Mukowiscydoza | |
Odniesienie do programu MIM | 219700 |
---|---|
Przenoszenie | Autosomalny recesywny |
Chromosom | Chromosom 7 7q31.2 |
Niewygodny | CFTR |
Odcisk rodzicielski | Nie |
Mutacja | Punktualny |
Liczba patologicznych alleli | Ponad 1500, najczęściej jest ΔF508 (delta-F508) |
Zdrowy przewoźnik | Około 1/25 lub 4% ogólnej populacji zachodniej |
Wpływ | 1 na 3500 urodzeń |
Rozpowszechnienie | 5000 do 6000 spraw we Francji i 70 000 spraw na całym świecie |
Przenikliwy | 100% |
Choroba genetyczna linked | Obustronna wrodzona aplazja nasieniowodu u 98% chorych chłopców |
Diagnoza prenatalna | Możliwe, ale rzadkie |
Lista chorób genetycznych ze zidentyfikowanym genem | |
Specjalność | Genetyka medyczna , pediatria i pulmonologia |
---|
CISP - 2 | T99 |
---|---|
ICD - 10 | E84 |
CIM - 9 | 277,0 |
OMIM | 219700 |
ChorobyDB | 3347 |
MedlinePlus | 000107 |
eMedycyna | 1001602 |
eMedycyna | ped / 535 |
Siatka | D003550 |
Objawy | Niedrożność jelit , osteoporoza , choroba wrzodowa , żółci , zapalenie wątroby , marskość żółciowa kamica ( d ) , marskość wątroby , zapalenie oskrzeli , zapalenie płuc , niedodma , rozstrzenie oskrzelowe , zwłóknienie płuc , osłabienie mięśni, ( pl ) , duszność , sinica , niewydolność serca oraz brak plemników |
Lek | Fenylomaślan sodu ( w ) , dornaza alfa ( w ) , amiloryd , acetylocysteina , iwakaftor , tobramycyna , aztreonam i tobramycyna |
Pacjent z Wielkiej Brytanii | Mukowiscydoza-pro |
Mukowiscydoza (dla „lepki śluz choroby” w języku francuskim) lub mukowiscydoza (w języku angielskim : mukowiscydozy , domniemanych „trzustki”) to choroba genetyczna wpływa na nabłonek gruczołowy wielu narządów. Jest to najczęstsza śmiertelna choroba genetyczna z autosomalną recesywną transmisją w populacjach typu europoid , podczas gdy w populacjach afrykańskich i azjatyckich występuje bardzo rzadko. Jest on powiązany z mutacjami w genie CFTR na chromosomie 7 , co skutkuje zmianą białka CFTR (skrót od mukowiscydozy przezbłonowy regulator przewodnictwa ). Białko to jest kanałem jonowym przepuszczalnym dla chloru i rodanku , którego funkcją jest regulowanie transportu chloru przez błony komórkowe . Jego dysfunkcja powoduje wzrost lepkości śluzu i jego akumulację w drogach oddechowych i pokarmowych . Choroba atakuje wiele narządów, ale uszkodzenie dróg oddechowych jest dominujące i stanowi większość zachorowalności . Najczęstsza postać kliniczna wiąże się z zaburzeniami oddychania, zaburzeniami trawienia oraz zaburzeniami pełnowagowego wzrostu . Przewlekła i postępująca choroba często objawia się we wczesnym dzieciństwie, nawet jeśli istnieją prymitywne formy późnej diagnozy.
Diagnoza biologiczna opiera się na badaniu potowym potwierdzonym identyfikacją mutacji genetycznych. Badania przesiewowe noworodków we Francji od 2002 r. umożliwiają diagnozę i wczesną opiekę, podczas gdy poradnictwo genetyczne pozwala parze heterozygotycznej, o której wiadomo, że nie ma innego dziecka chorego. Terapia potrójna znajduje się w badaniu III fazy . Postępy w opiece poprawiły jakość i oczekiwaną długość życia pacjentów; tak więc we Francji średnia długość życia w chwili urodzenia wzrosła z siedmiu lat w 1965 r. do 47 lat w 2005 r. i przekroczyła 50 lat od 2014 r.
Znana od średniowiecza choroba została naukowo opisana przez szwajcarskiego pediatrę Guido Fanconiego w 1936 roku . Został zidentyfikowany dwa lata później przez Dorothy Hansine Andersen jako jednostka patologiczna sięgająca trzustki , stąd jej historyczna nazwa mukowiscydoza trzustki . Utrzymuje tę nazwę w języku angielskim : mukowiscydoza .
Mukowiscydoza, naukowo opisana jako choroba w 1936 roku , była w rzeczywistości znana już od dawna. W średniowieczu znaliśmy losy noworodka, którego matka zauważyła „słony pocałunek”, czyli słony smak pozostawiony przez pocałunek w czoło dziecka. Welsh przytacza stare powiedzenie z folkloru północnoeuropejskiego: „Biada dziecku, u którego pocałunek w czoło jest słony. Jest zaczarowany i musi wkrótce umrzeć. W 1606 roku hiszpański lekarz Alonso y de los Ruyzes de Fonteca doniósł, że palce przesuwane po czołach zaczarowanych dzieci mają słony smak. Rochholz w swoim Almanachu z 1857 r. napisał: „ Dziecko wkrótce umrze, którego pocałunek w czoło jest słony. Według Busch jeden z pierwszych medycznych opisów trzustki zmian występujących w przebiegu mukowiscydozy może być raport z autopsji wykonane przez profesora Pietera Pauw , w Leiden , Holandia, w 1595 roku , w którym opisuje mizernych 11-letniego pacjenta, który był podobno zaczarowany i miał powiększoną, twardą, białą trzustkę .
W XIX p wieku lekarz wiedeńskie Karla Rokitansky podano w płodu krytyczny przypadek otrzewnej smółki , którą później określono jako powikłanie smółki niedrożności noworodków, niedrożność jelit obecne w niektórych dzieci z mukowiscydozą opisany w 1905 roku przez Landsteiner .
Na początku XX th wieku pojawiają się pierwsze obserwacje obejmujące chorobę płuc, biegunki i trzustki anomalię z kilku przypadkach w tej samej rodziny. W 1912 Garrod opisał rodziny, których dzieci miały biegunkę tłuszczową i zmarły z powodu infekcji płucnej. Opisy te najczęściej skupiają się na problemach trawiennych, stolowce tłuszczowej i zaburzeniach trzustki, a ich autorzy czynią z niej formę celiakii, chociaż odnotowuje się również problemy oskrzelowo-płucne.
To właśnie w 1936 roku , w pracy napisanej w języku niemieckim i kierowanej przez szwajcarskiego pediatrę Guido Fanconiego , po raz pierwszy opisano chorobę u dzieci, u których przypuszcza się, że mają celiakię , pod nazwą „mukowiscydoza trzustki i rozstrzenie oskrzeli”. ”. Mukowiscydoza nie została rozpoznana jako odrębna jednostka chorobowa do 1938 r. przez amerykańską pediatrę Dorothy Hansine Andersen , lekarza ze Szpitala Dziecięcego w Nowym Jorku, która opublikowała artykuł zatytułowany „Mukowiscydoza trzustki i jego związek z celiakią”. To właśnie na podstawie sekcji zwłok niemowląt opisała kliniczne i histologiczne cechy choroby, w tym niedrożność jelit u noworodków, powikłania oddechowe i trawienne oraz specyficzne zmiany histologiczne trzustki. Powiązała tę chorobę z niedoborem witaminy A i przez wiele lat utrzymywała poparcie tej teorii, chociaż nigdy nie została ona potwierdzona.
Termin mukowiscydoza , utworzony z terminów „ śluz ” i „szlam”, został po raz pierwszy użyty w 1943 r. przez dr Sydneya Farbera, naczelnego lekarza w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie , aby poprawić nazwę używaną przez Dorothy Andersen. trzustka. Farber był przekonany, że choroba była spowodowana powszechnym rozprzestrzenianiem się śluzowatego śluzu. Termin mukowiscydoza jest nadal powszechnie używany na całym świecie, a zwłaszcza we Francji, i czasami jest preferowany w stosunku do angielskiego terminu mukowiscydoza .
Charakter dziedziczny i recesywny sposób dziedziczenia zasugerowali w 1945 r. Dorothy Andersen i Hodges.
To właśnie po fali upałów, która spowodowała stan wyczerpania u młodych pacjentów w szpitalu Columbia w Nowym Jorku w 1948 roku , dr Paul di Sant'Agnese odkrył i opisał w 1953 roku nieprawidłowości elektrolitowe w pocie pacjentów (znaczny wzrost chloru , sodu i mniej wyraźny potas ), co pozwala na rozważenie diagnozy specyficznej dla choroby: test potowy . Do tego czasu diagnoza może być wykonany tylko na powierzchni kombinacji objawów klinicznych i objawami sugerującymi niewydolność trzustki i złego wchłaniania jelitowego . Od dziesięcioleci stosowana jest stymulacja termiczna, podczas której dzieci były całkowicie owijane bandażami w celu pobudzenia pocenia. Pot zebrano za pomocą blotterów. Trudną do wdrożenia technikę uproszczono, stosując metodę jontoforezy do pilokarpiny opisaną w 1959 r. przez Gibsona i Cooke'a, a następnie udoskonaloną przez Shwachmana, standaryzowaną u dzieci przez Legrysa. Test potowy stał się i pozostaje do dziś najbardziej wiarygodnym testem do ustalenia diagnozy, poza analizą genetyczną, która była dostępna znacznie później.
Dopiero na początku lat 80. ustalono związek patofizjologiczny pomiędzy anomalią wydzielania śluzu, prowadzącą do niedrożności gruczołów z anomaliami histologicznymi , a anomalią potu powodującą wydzieliny. bez nieprawidłowości histologicznych. W 1981 roku Knowles i in. odkryli, że potencjał elektryczny na poziomie błony śluzowej nosa pacjentów z mukowiscydozą był bardziej elektroujemny niż u osób zdrowych, co wyjaśnili masową reabsorpcją sodu prowadzącą do odwodnienia na powierzchni nabłonka . To odkrycie stworzyło fizjologiczne połączenie między płucami , trzustką i gruczołami potowymi . Wspólnym ogniwem wyjaśniającym uszkodzenia różnych narządów nie był sam śluz , ale nieprawidłowości elektrolitowe . W 1983 Quinton, sam cierpiący na mukowiscydozę, wykazał, że nieprzepuszczalność chloru, którą odkrył w gruczołach potowych, była przyczyną wzrostu elektrolitów w pocie. Uznano to za ważny krok w zrozumieniu choroby.
Pozostało zlokalizować i zidentyfikować gen, którego mutacja powoduje mukowiscydozę, co było trudne, ponieważ w tamtym czasie znana była tylko semiologia kliniczna , autosomalny recesywny sposób transmisji i anomalia transportu chloru. Wobec braku jakiejkolwiek wiedzy o wadliwym białku , a tym samym o jakimkolwiek zidentyfikowanym markerze chemicznym, zastosowano najnowszą technikę klonowania pozycyjnego – czyli genetykę odwrotną , która umożliwia identyfikację genu bez znajomości kodowanego przez niego białka. Metoda ta polega, poprzez analizy statystyczne powiązań genetycznych, na określeniu regionu chromosomu, w którym gen ma duże prawdopodobieństwo odnalezienia, w celu jego sekwencjonowania i badania eksprymowanych genów. Gen mukowiscydozy jest pierwszym genem klonowanym wyłącznie przez analizę sprzężeń.
W 1985 roku Eiberg i in. odkrył związek między enzymem paraoksynazą (PON) a genem CF, badając rodziny, w których było więcej niż jedno dziecko dotknięte chorobą. W tym samym roku Tsui i in. , po badaniach na myszach hybrydowych, zlokalizowali gen na długim ramieniu chromosomu 7 dzięki markerowi RLFP powiązanemu zarówno z paraoksynazą, jak i mukowiscydozą.
W 1989 roku gen odpowiedzialny za mukowiscydozę został wyizolowany przez zespoły Lap-Chi Tsui, Collins i Riordan. Ostatecznie odkryto anomalię genetyczną będącą przyczyną choroby, jest to mutacja genu zlokalizowanego w 7q31 i zawierającego 27 eksonów, zwanego mukowiscydozą ( CF ) kodującego białko transbłonowe zwane mukowiscydozą przezmenbranowy regulator przewodnictwa ( CFTR ) złożony z 1480 aminokwasy. Dopiero nieco później pojawiły się dowody na to, że CFTR jest rzeczywiście kanałem chlorowym. Odkrycie anomalii genetycznej umożliwiło następnie dodanie genotypowania do protokołu diagnostycznego i rozważenie terapii genowej .
W 1940 roku , choroba była postrzegana przede wszystkim jako problemu żywieniowego z niedoborem witaminy A . Leczenie polegało głównie na diecie bogatej w białko, wstrzyknięciach domięśniowych witaminy A w dużych dawkach, ekstraktach trzustkowych i inhalacjach penicyliny . W 1945 roku Dorothy Andersen zaleciła „dietę ubogą w tłuszcze, bogatą w białko, ze wolną ilością warzyw, owoców i cukrów oraz umiarkowanym ograniczeniem skrobi. Suplementacja witaminy A jest niezbędna, a kompleksy trzustkowe i witamina B są dodawane ”. Wyjaśnia, że dieta musi być rozpoczęta wcześnie, aby była skuteczna. W tym czasie czas przeżycia był krótki, 64% z 28 pacjentów w serii Mayo Clinic nie osiągnęło wieku 7 lat. Pierwszy lek przeciwbakteryjny, sulfonamid sprzedawany pod nazwą Prontosil , był dostępny w 1934 roku, a penicylina w postaci do wstrzykiwań w 1944 roku . Inne antybiotyki poszły za nimi i odegrały zasadniczą rolę w leczeniu pacjentów. W tym czasie głównym patogenem był Staphylococcus aureus, a wiele szczepów nadal było wrażliwych na penicylinę. W 1946 r. Di Sant Agnese i D. Andersen napisali, że poprawa rokowań w tej dekadzie była spowodowana „właściwym trybem leczenia rozpoczętym szybko i kontynuowanym w sposób ciągły, stosowaniem sulfadiazyny w okresie przewlekłego kaszlu i nebulizacji penicyliny”.
W latach 50. los dzieci dotkniętych chorobą wciąż uważano za beznadziejny, ale w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii powstało kilka ośrodków specjalizujących się w leczeniu mukowiscydozy. Drenaż ułożeniowy jest wówczas jednym z tradycyjnych sposobów leczenia na etapie rozstrzenia oskrzeli i w 1950 r. Young proponuje jego rozpoczęcie zaraz po postawieniu diagnozy. Działanie leków rozszerzających oskrzela opisano w 1959 r. W 1955 r. Shwachman szczegółowo opisał metodę postępowania, która położyła podwaliny nowoczesnego leczenia: wczesna diagnostyka, aktywne i wczesne leczenie infekcji płuc oraz monitorowanie i utrzymanie infekcji płuc, stan odżywienia. W tej dekadzie pojawiają się inne antybiotyki. Już w 1951 roku, podczas gdy zwykle znajdowaną bakterią był Staphylococcus aureus , zauważyliśmy wzrost częstości występowania Pseudomonas aeruginosa , przypisywany długotrwałemu leczeniu antybiotykami, jednak korzyści z agresywnego leczenia antybiotykami stopniowo stały się widoczne. W 1952 Shwachman doniósł o pojawieniu się oporności S. aureus na terramycynę i napisał, że przydatne są aerozole penicyliny i streptomycyny. W 1958 Shwachman i Kulczycki opublikowali pierwszy artykuł przeglądowy z dużego specjalistycznego ośrodka, w którym opisali swój system klasyfikacji klinicznej i odnotowali poprawę rokowania chorych dzieci oraz wzrost częstości przeżycia do wieku dorosłego. Śmiertelność chorych dzieci z niedrożnością smółki jest wtedy zawsze większa niż 50%, ale znacznie poprawiła się dzięki chirurgicznej metodzie ileostomii opisanej w 1957 przez Bishopa i Koopa. W 1955 roku londyński zespół Normana dostarczył obiektywnego dowodu skuteczności leczenia enzymami trzustkowymi.
W latach 60. utworzenie krajowych organizacji zajmujących się tą chorobą umożliwiło współpracę między środowiskiem medycznym a rodzicami i pacjentami. W ten sposób w 1955 r. utworzono Narodową Fundację Badań nad CF (która później przekształciła się w Fundację CF ), Kanadyjską Fundację CF w 1959 r., Brytyjską Fundację Badań nad CF w 1964 r. oraz Międzynarodowe Stowarzyszenie Mukowiscydozy w 1965 r. w Paryżu. Przeżycie pacjentów pozostaje bardzo niepewne, większość z nich umiera w okresie niemowlęcym, dziecięcym lub młodzieńczym, po bolesnych latach przewlekłej choroby. W „ mgła terapia namiot ” było popularną formą leczenia w Stanach Zjednoczonych w tym czasie, który był na spanie pod mgły, aby zmniejszyć lepkość wydzieliny i poprawić ich stan dróg oddechowych. Jednak jego skuteczność nie została uznana, a leczenie zostało zdyskredytowane na początku lat 70. Zachęcające wyniki pochodzą jednak z Londynu, w 1969 David Lawson jako pierwszy zasugerował, że ciągła profilaktyka antybiotykowa przeciwko gronkowcom może poprawić przeżycie, a w 1972 pisze, że „szybciej diagnoza poprzez ulepszone badania przesiewowe noworodków jest niezbędna, ponieważ obecnie diagnozę stawia się na etapie, gdy uszkodzenie płuc jest już obecne. „ Margaret czyli w 1972 roku odnotowano również zmniejszenie o połowę śmiertelności u dzieci poniżej 5 lat z 14% do 6,5%, dzięki anty-gronkowcowych antybiotyków dostępnych od 1957 roku pisze, że ” energiczne leczenie infekcji i kontrola od wczesnego dzieciństwa może zapobiec większości tych pacjentów przed wystąpieniem niewydolności oddechowej w dzieciństwie. "
W latach 70. dokonano wielu postępów, szczególnie w chirurgii noworodkowej i opiece medycznej; wentylacja noworodków staje się możliwa i stopniowo się poprawia. Ta dekada była naznaczona rosnącym zainteresowaniem przewlekłymi problemami żywieniowymi, które pojawiają się wraz z wydłużeniem czasu przeżycia pacjentów. Ogólna postawa była wtedy restrykcyjna i sztywna, wtedy zaleciliśmy spożycie maksymalnie 30 do 40 g tłuszczu dziennie, 200 Kcal/kg/dzień i 4 do 5 g białka/kg/dzień ”. „Dieta Allana” mająca na celu poprawę wchłaniania jelitowego i stanu odżywienia pacjentów okazała się skuteczna, ale okazała się zbyt wymagająca i zbyt droga do rutynowego stosowania. Pojawiły się enzymy trzustkowe oporne na trawienie i poczyniono znaczne postępy umożliwiające normalne spożycie tłuszczu, a tym samym zwiększone spożycie energii u większości pacjentów. W 1978 roku ukazał się artykuł potwierdzający hipotezę, że dobry stan odżywienia wiąże się z lepszym rokowaniem. W tej dekadzie opisano niechirurgiczne leczenie niedrożności smółki lewatywą Gastrografine, opisano patogenną rolę Burkholderia cepacia, której niebezpieczeństwo i zaraźliwość doprowadziło do radykalnych zmian w praktyce. uważa się, że ciężkość zakażenia P. aeruginosa i istotne rokowanie są ze sobą powiązane, co doprowadziło do opracowania duńskiego protokołu 3-miesięcznej dożylnej antybiotykoterapii. Postęp jest tak ważny, że pogląd lekarzy na tę chorobę stopniowo się zmienia. W 1974 roku Crozier opublikował artykuł zatytułowany „Mukowiscydoza – choroba nie tak śmiertelna”. W 1981 roku Norman ogłosił, że rozpoczyna się nowa era i że nadszedł „czas, aby przestać używać terminu „najbardziej śmiertelna choroba genetyczna”. "
W latach 80. nastąpił znaczny postęp naukowy w zrozumieniu choroby, ale bez większych reperkusji w leczeniu pacjentów. W 1983 roku diagnostyka przedporodowa stała się dostępna dla rodzin, które miały już chore dziecko. W 1984 roku w artykule australijskiego Petera Phelana podkreślono, że opieka w specjalistycznym ośrodku jest jednym z głównych czynników wpływających na lepsze przeżycie obserwowane u pacjentów z Nowej Południowej Walii w porównaniu z pacjentami z Anglii i Holandii. . W ślad za tą obserwacją powstało wiele ośrodków specjalizujących się w leczeniu mukowiscydozy, zwłaszcza w Wielkiej Brytanii. Ogromna poprawa zaobserwowana po podstawowym leczeniu składającym się z 2 tygodni dożylnej antybiotykoterapii, fizjoterapii, żywienia i odpowiednich dawek enzymów trzustkowych skłoniła wielu rodziców do tych ośrodków. Dożylne antybiotyki stały się centralnym elementem leczenia przewlekłego zakażenia P. aeruginosa , które dotyka praktycznie wszystkich pacjentów. W obliczu pogorszenia, które nieuchronnie następuje po zaprzestaniu antybiotykoterapii, duński specjalistyczny ośrodek w Kopenhadze wprowadza systematyczne, kwartalne protokoły leczenia 2 tygodni dożylnej antybiotykoterapii, co skutkuje imponującą poprawą przeżycia pacjentów. W celu poprawy jakości życia i obniżenia kosztów stopniowo rozwija się antybiotykoterapia dożylna w domu. Po artykule Margaret Hodson z 1981 roku, w którym opisuje, że nebulizacje gentamycyną i karbenicyliną dwa razy dziennie umożliwiają ustabilizowanie pacjentów z nawracającymi infekcjami P. aeruginosa , nebulizacje antybiotykowe cieszą się znacznym zainteresowaniem. W 1985 roku Littlewood zauważył, że nebulizacja kolomycyną może wyeliminować infekcję P. aeruginosa i zapobiec jej chronicznej przewlekłości, do tej pory uważanej za nieuniknioną. Dużym przełomem dla pacjentów w stadium końcowym był pierwszy przeszczep serca i płuc przeprowadzony w 1984 roku w Harefield w Wielkiej Brytanii i Chapel Hill w USA. Następnie translantacja dwupłucna stała się bardziej popularna. Żywych dawców wykorzystywano zwłaszcza w Stanach Zjednoczonych ze względu na niedobór dawców narządów.
W tej dekadzie nastąpił również znaczący postęp w żywieniu. Staje się oczywiste, że pacjenci z normalnym spożyciem tłuszczu mają lepsze spożycie energii, lepszy stan odżywienia i lepszy wzrost. Kolejnym ważnym postępem jest pojawienie się nowych preparatów enzymów kwasoopornych, mieszanin enzymów substytucyjnych trzustki o działaniu amylolitycznym, lipolitycznym i proteolitycznym. Postać dawkowania z powłoką dojelitową zachowuje aktywność enzymatyczną, aż dotrze do jelita czczego. Preparaty te były sprzedawane pod nazwami specjalnymi Pancrease, a następnie Creon. Tylko ta ostatnia specjalność jest dostępna we Francji (Solvay-Pharma, właściciel marki do 2018 roku). Dla wielu praktyków stopniowo staje się jasne, że ograniczenie tłuszczu jest obecnie rzadko wskazane, jeśli zapewnione są odpowiednie dawki ekstraktów trzustkowych. W przypadkach niedożywienia, jeśli żywienie dożylne pozajelitowe okaże się rozwiązaniem w krótkim okresie, jego wdrożenie nie jest łatwe, a żywienie dojelitowe przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomię stopniowo nabiera tempa.
Na początku lat 90. po identyfikacji genu CFTR nastąpiła fala entuzjazmu, a niektórzy pacjenci wierzyli, że odkryto lekarstwo. Modele zwierzęce tworzone są na zmutowanych myszach, co pozwala na badania in vivo nad funkcją genu. Podejmowane są badania nad zastępowaniem genetycznym i chociaż postęp jest powolny, Davies spodziewa się w 2001 r., że terapia genowa stanie się rzeczywistością w ciągu 5 do 10 lat. Badane są również alternatywne lub uzupełniające terapie farmakologiczne mające na celu poprawę funkcji CFTR. Powstają ośrodki specjalizujące się w opiece nad osobami dorosłymi z mukowiscydozą. Wraz z pojawieniem się medycyny opartej na dowodach , wszystkie metody leczenia, zarówno tradycyjne, jak i najnowsze, zostały poddane kontroli: antybiotyki dożylne, leki rozszerzające oskrzela i sterydy wziewne wydają się przydatne, mukolityczny Pulmozyme jest skuteczny w poprawie funkcji układu oddechowego, P. aeruginosa można wyeliminować poprzez wczesne leczenie i przewlekłe infekcje korzystają z długoterminowej antybiotykoterapii wziewnej i kwartalnych kursów antybiotyków dożylnych. Stwierdzono, że doustne sterydy są zbyt toksyczne przez dłuższy czas. Różne techniki fizjoterapii są również poddawane ponownej ocenie, co w 2002 roku dało podstawę do zalecenia CF Trust . Zwracamy uwagę na ryzyko przenoszenia między pacjentami czynników zakaźnych, takich jak Burkholderia cepacia i Pseudomonas aeruginosa , co prowadzi do zaniku spotkań i grup pacjentów, głęboko modyfikując ich życie społeczne.
Mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą genetyczną wśród dzieci rasy kaukaskiej , czyli potencjalnie groźnymi chorobami genetycznymi od dzieciństwa.
Po zostały ocenione przez długi czas na 1 / 2500 w Europie i Ameryce Północnej , wpływa około jeden na 3500 urodzeń i częstotliwości heterozygot , zdrowych nosicieli choroby, wynosi około 1 / 25 , lub 4%. Wśród ogółu populacja zachodnia.
Mukowiscydoza występuje we wszystkich populacjach świata, ale z różną częstością . W populacjach czarnych jest bardzo niewiele przypadków, a jeszcze mniej u Azjatów. Odpowiednio częstość przy urodzeniu - liczba nowych zachorowań obserwuje się w danym okresie, a populacja - i częstość heterozygot jest na Bliskim Wschodzie około 1 / 4400 i 1 / 33 , w latynoskiej populacji o 1 / 8500 i 1 / 46 między czarnych Amerykanów i Afrykanów z 1 / 20000 i 1 / 70 i wśród Azjatów z 1 / 32400 i 1 / 90 .
Rozpowszechnienie - liczba przypadków występujących w danym czasie w danej populacji - z mukowiscydozą, podobnie jak każdej rzadkiej choroby, jest trudna do oszacowania w sposób precyzyjny. Częstość występowania w Europie szacuje się na 8-12 przypadków na 100 000 mieszkańców. Fundacja Mukowiscydozy szacuje liczbę pacjentów w Stanach Zjednoczonych na około 30 000 dzieci i dorosłych, a całkowitą liczbę pacjentów na całym świecie na 70 000.
We Francji systematyczne badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy prowadzone są od 2002 roku , co umożliwiło ponowną ocenę zachorowalności na tę chorobę w tym kraju. Byłoby prawie dwa razy niższa niż w poprzednich szacunków w około noworodków urodzonych w 4600 lub częstotliwości heterozygot od około 1 do 35. Częstość zależy od regionów 1 / 2,500 w Northwest do 1 / 10,000 w The południowy wschód. Istnieje około 5000 do 6000 osób z mukowiscydozą i 2 miliony zdrowych heterozygotycznych nosicieli.
W Kanadzie jeden na 3600 noworodków cierpi na tę chorobę. 50% przypadków diagnozuje się przed ukończeniem 6 miesiąca życia. W tym samym kraju co tydzień umiera osoba z tą chorobą .
Stosunek płciowy jest bliska 1, co oznacza, że mężczyźni i kobiety są dotknięte tą samą częstotliwością przez chorobę. Z drugiej strony atak jest często poważniejszy u kobiet.
Mukowiscydoza dotyka głównie osoby pochodzenia europejskiego. Jeśli choroba, monogenowa, bo spowodowana pojedynczym recesywnym genem, dotyka 1 noworodka na 2000 do 3000, szacuje się, że 4% tej populacji jest zdrowym nosicielem . Zdrowa para nosicieli ma wtedy jedną czwartą szans na urodzenie chorego dziecka. W tej populacji mutacja p.Phe508del (ΔF508, F508del), która blokuje dojrzewanie białka CFTR , stanowi 66% przypadków. Mamy zatem tablicę charakteryzującą się:
Tabela ta przywołuje przypadek dodatnio wyselekcjonowanej recesywnej choroby dziedzicznej, takiej jak anemia sierpowatokrwinkowa , w której zdrowi nosiciele – znacznie liczniejsi niż pacjenci – korzystali z przewagi selekcyjnej i tym samym byli faworyzowani nad nie-nosicielami (w przypadku anemia sierpowata, selektywną zaletą jest odporność na malarię ).
Ponieważ toksyna cholery wymaga prawidłowego funkcjonowania białka CFTR, niektórzy autorzy postawili hipotezę, że heterozygotyczni nosiciele genu CF odnoszą korzyść ze zwiększonej oporności na cholerę lub inne formy zakaźnej biegunki. Hipoteza ta nie została początkowo potwierdził przed podjęta w 2010 roku przez badaniu przez Uniwersytet Kraju Basków , która potwierdziła hipotezę, według której mutacja p.Phe508del (strata 508 th białka aminokwas) objętych ochroną dobrze przeciwko wydzielniczej biegunki ( zwłaszcza cholera ).
W 2018 roku Emmanuelle Génin z University of Brest i Philip Farrell z University of Wisconsin wznowili badania nad datowaniem tej mutacji. Pokazali, że:
Ludzie kultury Campaniform byli pasterzami i jedli produkty mleczne. Prawdopodobnie z powodu problemów higienicznych związanych z przechowywaniem mleka zdrowi nosiciele mutacji mieli przewagę. Bez tej przewagi mutacja powinna zniknąć.
Inne hipotezyJako przyczynę heterozygotycznej przewagi związanej z genem CF zaproponowano odporność na różne choroby zakaźne :
CFTR gen , mukowiscydoza transbłonowego regulatora konduktancji koduje syntezy o białka zwanego CFTR, którego funkcją jest niezbędna do ciała. Te mutacje w tym genie odpowiadają za mukowiscydoza i wrodzonej aplazja nasieniowodów. Jest to duży gen złożony z około 250 000 par zasad podzielonych na 27 eksonów i kodujący mRNA o długości 6,5 kb . Znajduje się w locus 7q31.2 , w regionie q31.2 długiego ramienia chromosomu 7 .
Mutacje w genie CFTRW 2011 roku w genie CFTR było ponad 1900 mutacji.
Większość mutacji w genie CFTR to mutacje punktowe. Najczęstsze są mutacje zmiany sensu (42%), następnie mikroinsercje i mikrodelecje (24%), mutacje nonsens (16%), mutacje splicingu (16%) i wreszcie delecje aminokwasu (2%). Zgłaszane są również niektóre duże usunięcia.
Mutacje w genie CFTR są pogrupowane w 6 klas zgodnie z funkcjonalnymi konsekwencjami, jakie powodują. Niektóre mutacje powodują ilościowe lub jakościowe nieprawidłowości w białku CFTR:
Najczęstszą mutacją jest mutacja „Delta F508” (ΔF508), która polega na delecji trzech nukleotydów w dziesiątym eksonie genu, co skutkuje eliminacją aminokwasu, fenyloalaniny , w pozycji 508. Mutacja ta występuje w prawie dwie trzecie przypadków ze znacznymi różnicami w zależności od badanych populacji, więc znajdujemy gradient dystrybucji w kierunku północno-zachodnim / południowo-wschodnim w Europie, na przykład 88% DF508 w Danii, 81% w Bretanii i 50% we Włoszech. Tylko cztery inne mutacje, poza ΔF508, stanowią ponad 1% przypadków, są to G542X, G551D, N1303K i W1282X. Wszystkie inne mutacje są rzadkie, jeśli nie wyjątkowe, wykrywane tylko w obrębie jednej rodziny.
Najczęstsze mutacje w populacjach rasy kaukaskiej to:
Nazwa mutacji | Częstotliwość | Nazwa mutacji | Częstotliwość | |
---|---|---|---|---|
ΔF508 | 66,0% | R553X | 0,7% | |
G542X | 2,4% | 621 + 1G | 0,7% | |
G551D | 1,6% | 1717-1G | 0,6% | |
N1303K | 1,3% | R117H | 0,3% | |
W1282X | 1,2% | R1162X | 0,33% |
Znalezione genotypy to:
Para mutacji | Częstotliwość |
---|---|
ΔF508 - ΔF508 (homozygota) | 50% |
ΔF508 - inna mutacja (heterozygota złożona) | 40% |
inna mutacja | 10% |
Istnieje pewien związek między mutacją ( genotypem ) a klinicznymi objawami choroby ( fenotypem ). Bardzo duża zmienność objawów i ciężkości tej choroby związana jest z wielokrotnymi mutacjami genu CFTR.
Penetracja wynosi zwykle 100% u homozygotycznych z poważnymi mutacji, a ciężkość choroby pozostaje zmienną łagodniejszych formach bez niewydolności trzustki lub łagodne choroby dróg oddechowych.
Stan homozygotyczny ΔF508/F508 jest związany z klasyczną postacią choroby ze wzrostem elektrolitów w pocie, niewydolnością trzustki i często ciężkim uszkodzeniem płuc. Niektóre mutacje powodują więcej zaburzeń czynnościowych niż inne, dlatego badania epidemiologiczne wykazują różną śmiertelność w populacjach z różnymi mutacjami. Zatem mutacje ΔF508/R117H, ΔF508/AI507, ΔF508/3849 + 10kbC- → T i ΔF508/2789 + 5G- → A mają niższą śmiertelność niż homozygoty ΔF508. A mutacje ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, ΔF508/3849 + 10 kbC- → T, ΔF508/2789 + 5G- → A i ΔF508/A455E mają osłabione manifestacje fenotypowe.
To dla funkcji trzustki korelacja genotyp / fenotyp jest najbardziej oczywista, trzustka może wykazywać zmiany o bardzo różnym nasileniu w zależności od mutacji, podczas gdy ciężkość uszkodzenia płuc może być bardzo różna u osób z tym samym genotypem CFTR, nawet w obrębie ta sama rodzina. Ta zmienność fenotypowa w zaangażowaniu układu oddechowego może być spowodowana czynnikami genetycznymi odmiennymi od genu CFTR lub czynnikami środowiskowymi. Zatem heterozygoty ΔF508/A455E mają lepszą funkcję płuc niż homozygoty ΔF508; ponieważ ta mutacja jest związana z zachowaną funkcją trzustki, mniejsze nasilenie uszkodzenia płuc może być konsekwencją lepszego stanu odżywienia.
CFTR białko ( mukowiscydoza transbłonowego regulatora konduktancji ), kodowany przez gen CFTR jest białkiem transmembranowym z 1480 aminokwasów, o masie cząsteczkowej od 168 kD .
Cząsteczka CFTR składa się z 5 domen, dwóch hydrofobowych domen transbłonowych (domeny opinające błonę , MSD ), z których każda składa się z sześciu segmentów transbłonowych w alfa helisie , dwóch hydrofilowych domen interakcji z nukleotydami ( domeny wiążące nukleotydy , NBD ) i jednej domeny cytoplazmatycznej regulacji ( domena regulatorowa , R ) kodowana przez ekson 13 i zawierająca wiele naładowanych reszt oraz większość potencjalnych miejsc fosforylacji.
Cząsteczka znajduje się na wierzchołkowym biegunie komórek nabłonkowych i zachowuje się jak kanał jonowy, umożliwiając przejście jonu chlorkowego , rodankowego przez gradient elektrochemiczny (wtórny transport aktywny, czerpiący swoją energię z gradientu elektrochemicznego sprzyjającego wejściu jonu sodu w komórce utrzymywanej przez działanie pompy sodowo-potasowej ). Aktywacja kanału zależy od wielu zjawisk fosforylację domeny regulacyjne (R) i hydrolizy z na trifosforan adenozyny (ATP) cząsteczki na domenach interakcji z nukleotydów. Hydroliza NBD w sytuacji N-końca umożliwia otwarcie selektywnego kanału przezbłonowego dla jonów chlorkowych. Hydroliza ATP na C-końcowej domenie NBD prowadzi do jej zamknięcia.
Oprócz funkcji kanału chlorowego, białko CFTR reguluje również inne kanały, takie jak wychodzący rektyfikowany kanał chlorowy, nabłonkowy kanał sodowy i do wewnątrz rektyfikowane kanały potasowe. Opisano również inne funkcje niezwiązane z regulacją kanałów, takie jak transport ATP, modulacja zjawisk egzocytozy i endocytozy, regulacja pH organelli wewnątrzkomórkowych. To sprawia, że białko CFTR jest białkiem wielofunkcyjnym.
Mutacja genu mukowiscydozy powoduje defekt w syntezie białka regulatora przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy lub CFTR (rodzina kaset wiążących ATP), które jest białkiem błonowym zaangażowanym w tworzenie kanału jonowego selektywnego wobec anionów i głównie chlorków .
Brak syntezy białek prowadzi do niedoboru chloru pozakomórkowego, rodanków, a tym samym do braku nawodnienia śluzu, nadlepkości wydzielin nabłonkowych związanych z nadmierną reabsorpcją wody wtórną do komórkowej retencji jonu chloru i braku przenikania związków niezbędne do obrony immunologicznej płuc. Zatem związek podtiocyjanianowy nie może być wytwarzany z powodu niedoboru tiocyjanianu, który nie jest przenoszony przez CFTR, a białka duox są ze swojej strony hamowane przez Pseudomonas aeruginosa , podejście zatwierdzone przez dwie europejskie i amerykańskie agencje medyczne.
Niewydolność gruczołów zewnątrzwydzielniczych jest szczególnie widoczna w płucach , trzustce i wątrobie . Uszkodzenie przewodu pokarmowego jest najwcześniejszym i pierwszym historycznie opisanym.
W trzustceDo enzymów tych trzustki , takie jak lipaza i trypsyny , które są wykorzystywane do trawienia słabo wydzielane do światła jelita, ponieważ trzustkowych zatkania z powodu zbyt gęstej wydzieliny i znaczne zwłóknienie. Enzymy następnie bezpośrednio atakują tkankę trzustki, przyczyniając się do zwłóknienia. W końcu mogą powstać cysty. Kiedy funkcje trzustki są znacznie upośledzone, mówimy o niewydolności trzustki.
Na trzustkę wpływa na jej funkcje zewnątrzwydzielnicze i hormonalne na dwa sposoby:
Lepkość żółci jest zwiększona przez nieprawidłowe działanie białka CFTR komórek nabłonka dróg żółciowych. Przewody, które przenoszą żółć, zostaną zablokowane z powodu tej zbyt gęstej cieczy. Powtarzanie tych niedrożności prowadzi do zjawiska zlokalizowanej marskości wątroby i powiększenia wątroby .
Zwykłe konsekwencje marskości żółciowej są takie same u pacjentów z mukowiscydozą, jak w pozostałej części populacji. Nadciśnienie w żyle wrotnej , krwawienie z przewodu pokarmowego i niewydolność komórek wątrobowych mogą prowadzić do przeszczepienia wątroby .
Na poziomie płucPłyn powierzchnia okładziny drzewa oskrzelowego składa się z wody i śluzu. Kanały CFTR służą do aktywnego wydzielania chloru w kierunku tej cieczy, współdziałają z kanałami absorpcji sodu ograniczając ich pracę. Ten ruch chloru powoduje ruch sodu i wody. To wydzielanie wody umożliwia nawodnienie płynu powierzchniowego oskrzeli i zachowanie jego właściwości reologicznych odpowiednich do skutecznego oczyszczania śluzowo- rzęskowego . Oczyszczanie śluzowo-rzęskowe to przepływ płynu powierzchniowego przenoszonego przez komórki rzęsate drzewa oskrzelowego. Odprowadzenie tego płynu umożliwia eliminację kurzu i czynników zakaźnych w kierunku układu pokarmowego.
Upośledzenie czynnościowe kanałów CFTR prowadzi do odwodnienia płynu powierzchniowego oskrzeli. Zmiany właściwości śluzu, a w szczególności wzrost jego lepkości utrudniający jego ewakuację przez rzęsy, prowadzi do przewlekłej niedrożności oskrzeli oraz do nieopróżniania kurzu i bakterii. Ponadto zmniejszają się właściwości antybakteryjne śluzu. Wszystkie te elementy sprzyjają pojawieniu się wczesnej infekcji, która szybko przechodzi w stan przewlekły z wyraźną reakcją zapalną.
Z biegiem czasu różne bakterie kolonizują drogi oddechowe tego samego pacjenta. Obszerne badanie opublikowane w 2000 roku przeprowadzone na 1000 dzieci poniżej 2 roku życia, które w próbkach bronchoskopowych znaleziono 19% Haemophilus influenzae , 42% Staphylococcus aureus , 29% Pseudomonas aeruginosa , 7% Stenotrophomonas maltophilia i mniej niż 1% Burkholderia cepacia . Czasami można znaleźć inne czynniki zakaźne, bakteryjne, wirusowe lub grzybicze. Początkowo kolonizują i infekują płuca bakterie banalne, takie jak Haemophilus influenzae i Staphylococcus aureus , następnie następuje kolonizacja przez Pseudomonas aeruginosa , co stanowi punkt zwrotny w ewolucji chorób układu oddechowego. Wielokrotne stosowanie antybiotyków, a także inne czynniki, jak dotąd nieustalone i związane z samą chorobą, sprzyjają kolonizacji dróg oskrzelowych przez Pseudomonas aeruginosa, ogólnie oporny na powszechnie stosowane antybiotyki. Bakteria ta jest wyjątkowa u osób wolnych od mukowiscydozy.
Występuje zapalenie nabłonka oskrzeli, którego mechanizmy nie są w pełni poznane. Nie jest jeszcze jasne, czy to zapalenie jest bezpośrednio spowodowane bakteryjną kolonizacją śluzu. Badania patofizjologiczne skupiają się na innych funkcjach białka CFTR, o którym sądzi się, że odgrywa rolę w regulacji stanu zapalnego, a nawet rolę w niszczeniu Pseudomonas aeruginosa .
W końcu stan zapalny i przewlekła infekcja utrzymują błędne koło i prowadzą do degradacji płuc poprzez uszkodzenie tkanki płucnej, co prowadzi do obrazu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc .
Mukowiscydoza to choroba tkanki nabłonkowej gruczołów zewnątrzwydzielniczych organizmu. Tkanka jest obecne w wielu narządach, takich jak w drogach oddechowych ( oskrzeli , jamy nosowej, etc.), z trzustki , w wątrobie i dróg żółciowych , w jelicie cienkim , w nasieniowodów tych męskich narządów płciowych , w gruczołach potowych na skórze . .
Nasilenie obrazu klinicznego zależy od mutacji w genie CFTR, ale także od innych czynników genetycznych i środowiskowych. Naturalny przebieg choroby jest zatem bardzo zmienny i waha się od wczesnego zgonu w okresie niemowlęcym przez postępujące pogorszenie obturacji płuc z rozstrzeniem oskrzeli, do niewydolności trzustki z postępującym obturacyjnym zajęciem płuc w okresie dojrzewania i zwiększeniem częstości hospitalizacji z powodu niewydolności oddechowej we wczesnej dorosłości.
Najczęstsza postać kliniczna wiąże się z zaburzeniami oddychania (przewlekłe zapalenie oskrzeli), zaburzeniami trawienia (stolce tłuszczowe, zaparcia) oraz zaburzeniami pełnego wzrostu.
Objawy płucne pozostają główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności . Występuje przewlekłe zapalenie oskrzeli z nadkażeniem bakteryjnym, które utrzymuje błędne koło i jest przyczyną pogorszenia stanu płuc. Pierwszymi drobnoustrojami zasiedlającymi drogi oddechowe są Haemophilus influenzae i Staphylococcus aureus , a w bardziej zaawansowanym stadium Pseudomonas aeruginosa (pałeczka piocyjanowa) .
Naturalną historią choroby płuc jest stopniowe pogarszanie się stanu oddechowego, postępujące w zaostrzeniach, rozpoczynające się objawami, takimi jak kaszel i plwocina, a prowadzące do ciężkiej niewydolności oddechowej, a nawet przewlekłego serca płucnego .
Pierwsze objawy ze strony układu oddechowego to przewlekły lub nawracający kaszel - początkowo suchy - czasem napadowy i prowadzący do wymiotów, następnie oleisty i ewentualnie ropny, plwocina i trudności w oddychaniu, które pojawiają się w przypadku pogorszenia funkcji oddechowej. Epizody przewlekłego zapalenia oskrzeli występują u dzieci i stopniowo prowadzą do zmian na drzewie oskrzelowym prowadzących do rozstrzeni oskrzeli .
Gdy choroba układu oddechowego jest dobrze ugruntowana, pacjenci mogą odczuwać ból w klatce piersiowej, nawracające zapalenie płuc , nietypowe postacie astmy i nawracające świszczący oddech . Epizody odmy opłucnowej lub krwioplucia mogą zagrażać życiu. Wszystkie te objawy są powikłaniami płucnymi i czasami mogą być początkowymi objawami choroby.
Uszkodzenie płuc stopniowo się pogarsza, z powstawaniem ropni i torbieli oraz zwłóknieniem miąższu płuc w pobliżu dróg oddechowych, co prowadzi do poważnej niewydolności oddechowej .
W badaniu klinicznym pacjenta stwierdza się hipokratyzm palców lub dystrofię klatki piersiowej o wczesnym początku i wskazujące na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Osłuchiwanie jest zmienne w zależności od zajęcia płuc, może być prawidłowe lub znaleźć sybilanty lub rzężenia oskrzelowe.
Na RTG klatki piersiowej znajdujemy niespecyficzne obrazy oskrzeli i pęcherzyków płucnych, takie jak pogrubienie okołooskrzelowe, rozdęcie płuc z rozedmą, niedodma, ognisko pęcherzykowe, objawy rozstrzenia oskrzeli.
Objawy pojawiają się już w okresie noworodkowym w postaci niedrożności smółki, która występuje u 10 do 20% dzieci z tą chorobą i może być zdiagnozowana w USG morfologicznym wykazującym hiperechogeniczność jelit. Ta niedrożność smółki odpowiada ostrej niskiej niedrożności jelit u noworodka, która powoduje u noworodka brak emisji smółki związanej z wymiotami i wzdęciami. Lewatywa umożliwia ewakuację lepkiej obturacyjnej smółki.
Zespół dystalnej niedrożności jelita (DISS), który łatwiej dotyka dzieci, jest niedrożnością jelita cienkiego, która imituje przełom wyrostka robaczkowego .
Refluks jest powszechne u dzieci, czasem wzrosła o manewry fizjoterapię klatki piersiowej i przewlekłego kaszlu. Ten refluks nie poprawia się wraz z wiekiem dziecka, w przeciwieństwie do większości refluksu żołądkowo-przełykowego.
Wypadanie odbytnicy występuje częściej u dzieci z mukowiscydozą i uzasadnia realizację badania potu. Sprzyja temu większa objętość stolca, niedożywienie i zwiększone ciśnienie w jamie brzusznej podczas kaszlu i wypróżnień.
Zwężenie kolce mogą mieć enzymu trzustkowego przedawkowania leczenia. Krwawienie z przewodu pokarmowego komplikuje objawy wątrobowo-żółciowe.
Objawy wątrobowo-żółcioweZajęcie wątroby i dróg żółciowych w mukowiscydozie jest częste, ale przechodzi w marskość żółciową tylko w 10 do 15% przypadków. Powoduje to wzrost lepkości żółci, a następnie utrudnienie jej opróżniania w przewodach wątrobowych w kierunku pęcherzyka żółciowego . Konsekwencją jest pojawienie się noworodkowej żółtaczki retencyjnej (żółte zabarwienie skóry i błon śluzowych), co jest odzwierciedleniem wzrostu stężenia bilirubiny niezwiązanej we krwi. Biologicznie obserwuje się równoczesny wzrost transaminaz i γGT .
Żółciowa marskość wieloogniskowej komplikuje sam sposób jak marskość wspólne z początku nadciśnienia wrotnego i krwawienie z przewodu pokarmowego, a uszkodzenia wątroby lub epizodami obrzęku dekompensacji i wodobrzusze.
Pęcherzyka żółciowego jest często zanikowe i pęcherzyka żółciowego kamica mogą czasami również znaleźć , najczęściej bezobjawowe, ale które mogą pogorszyć stanowiącego podstawę trzustki patologii .
Objawy trzustkoweBrak zewnątrzwydzielniczej części trzustki występuje u zdecydowanej większości pacjentów, w 90% przypadków. Odpowiada za brak wchłaniania tłuszczów (niezbędnych kwasów tłuszczowych), białek oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach ( A , D , E , K , a czasem rozpuszczalnych w wodzie jak B12 ). Złe wchłanianie tłuszczów prowadzi do przewlekłej biegunki tłuszczowej (charakteryzującej stolce tłuszczowe ) z wzdęciami brzucha i utrzymującym się apetytem, co kontrastuje z hipotrofią masy ciała, a następnie wzrostu. Upośledzone wchłanianie witaminy D prowadzi do słabej mineralizacji kości oraz ryzyka krzywicy i złamań . Inne objawy złego wchłaniania to niedostateczny wzrost, opóźnione dojrzewanie, anemia , zaburzenia niedoboru (witaminy, pierwiastki śladowe i minerały).
Czasami można zaobserwować początek ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki , częściej u pacjentów z zachowaną czynnością trzustki.
Cukrzyca insulinozależna , odzwierciedla zaburzenia funkcji wydzielania wewnętrznego trzustki, wtórnie do zniszczenia wysepek zwłóknieniem i funkcjonalne zaburzenia wydzielania insuliny. Ta cukrzyca różni się od autoimmunologicznej cukrzycy typu 1. Dotyka od 13 do 16% pacjentów, a jej częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem i płcią żeńską. Mediana wieku odkrycia wynosi 20 lat. Nie rozwija się u pacjentów bez niewydolności trzustki.
Narządowe przejawy mukowiscydozy stają się coraz ważniejszym problemem związanym z poprawą przeżycia i pragnieniem posiadania dzieci pacjentów.
U kobiet stwierdzamy niepłodność spowodowaną zmianami śluzu szyjkowego , jednak ciąże kobiet z mukowiscydozą nie są już rzadkie.
U ludzi bezpłodność stwierdza się poprzez obustronną atrezję nasieniowodów . Odkrycie tej anomalii podczas badania niepłodności pary powinno również systematycznie poszukiwać tej patologii. Atrofia lub hipoplazja dróg wydalniczych plemników ( nasieniowody i pęcherzyki nasienne ) powodują ciężką azoospermię lub oligospermię (mniej niż 5 milionów plemników na ml). Modyfikowany jest również skład plemników :
Normalna | Mukowiscydoza | |
---|---|---|
pH | > 8 | <7 |
Kwas cytrynowy | 400-1500 mg / 100 ml | > 2000 mg / 100 ml |
Fosfataza kwaśna | 140- 290 ug / ml | 760- 1140 mg / ml |
Fruktoza | 250-720 mg / 100 ml | 30–80 mg / 100 ml |
Zakażenia nosowe są częste. Jakość śluzu w zatokach jest taka sama jak w oskrzelach. Przewlekły stan zapalny i infekcja prowadzi do przewlekłego zapalenia zatok i wtórnie do polipowatości nosa.
Zaburzenia hydroelektrolitowe z odwodnieniem przez utratę soli mogą pojawić się podczas wysiłku lub wysokiej temperatury. Rozpoznanie mukowiscydozy przed stołem odwodnienia z hiponatremią , hipochloremią i zasadowicą metaboliczną nie jest rzadkością, zwłaszcza latem.
Kardiomiopatia prawdopodobnie pochodzenia niedobór może być opisane jak płucne nadciśnienie tętnicze w następstwie przewlekłego płucnego.
Podejrzenie mukowiscydozy opiera się na następujących objawach klinicznych, ale ta lista nie jest ograniczona:
Diagnozę stawia się u osoby z co najmniej jednym z wcześniejszych objawów klinicznych związanych z co najmniej jednym z następujących objawów nieprawidłowego funkcjonowania genu CFTR:
W przypadku braku objawów klinicznych można postawić diagnozę:
Test potowy to oznaczenie chloru zawartego w pocie pacjenta i jest jednym z głównych testów diagnostycznych mukowiscydozy. Składa się z trzech etapów: pozyskania potu, zebrania potu i określenia stężenia chlorków.
Referencyjną metodą pozyskiwania potu jest stymulacja gruczołów potowych na poziomie wewnętrznej powierzchni ramienia, powyżej zgięcia łokcia, metodą jonoforezy z pilokarpiną : przejście słabego prądu przez skórę między dwiema elektrodami pozwala pilokarpina – cząsteczka o właściwościach cholinergicznych – przenika przez skórę, stymulując w ten sposób wydzielanie potu przez gruczoły potowe .
Złotym standardem zbierania delikatnego potu jest zbieranie bibuły filtracyjnej, opisane przez Gibsona i Cooke'a. Należy zebrać minimum 100 mg potu. Minimalny wymagany wiek to 5 tygodni przy masie ciała około 4 kg . To bezbolesne badanie trwa od 15 do 30 minut.
Metody stosowane do oznaczania stężenia chlorków w pocie dzielą się na trzy kategorie: metody ilościowe, które dokładnie mierzą masę zebranego potu, metody półilościowe, które określają stężenie elektrolitów z przybliżeniem objętości zebranego potu oraz metody jakościowe na reakcjach strącania chemicznego pozwalają na jakościowe oszacowanie stężenia chlorków.
W przypadku pacjentów, gruczoły potowe mają zwiększoną zawartość Na + , K + i Cl - jonów . Jednak tylko zawartość chlorków, która jest bardziej dyskryminująca niż zawartość sodu, jest testowana w celu postawienia diagnozy.
Test pot znalezienie chloru stężeniu większym niż 60 mmol · L -1 (milimole na litr) jest uważany za dodatni i jest na korzyść diagnostyki mukowiscydozy, musi być dodatnia dwukrotnie w celu potwierdzenia diagnozy. Test stwierdzający pośrednie stężenie chloru między 40 mmol · l -1 a 60 mmol · l -1 jest wątpliwy i sugeruje diagnozę bez postawienia jej z całą pewnością, konieczne są dodatkowe badania. Stężenie poniżej 40 mmol · L -1 normalne i ryzyko mukowiscydozy jest niska.
Ten test jest czuły, pozytywny w ponad 90% przypadków mukowiscydozy. Nie ma korelacji między wartością stwierdzoną podczas testu a nasileniem upośledzenia. Test nie identyfikuje osób heterozygotycznych, które przenoszą chorobę, nawet jeśli statystycznie mają one pośrednie stężenia.
Wyniki większe niż 160 mmol l -1 nie są fizjologicznie możliwe i powinny być związane z problemem technicznym.
Fałszywie dodatnie - test jest dodatni, ale nikt nie jest chora - wyjątkowa, można znaleźć w zespół Hurler , fucosidosis, magazynowania glikogenu Cukrzyca typu 1, ostrej niewydolności nadnerczy, niedobór alfa-1-antytrypsyny , niedoczynność tarczycy , ektodermalnego dysplazji, moczówki prostej nefronoftyza, anoreksja, dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego, celiakia, rodzinna cholestaza, hipogammaglobulinemia, niedoczynność przytarczyc, zespół Knutlinefeltera, mukopolteroza, niedożywienie typu 1, pseudohipoaldosternonizm.
Odwrotnie, istnieją rzadkie przypadki mukowiscydozy z wątpliwym lub ujemnym wynikiem testu potowego. Niektóre mutacje są związane z wynikami granicznymi, takimi jak R117H, 3849 + 10 kb CT, R334W lub P67L. Bardzo rzadko test może być nawet prawidłowy u pacjenta z udowodnionym genotypem mukowiscydozy. Ponadto, około 1 do 2% pacjentów ma stężenie chloru wynosi mniej niż 60 mmol · l -1 . W tej sytuacji dopiero identyfikacja dwóch mutacji w genie CFTR pozwala na pewną diagnozę.
Potencjalna różnica nabłonka nosaTest zaproponowany przez Knowlesa, a następnie standaryzowany, polega na pomiarze różnicy potencjałów (DDP) nabłonka nosa i pozwala na badanie in vivo przeznabłonkowego transportu jonów. Może być stosowany od 6 roku życia i jest przeprowadzany w wielu ośrodkach na całym świecie w ramach procesu diagnostycznego. Pomiarowi nosowego PDD towarzyszą testy farmakologiczne mające na celu lepsze odróżnienie populacji chorych od populacji zdrowych.
Nosowe PDD nie koreluje z badaniem potu lub ciężkością choroby; a ta metoda nie wykrywa osobników heterozygotycznych. Wartość podstawowa nosowej PDD jest modyfikowana przez patologie, takie jak stan zapalny, infekcja lub polipowatość nosa.
Osoby z mukowiscydozą w porównaniu do osób bez mukowiscydozy mają:
Pomiar nosowego PDD ze stymulacją farmakologiczną w ocenie mukowiscydozy nie jest interesujący w typowych postaciach choroby, ale w nietypowych postaciach klinicznych związanych z „granicznymi” testami potowymi.
GenotypowanieGenotypu do analizy genetycznej z próbki krwi jest szukanie obecności nienormalnego mutacji w genie CFTR. Stosowany jest głównie podczas procesu diagnostycznego, gdy test potu jest niewykonalny lub nie dostarcza informacji. Może być stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w następujących przypadkach:
Analiza genetyczna przy użyciu ukierunkowanej metody wykrywania wyszukuje najczęstsze mutacje. W 2004 r. American College of Medical Genetics (ACMG) zalecił zestawy analizujące obecność 23 najczęstszych mutacji, co pozwala na wykrywanie od 57% do 97% w zależności od badanej populacji. Inne metody, takie jak poszukiwanie rearanżacji, usunięć, insercji, duplikacji czy metoda skanowania eksonów, umożliwiają dokończenie analizy.
U mężczyzny z azoospermią lub oligospermiąPoszukiwania hipoplazji lub nawet agenezji z pęcherzyków nasiennych i / lub nasieniowodów przez urologa lub obrazowania medycznego jest pierwszym krokiem. Jeśli wynik jest pozytywny, przeprowadzane jest poszukiwanie mutacji w genie CFTR.
W obliczu elementów klinicznych przypominających mukowiscydozę pojawia się problem diagnostyki różnicowej z innymi chorobami, takimi jak:
Argumenty przemawiające za systematycznymi badaniami przesiewowymi to:
Odbywa się w dwóch etapach:
Dzieci, u których zostanie wykryty defekt genetyczny (jedna lub dwie mutacje CFTR), zostaną poddane testowi potu w ciągu miesiąca od urodzenia w celu określenia ich statusu chorego lub heterozygotycznego nosiciela. Jeśli nie zostanie znaleziona mutacja, w D21 dokonuje się sprawdzenia trypsyny.
Wszystkie programy badań przesiewowych wykorzystują teraz ten sprzężony test TIR-DNA. Poszukiwanie mutacji obejmuje co najmniej mutację ΔF508, ale najczęściej wykorzystuje się zestawy z 20, 30 lub nawet 50 mutacjami, reprezentującymi ponad 90% istniejących mutacji. Te programy badań przesiewowych nie zostały jeszcze ustalone i ewoluują, aby stać się jak najskuteczniejsze.
We FrancjiFrancja była pierwszym krajem, który wprowadził systematyczny program badań przesiewowych noworodków pod koniec 2002 roku , w ciągu pierwszych 3 dni życia w szpitalu położniczym. Od końca 2002 r. do końca 2005 r. z tego programu skorzystało 2 717 992 noworodków. Podwyższony IRR stwierdzono u 18 610 noworodków (0,7% całości); 18 054 (98% z nich) skorzystało z badań przesiewowych pod kątem głównych mutacji w genie CFTR; 3469 dzieci (tj. 1,3 na 1000 przebadanych noworodków) zostało skierowanych do CRCM (Center for References and Competences for Mukowiscydoza), ponieważ miały 1 lub 2 mutacje (n = 2003) lub ponieważ „mieli uporczywą hipertrypsynemię w dniu 21 (n = 1466); W ten sposób zdiagnozowano 621 mukowiscydozy, tj. częstość występowania 1 na 4376 urodzeń, bardzo zróżnicowana w zależności od regionu (od 1/2 749 w Bretanii dla najwyższego do 1/7 077 w Midi-Pyrénées dla najniższego). Zestaw CF30 wykrył 87% mutacji.
26 kwietnia 2007, francuska Krajowa Konsultacyjna Komisja Etyki (CCNE) wydała opinię sprzeciwiającą się informowaniu rodziców dzieci heterozygotycznych :
Informacje dotyczące heterozygotyczności powinny być wydawane tylko na prośbę badanego dziecka, które osiągnęło wiek rozrodczy, ale wiedząc, że te heterozygotyczne dzieci i ich rodzice są wezwani do wykonania testu potowego, trudno nie ujawnić tych informacji od urodzenia. Podobnie rodzice dzieci uznanych za heterozygotyczne mają prawo kwestionować własną heterozygotyczność, szczególnie w przypadku, gdy zamierzają mieć dzieci w ramach innego związku.
Badania prenatalneDiagnostyka prenatalna i Preimplantacyjna proponuje jeśli genetyczna Zarząd ustali, że para ma ryzyka 25% lub 50 miała chore dziecko, które jest w przypadku par heterozygotycznych już wykrytych podczas porodu „chorego dziecka. Coraz częściej pojawiają się również prośby od par niskiego ryzyka (rodzeństwa rodziców chorych dzieci).
W przypadku par heterozygotycznych analiza DNA płodu w celu wykrycia mutacji za pomocą biopsji kosmówki kosmówki może być przeprowadzona wiarygodnie i wcześnie w 12. lub 13. tygodniu braku miesiączki. Jeśli jest to niemożliwe, analiza molekularna można praktykować amniocenteza na 18 tygodni w celu określenia izoenzymy o aktywności fosfatazy alkalicznej w płynie owodniowym . Normalny poziom eliminuje mukowiscydozę, podczas gdy poziom zapadnięty jest sugestywny, ale niespecyficzny i wymaga wykonania kariotypu .
Przypadkowo wykryta w badaniu ultrasonograficznym niedrożność jelit płodu powinna skłaniać do poszukiwania mukowiscydozy, której ryzyko szacuje się wówczas na 2–5%. Ta nieprawidłowość może być ujawniona przez hiperechogeniczność lub rozszerzenie jelit i jest wtórna do różnych stanów, takich jak niedrożność smółki, atrezja jelita czczego, zespół czopka smółki, skręt smółki lub zapalenie otrzewnej, z których wszystkie mogą wskazywać na mukowiscydozę. Brak wizualizacji pęcherzyka żółciowego podczas USG płodu jest również uważany za znak ostrzegawczy. W takich przypadkach rodzicom proponuje się diagnozę prenatalną.
Rutynowa prenatalnych dla wszystkich kobiet ciężarnych nie został rekomendowany przez Krajowy Komitet Etyki Konsultacyjny dla Przyrodniczy i Zdrowia (CCNE) W swojej opinii n ° 8325 marca 2004 r.który stwierdził, że „przesiewowe badania prenatalne są w pełni uzasadnione w przypadku historii rodzinnej lub wiedzy o heterozygotyczności u członka pary, do czego należy zachęcać na etapie przedmałżeńskim lub przed poczęciem w rodzinach zagrożonych, co może znaleźć uzasadnienie w regiony o wysokiej częstości występowania zmutowanego genu, ale z drugiej strony jego uogólnienie na całą populację stwarza nie tylko problemy natury etycznej, ale także naukowej, prawnej i ekonomicznej. "
W przypadku ciąż o wysokim ryzyku przeniesienia choroby diagnostyka preimplantacyjna jest możliwa u par wymagających medycznie wspomaganej prokreacji, u których zidentyfikowano mutację. Diagnoza ta, dopuszczona we Francji i Stanach Zjednoczonych, ale nie we wszystkich krajach, polega na badaniu DNA pobranego z komórek zarodka uzyskanego po zapłodnieniu in vitro . Przenoszone są tylko zarodki, które nie niosą mutacji lub są heterozygotyczne.
Celem poradnictwa genetycznego jest ocenić ryzyko nawrotu - wyglądu - choroby w rodzinie zagrożonej. Wynika to ze sposobu przenoszenia choroby, który jest recesywny i niezwiązany z płcią, co oznacza, że ryzyko nawrotu wynosi 1 do 4, co oznacza, że jeśli dwoje rodziców jest heterozygotycznymi nosicielami patogennej mutacji genu CFTR, mają 25% ryzyko urodzenia chorego dziecka homozygotycznego . Mają również 1 do 4 szans na urodzenie zdrowego dziecka z prawidłowym genem i 1 do 2 szans na urodzenie dziecka heterozygotycznego , zdrowego nosiciela tylko jednego nieprawidłowego allelu i zdrowego .
Ryzyko dla członków rodziny dziecka z mukowiscydozą Rodzeństwo chorego dzieckaPrawdopodobieństwo bycia heterozygotą dla rodzeństwa pacjenta wynosi 2 z 3. Możliwe jest poszukiwanie mutacji w celu określenia statusu genetycznego każdego członka rodzeństwa. Badania te są ważne w ramach projektu rodzicielskiego; jeśli zostanie wykryty zdrowy nosiciel, jego małżonek może również skorzystać z poszukiwania mutacji w celu ustalenia, czy istnieje ryzyko.
Potomek pacjenta z mukowiscydoząKobiety są płodne, ale trudno im mieć dziecko. Mężczyźni są bezpłodni z powodu obustronnej atrezji nasieniowodów i będą musieli uciekać się do technik wspomaganego rozrodu . Każdy z potomków pary, w której jeden z członków ma mukowiscydozę, będzie nosił gen choroby, ryzyko zachorowania – homozygoty – będzie zależeć od statusu genetycznego współmałżonka pacjenta; jeśli nie nosi żadnej mutacji, ryzyko jest bardzo niskie (ale możliwe w przypadku rzadkiej niewykrytej mutacji); jeśli jest heterozygotą, ryzyko będzie wynosić 1 do 2. Badania przesiewowe pod kątem mutacji CFTR u partnera będą zależeć od jego historii rodzinnej oraz przekonań religijnych i osobistych.
Badania przesiewowe w kierunku nosicieli heterozygotycznychAby dziecko zachorowało, oboje rodzice muszą być nosicielami mutacji w genie CFTR (zdrowi heterozygotyczni nosiciele) lub, rzadziej, jeden rodzic jest chory, a drugi zdrowy heterozygotyczny nosiciel. Około dwóch milionów ludzi we Francji jest zdrowymi nosicielami mutacji genu CFTR.
Jeśli oboje rodzice są zdrowymi nosicielami mutacji w genie, prawdopodobieństwo nosicielstwa choroby wynosi 1 do 4, jeśli żaden z rodziców lub tylko jedno z nich jest nosicielem mutacji w genie CFTR, prawdopodobieństwo, że ich nienarodzone dzieci mają chorobę, wynosi ekstremalnie zredukowany. Wykrycie zdrowego nosiciela można przeprowadzić tylko poprzez analizę jego DNA za pomocą testu molekularnego, ponieważ nie wykazuje on żadnych objawów. W celu ustalenia, czy rodzice pary są zdrowymi nosicielami, zwłaszcza w okresie ciąży, kobieta może zostać poddana badaniu przesiewowemu (bo to ona najczęściej konsultuje się), a w przypadku pozytywnego wyniku testu można wykonać badanie później na ojciec.
Jednak ta metoda nie pozwala na zwalczenie choroby. Rzeczywiście, nawet jeśli jest prenatalne badanie przeprowadzane jest na oboje rodziców, i że jeden z tych testów jest negatywny, to nie ma gwarancji, że dziecko nie będzie miało chorobę ponieważ analiza DNA genu CFTR może dać z fałszywie negatywnych , wszystko mutacje genu nie są znane (główna mutacja F508 stanowiąca mniej niż 70% przypadków).
Badanie przesiewowe podczas dawstwa nasieniaWe Francji genetycy proponują, aby nie przeprowadzać systematycznych badań przesiewowych dawców heterozygotycznych, aby pozostać w takiej samej sytuacji, jak w przypadku naturalnej prokreacji, gdzie systematyczne badania przesiewowe nie są uzasadnione.
Długość życia pacjentów zależy od możliwości dostępu do opieki i wzrasta wraz z poprawą opieki, w szczególności opieki żywieniowej i oddechowej. Średnia długość życia pacjentów jest porównywalna w różnych krajach rozwiniętych, ale nie w krajach rozwijających się. W przypadku braku leczenia mediana przeżycia wynosi od 3 do 5 lat.
W Kanadzie , w 1959 , średnia długość życia w chwili urodzenia wynosiła 4 lata ; w 1977 r . mediana życia – czyli wiek, który powinna przekraczać połowa ludności – wynosi 22,8 lat; w 1987 roku miała 28,8 lat, w 1997 33 lata, w 2002 37 lat.
We Francji dane z francuskiego rejestru mukowiscydozy z 2005 r., oparte na badaniu około 80% francuskich pacjentów, wskazują na okres 2003-2005 średni wiek zgonu wynoszący 24 lata, oczekiwaną długość życia w chwili urodzenia, wiek 47 lat i medianę życie 46,7 lat. Dane z 2015 roku z Francuskiego Rejestru Mukowiscydozy wskazują, że średni wiek zgonu wynosi 34 lata.
Międzynarodowe badanie wykazało, że mediana wieku zgonu spadła z 8 lat w 1974 roku do 21 lat w 1994 roku . W Stanach Zjednoczonych średnia długość życia dzieci urodzonych w 2006 r. wynosi obecnie 36,8 lat, czyli o 5 lat więcej niż w 2002 r.
Mukowiscydoza dotyka mężczyzn i kobiety w równym stopniu, ale z niewyjaśnionych dotąd przyczyn stan ten jest często cięższy u kobiet, z wcześniejszym zakażeniem Pseudomonas aeruginosa , cięższym zajęciem płuc i zaburzeniami odżywiania oraz oczekiwaną długością życia krótszą niż u mężczyzn.
Postęp w leczeniu mukowiscydozy umożliwił poprawę jakości i oczekiwanej długości życia pacjentów; zatem w Francji , średnia długość życia przy urodzeniu zwiększyła się z 7 lat w 1965 roku do 47 lat w 2005 roku.
Główne cele opieki to edukacja pacjenta i jego rodziny; zapobieganie, wykrywanie i wczesne leczenie powikłań oskrzelowo-płucnych, trawiennych, nerkowych, laryngologicznych i kostnych; utrzymanie optymalnej funkcji oddechowej i stanu odżywienia, regularne wsparcie psychologiczne i ogólna poprawa jakości życia.
Obecnie nie jest dostępne żadne leczenie lecznicze, terapia lekowa lub genowa. Proponowane leczenie ma charakter objawowy, ma na celu złagodzenie objawów choroby i wymaga postępowania wielodyscyplinarnego z dobrą koordynacją różnych specjalistów, takich jak pediatra, fizjoterapeuta, dietetyk czy psycholog. Zasadniczo polega na przejęciu uszkodzeń dróg oddechowych poprzez drenaż oskrzeli i antybiotyki oraz uszkodzenia układu pokarmowego i żywieniowego poprzez suplementację ekstraktami trzustki, witaminami i kaloriami.
Szczególnie ciężka i wymagająca opieka w mukowiscydozie pociąga za sobą znaczne ograniczenia dla pacjenta, które wpływają na jakość jego życia i jego rodziny, i które promują słabą zgodność leczenia, co może przyspieszyć szkodliwy przebieg choroby.
Leczenie paliatywne zapalenia dróg oddechowych ma dwa główne cele: wspomaganie oczyszczania śluzowo-rzęskowego i kontrolowanie infekcji. Stosuje się do tego fizjoterapię oddechową, antybiotykoterapię, leki rozszerzające oskrzela, przeciwzapalne lub mukolityczne upłynniające. W najcięższych przypadkach można rozważyć przeszczepienie płuca lub serca i płuc.
FizjoterapiaOskrzela są często blokowane przez zastój śluzu i podatne na trwałe infekcje oskrzelowo-płucne. Celem fizjoterapii jest uruchomienie i usuwanie wydzieliny oskrzelowej, zapewniając natychmiastowe korzystny wpływ i ewentualnie ograniczający w perspektywie skutki prozapalnych mediatorów zawartych w śluzowo-ropną wydzielin. Pozwala także na ogólne utrzymanie ruchomości stawów i pracy mięśni, a tym samym na utrzymanie optymalnej adaptacji do wysiłku.
Fizjoterapeuta początkowo ćwiczy techniki przyspieszania przepływu oddechowego. Regeneruje również kaszel, dzięki czemu staje się bardziej skuteczny. Następnie pacjent pozna techniki drenażu ułożeniowego i toalety oskrzelowej, które należy ćwiczyć kilka razy dziennie. W tym drenażu oskrzeli można wspomóc stosowanie rozcieńczalników lub aerozoli, które zwiększają nawilżenie flegmy i umożliwiają lepszą mobilizację. Fizjoterapia jest szczególnie wymagająca dla pacjentów.
Fizjoterapeuta stosuje konwencjonalne techniki fizjoterapii oddechowej, takie jak drenaż postawy, opukiwanie i wibracje oraz nowsze techniki wykorzystujące kontrolę przepływu wydechowego, kontrolowany kaszel i pomoc instrumentalną. Potrafi posługiwać się technikami instrumentalnymi, takimi jak:
U niemowlęcia poddanego badaniu przesiewowemu codzienną fizjoterapię oddechową należy rozpocząć natychmiast po pojawieniu się objawów ze strony układu oddechowego, z jedną sesją dziennie w stanie stabilnym i dwiema sesjami dziennie w okresie zaostrzenia. Dotychczas nie wykazano profilaktycznej skuteczności fizjoterapii układu oddechowego u niemowląt poddanych badaniom przesiewowym.
Terapia antybiotykowaOstre lub przewlekłe infekcje i nadkażenia oskrzeli, które będą stopniowo pogarszać czynność układu oddechowego, leczy się antybiotykoterapią określoną badaniami bakteriologicznymi. Hodowla plwociny ( badanie cytobakteriologiczne plwociny ) lub próbki krwi (posiew krwi) umożliwia określenie głównego zajętego drobnoustroju, ocenę stopnia kolonizacji i sprawdzenie, które antybiotyki będą skuteczne. Główne zarazki ( Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa i Burkholderia cepacia ) zwykle i szybko rozwijają oporność na antybiotyki. Ponadto zalecane dawki są nadal słabo określone i często są wyższe niż zalecane w pozwoleniu na dopuszczenie produktu do obrotu . Dlatego nierzadko stosuje się podwójną dożylną antybiotykoterapię, której może towarzyszyć wziewna antybiotykoterapia podtrzymująca. Aerozole antybiotykowe należy wykonać po oczyszczeniu i podaniu beta-2-mimetyków i rhDNazy.
Są powszechnie używane:
Jeśli chodzi o strategię terapeutyczną, którą należy przyjąć w przypadku głównych infekcji, w 2002 r. Francuskie Towarzystwo Pediatryczne wydało następujące zalecenia:
Leki mukolityczne (wykrztuśne lub rozcieńczalniki oskrzelowe) mogą być stosowane w celu zmniejszenia lepkości śluzu i ułatwienia jego opróżniania.
RhDNaza lub dornaza alfa (Pulmozyme®) jest rekombinowaną ludzką deoksyrybonukleazą, podobną do ludzkiego enzymu, który hydrolizuje zewnątrzkomórkowe DNA. Działa w ciągu 30 minut, rozszczepiając DNA składników śluzu, co zmniejsza lepkość i ułatwia klirens związany z kaszlem. Jego podawanie poprawia czynność oddechową i zmniejsza liczbę zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii. Jego skuteczność kliniczna jest niejednolita i szybko zanika po przerwaniu leczenia. Jest wskazany u pacjentów powyżej 5 roku życia z FVC większym lub równym 40% wartości teoretycznej. Jest on podawany w tempie 1 do 2 nebulizacji dziennie, które muszą być poprzedzone drenażem proksymalnym oskrzeli, a następnie sesją fizjoterapii oddechowej.
leki rozszerzające oskrzelaNie ma wystarczających dowodów na korzyści ze stosowania leków rozszerzających oskrzela w mukowiscydozie, aby zalecać ich rutynowe przepisywanie. Te leki antycholinergiczne nie są zalecane, ponieważ nie wykazano skuteczności, a nawet szkodliwe skutki. The beta-2-agonistów mogą być używane w czasie zaostrzeń w długim okresie stabilizacji w czasie przed rozpoczęciem terapii fizycznej.
Terapia kortykosteroidamiKortykosteroidy doustnie jest wskazane, jeśli nie ma żadnej poprawy w 14 ty dzień kursu antybiotyków opisanych w kontekście zaostrzenia. Powinna być krótkotrwała, nie przekraczająca dwóch tygodni, ze względu na szkodliwy wpływ na kontrolę glikemii i wzrost oraz ryzyko sprzyjania powstawaniu kolonizacji przez Pseudomonas aeruginosa.
Terapia kortykosteroidami wziewnymi nie jest zalecana jako systematyczna recepta ze względu na brak wystarczających badań. Jest wskazany w przypadku towarzyszącej astmy.
Terapia tlenowaW stadium przewlekłej niewydolności oddechowej może być wymagana tlenoterapia (przejściowa, ambulatoryjna lub długotrwała) lub wentylacja nieinwazyjna .
Przeszczep płucPacjentów z mukowiscydozą początkowo uznawano za słabych kandydatów do przeszczepu płuc, zwłaszcza z powodu przewlekłego nadkażenia bakteryjnego dróg oddechowych i ich niepewnego stanu odżywienia. Pierwszy przeszczep serca i płuc u chorego na mukowiscydozę wykonano w 1984 roku, a od tego czasu do 2003 roku wykonano ponad 700 przeszczepów płuc w tym wskazaniu. W 1999 r. komisja ekspertów opublikowała konferencję konsensusową na temat przeszczepiania płuc u osób z mukowiscydozą i stwierdziła, że u pacjentów z mukowiscydozą z zaawansowaną niewydolnością oddechową przeszczep płuc jest ważną opcją terapeutyczną.
Gdy nie jest ciężka choroba dróg oddechowych, charakteryzuje się klinicznie niewydolności oddechowej zaawansowane, przeszczep z płuc (lub płuco-serce w niektórych przypadkach), aby przywrócić prawidłową czynność płuc i przedłużyć życie pacjenta, ale nie pozwala na chorobę leczyć.
Techniką referencyjną jest przeszczep dwupłucny, a jego wyniki i powikłania są porównywalne z obserwowanymi w innych wskazaniach. Większość pacjentów otrzymuje następnie przez całe życie potrójną terapię immunosupresyjną. W krótkim okresie głównym powikłaniem jest infekcja przeszczepu, w średnim i długim jest to przewlekłe odrzucenie przeszczepu płuca objawiające się zarostowym zapaleniem oskrzelików. Przeżycie po przeszczepie płuc wynosi około 70% po 1 roku, 45% po 5 latach i 15% po 10 latach, przy czym liczby te powoli poprawiają się z biegiem lat.
Zespół z Los Angeles przeprowadza przeszczepy dwóch płatów płuc z dobrymi wynikami od żywych dawców z tej samej rodziny lub niespokrewnionych.
System otorynolaryngologicznyENT zaangażowanie jest prawie stała w przebiegu mukowiscydozy, w tym przewlekłego zapalenia zatok przynosowych oraz polipów nosa . Nie ma zgody co do leczenia tych zaburzeń. Operacja ogólnie oferowana w przypadku polipowatości nie zapobiega wczesnemu nawrotowi (średnio po 4 latach). Chirurgia endoskopowa rozwinęła się zatem w celu poprawy konsekwencji pooperacyjnych. Terapia antybiotykami przez miejscowe wkraplanie, połączona z endoskopią, również zmniejszyłaby nawroty zapalenia zatok i potrzebę konwencjonalnej operacji.
Niektóre antybiotyki, a zwłaszcza aminoglikozydy stosowane w zwalczaniu nadkażenia dróg oddechowych przez P. aeruginosa, wykazują zależną od dawki toksyczność dla nerek i ucha wewnętrznego ( ototoksyczność ) i mogą powodować działania niepożądane, takie jak utrata lub utrata całkowitego słuchu . Początek upośledzenia słuchu u tych pacjentów powinien być wcześnie wykryty poprzez regularne monitorowanie audiometryczne .
Opieka żywieniowa i trawiennaLeczenie niedożywienia, objawów ze strony przewodu pokarmowego i wątrobowo-żółciowych, a także cukrzycy są nierozerwalnie związane z leczeniem objawów ze strony płuc, ponieważ każdy z tych ataków przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności choroby oraz może ją pogorszyć.
OdżywianieCzęstość niedożywienia jest ważna w mukowiscydozie, niezależnie od stopnia zaawansowania i waha się w zależności od badań od 15 do 44% pacjentów. Wydaje się, że znaczny deficyt żywieniowy jest następnie słabo nadrabiany, co sprzyja wczesnemu leczeniu niedożywienia. W mukowiscydozie niedożywienie wynika zarówno ze zmniejszonego spożycia (anoreksja, dyskomfort trawienny, nadmiernie restrykcyjne diety, zaburzenia odżywiania) jak i zwiększonych strat (niewydolność trzustki, niewydolność jelit oraz utrata potu i zwiększona utrata krwi). Nawet jeśli nie ma na ten temat prospektywnych badań prospektywnych na dużą skalę, wydaje się, że niedożywienie znacznie pogarsza chorobę. Z tych powodów konieczna jest ocena stanu odżywienia na podstawie badania przesiewowego, a następnie w regularnych odstępach czasu ocena parametrów klinicznych, ocena bilansu energetycznego, ocena głównych parametrów osocza oraz badanie kości stan mineralny.
W przypadku niemowląt przebadanych po urodzeniu, karmienie piersią może być zalecane, jeśli wzrost jest prawidłowy. Dla osób z niewydolnością trzustki bez łamania krzywych wzrostu, konwencjonalne preparaty mleczne wydają się całkiem odpowiednie, wybierając te o najwyższej zawartości sodu. Dywersyfikacja żywności odbywa się tak jak w normalnych dzieci, około 5 th - 6 th miesięcy.
Na co dzień spożycie energii powinno być nieco wyższe niż zalecane dzienne spożycie (RDI), rzędu 100 do 110%, co zwykle wystarcza do utrzymania prawidłowego stanu odżywienia. Wyższe spożycie energii, rzędu 120 do 150% RDI, jest często niepotrzebne lub trudne do osiągnięcia drogą doustną. Aby utrzymać dobry przyrost masy ciała, większość pacjentów wymaga mniej niż 120% RDI, a tylko nieliczni potrzebują więcej niż 120%, a nawet więcej niż 150%. Aby zapewnić spożycie energii większe niż RDI, zaleca się dietę bogatą w kalorie węglowodanowe, ale nie ma zgody co do optymalnych wartości. Nawyki żywieniowe i smak dziecka muszą być na wczesnym etapie ukierunkowane na produkty o wysokiej wartości energetycznej (produkty mleczne, sery i cukry wolne). Nie wykazano korzyści ze stosowania suplementów hiperenergetycznych w przypadku braku niedożywienia. Interwencja dietetyka jest niezbędna i musi być wczesna i regularna.
Aby poradzić sobie z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki (która prowadzi do złego wchłaniania lipidów, ale także węglowodanów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach), stosuje się dojelitowe ekstrakty trzustkowe, które należy przyjmować na początku każdego posiłku. Zalecane dawki wyrażone są w jednostkach lipazy (UL), różnią się w zależności od wieku pacjenta i muszą być dostosowane do każdego przypadku. W normalnej diecie są to u niemowląt 2000 do 4000 UL na 120 ml mleka, u dzieci 1000 UL/kg/posiłek lub 500 UL/kg/przekąska , bez przekraczania 100 000 UL/dzień oraz u młodzieży i dorosłych 250 000 UL / dzień maksymalnie.
Ponadto inne punkty, na które należy zwrócić uwagę:
W przypadku pogorszenia stanu odżywienia na ogół oferowana jest pomoc żywieniowa, bez wyraźnego wykazania korzyści w zakresie stanu odżywienia i układu oddechowego. Opiera się na:
Pogorszenie uszkodzenia układu oddechowego jest skorelowane z upośledzeniem metabolizmu węglowodanów, a insulinoterapia poprawia parametry oddechowe i żywieniowe. Ponadto, wraz z wydłużaniem się oczekiwanej długości życia chorych na mukowiscydozę, pojawiają się powikłania mikroangiopatyczne spotykane zwykle w cukrzycy. Dlatego każdą hiperglikemię (na etapie cukrzycy, a nawet nietolerancji glukozy) należy zająć wcześnie.
Leczenie powinno sprzyjać insulinoterapii, która jako jedyna wykazała pozytywny wpływ na poziom odżywienia, układu oddechowego i infekcji. Doustnym lekiem przeciwcukrzycowym (OAD) możliwe są we wczesnych form i bez objawów cukrzycy lub leczenia insuliną jest odrzucona przez pacjenta. W przypadku ADO można stosować tylko insulino-sekretagogi ( sulfonamidy, takie jak glimepiryd lub glinidy, takie jak repaglinid lub nateglinid). Jeśli chodzi o wybór insuliny i schematu insulinoterapii, jest on dokonywany z uwzględnieniem stylu życia pacjenta i przestrzegania leczenia.
Postępowanie z zaburzeniami czynności wątroby i dróg żółciowychZajęcie wątroby i dróg żółciowych w mukowiscydozie może zagrażać życiu i powinno być wykrywane od urodzenia za pomocą badań laboratoryjnych i USG. U około 15-20% pacjentów dochodzi do uszkodzenia wątroby i dróg żółciowych, a częstotliwość ta znacznie wzrasta w okresie dojrzewania. Leczenie uszkodzenia wątroby i dróg żółciowych opiera się na kwasie ursodeoksycholowym (AUDC), który zwiększa wydzielanie żółci i chroni hepatocyty i musi być wprowadzony wcześnie. Szczególną uwagę należy również zwrócić na potencjalną toksyczność żołądkową i wątrobową niektórych leków. Powikłania marskości zagrażają życiu, a nadciśnienie wrotne (PT) musi być kontrolowane za pomocą technik endoskopowych, przecieków radiologicznych lub chirurgicznych, a nawet przeszczepu wątroby.
Ivacaftor (Kalydeco), zatwierdzony w 2012 roku, znajduje się na pacjentów z mutacją G551D i wzmaga aktywność białka CFTR . Inne cząsteczki wpływają na ilość tego białka na powierzchni komórki. Są to lumacaftor i tezakaftor . Te dwa rodzaje leków można stosować łącznie. Pozwalają one następnie na zmniejszenie napadów zaostrzeń oraz objawów ze strony układu oddechowego. Elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor terapia potrójna , znany jako trikafta, został zatwierdzony przez FDA w 2019 roku do mutacji f508del, najczęstsze. Reklamowana cena to 311 000 USD rocznie.
Zalecane są wszystkie szczepienia z aktualnego schematu szczepień (błonica, tężec, polio, krztusiec bezkomórkowy, Haemophilus influenzae typu B, pneumokoki, wirusowe zapalenie wątroby typu B, odra-świnka-różyczka), jak również szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i grypie.
Pacjenci z mukowiscydozą powinni mieć dobre nawodnienie i suplementację soli w okresach stresu i upałów. Fala upałówsierpień 2003 we Francji zaobserwowano wzrost liczby przypadków odwodnienia w populacji pacjentów z mukowiscydozą.
Zdecydowanie zaleca się wykonywanie regularnej aktywności fizycznej lub sportowej dostosowanej do możliwości oddechowych. Wysokim VO2 peak byłby powiązany z lepszym przeżyciem. Regularna aktywność fizyczna, w szczególności poprzez program rehabilitacji oddechowej , zmniejszyłaby postępujące pogorszenie wydolności płuc, poprawiła wydolność tlenową, zapewniłaby dobre samopoczucie psychiczne i poprawę sprawności fizycznej, podniosłaby jakość życia i siłę mięśni pacjentów. Nadal nie ma standaryzacji programów treningu sportowego w mukowiscydozie i należy przeprowadzić dodatkowe badania w celu dokładniejszej walidacji korzystnego wpływu sportu na tych pacjentów oraz lepszego określenia charakteru treningu, a w szczególności rozkładu ćwiczeń aerobowych i aerobowych. ćwiczenia oporowe.
Dla wszystkich pacjentów z mukowiscydozą (w każdej postaci): w celu utrzymania dobrej jakości środowiska oddechowego należy unikać czynnego lub biernego palenia, należy unikać ryzykownych zajęć, zmniejszyć ryzyko alergii i preferować opiekę indywidualną niż zbiorową.
Niezbędne jest również promowanie, poprzez opracowanie zindywidualizowanego projektu, integracji szkolnej, a następnie zawodowej. Interwencja pracownika socjalnego i psychologa musi umożliwiać zmierzenie się z różnymi trudnościami.
Breathing Games to ogólnodostępny Canadian Health Commons, który rozpowszechnia gry i materiały wydane na licencji open source i copyleft w celu promowania zdrowia układu oddechowego i zapobiegania astmie, mukowiscydozie/mukowiscydozie i innym przewlekłym chorobom układu oddechowego.
Zaburzenia cyklu występują często w przypadkach ciężkiego upośledzenia związanego bardziej z zaburzeniami odżywiania się choroby niż z samą chorobą.
Chociaż śluz szyjki macicy jest gęstszy u tych kobiet, wydaje się, że ich płodność jest w niewielkim stopniu zaburzona. Antykoncepcja doustna jest możliwa pomimo zmniejszenia wchłaniania steroidów płciowych, które są rozpuszczalne w tłuszczach u tych pacjentek, u których wchłanianie tłuszczów jest zaburzone.
Dodatkowe środki antykoncepcyjne są pożądane podczas dożylnego leczenia antybiotykami.
Pierwsza ciąża u kobiety z mukowiscydozą została opisana w 1960 roku , kiedy mediana przeżycia wynosiła zaledwie 10 lat. Pacjentka zmarła sześć tygodni po porodzie, a lekarze stwierdzili, że ciąża poważnie zaostrzyła chorobę. Od tego czasu badania wykazały, że ciążę można rozważać bez zbytniego ryzyka u kobiet z dobrą czynnością płuc.
Wraz z poprawą jakości i długości życia pacjentek ciąże są coraz liczniejsze. W 1992 roku 4% kobiet z mukowiscydozą w Stanach Zjednoczonych było w ciąży. Należy zaplanować ciążę i poszukać najczęstszych mutacji u przyszłego ojca. Diagnozę poprzez pobranie próbki kosmówki stawia się, jeśli ojciec jest nosicielem mutacji, ponieważ w tym przypadku płód jest zagrożony chorobą u dwóch.
W przypadku poważnych uszkodzeń należy ostrzec kobietę o możliwej śmierci w czasie ciąży lub w okresie połogu. Znieczulenie ogólne komplikuje zajęcie płuc. Jednak dostępne dane dotyczące dokładnego ryzyka ciąży u kobiet z mukowiscydozą są słabe. Zmniejszenie wymuszonej objętości wydechowej o 60% powinno być bezwzględnym przeciwwskazaniem do ciąży.
Chociaż ciąże przebiegały bez powikłań po przeszczepie serca i płuc, nie są one zalecane ze względu na nasilone odrzucanie przeszczepu oraz ze względu na teratogenne ryzyko stosowania leków przeciwodrzucenia.
Francja zorganizowała swoją opiekę nad pacjentami z mukowiscydozą wokół wyspecjalizowanych struktur, centrów zasobów i kompetencji związanych z mukowiscydozą . Tworzone przez okrągły n o 50222 października 2001, ośrodki te są rozwijane w strukturach szpitalnych. Ich rolą jest koordynacja opieki nad pacjentami, szkolenie pracowników służby zdrowia, organizowanie badań przesiewowych, ogłaszanie diagnoz, wspieranie badań nad chorobą oraz ocena wszystkiego, co dotyczy choroby i jej wsparcia. Jego praca rozwijana jest przy aktywnym udziale stowarzyszeń pacjentów, rodzin i pacjentów.
Stowarzyszenia kontroli choróbMisją stowarzyszeń pacjentów jest zachęcanie do prowadzenia badań, codzienne pomaganie pacjentom i ich rodzinom oraz szkolenie pracowników służby zdrowia. We Francji stowarzyszenia takie jak Vaincre la mucoviscidose (organizator w szczególności Wirad Nadziei ) dążą do poprawy jakości opieki i jakości życia pacjentów i ich rodzin. Niedawno stowarzyszenie Grégory Lemarchal , nazwane na cześć zwycięzcy Star Academy 4 lub nawet teletonu, dało chorobie impuls medialny. Stowarzyszenie Cystic Fibrosis Innovation jest inicjatorem programu badawczego „Meveol”, który uzyskał oznaczenie leku sierocego w Europie i Stanach Zjednoczonych.
Oprócz wsparcia badań i rozwoju leków przeciw mukowiscydozie, US Cystic Fibrosis Foundation pomaga finansować krajową sieć ponad 115 specjalistycznych ośrodków opieki zajmujących się leczeniem osób z mukowiscydozą.
Wiele krajów, w których choroba jest powszechna, ma stowarzyszenia pomagające chorym.
OdszkodowanieWe Francji mukowiscydoza jest chorobą uprawniającą do długoterminowej opieki medycznej od 1987 roku (ALD nr 18). Organizacja zabezpieczenia społecznego szacuje roczny koszt refundowanej opieki dla każdego pacjenta z mukowiscydozą średnio na 21 500 euro, czyli ponad 110 milionów euro dla wszystkich pacjentów. W 2004 r., jeśli chodzi o wydatki, na pierwszym miejscu znalazły się leki z 8000 euro (37%), przed hospitalizacją z 7300 euro (34%), urządzenia medyczne (aerozole, tlenoterapia, infuzje i niektóre składniki odżywcze) z 2300 euro (11%), fizjoterapia za 2200 euro (10%) i wreszcie opieka pielęgniarska za 900 euro. Koszty leczenia różnią się w zależności od stadium choroby. Tak więc połowa pacjentów ma roczne wydatki poniżej 12 356 euro, co stanowi zaledwie 10,8% wydatków, podczas gdy dla 10% pacjentów koszty wynoszą ponad 51 200 euro.
W 1996 roku w Kalifornii małe badanie przeprowadzone na populacji ubezpieczycieli z ubezpieczeniem medycznym oszacowało koszt opieki nad pacjentami z mukowiscydozą średnio na 13 300 USD, przy czym różnice wahały się od 6 200 USD dla pacjentów z niewielką chorobą do 43 300 USD w przypadku cięższych postaci choroby.
Badanie zróżnicowania kosztów opieki medycznej umożliwiło znalezienie czynników predysponujących do droższej opieki. Badanie pacjentów z prowincji Alberta wykazało, że wiek, płeć, stosowanie rhDNAzy oraz zakażenia Pseudomonas i Burkholderia są czynnikami, które zwiększają koszty leczenia.
Organizacja akademickaWe Francji, pod egidą Francuskiego Towarzystwa Pediatrycznego (SFP) i Haute Autorité de santé (HAS), w 2002 r. opublikowano zalecenia dotyczące korzystania przez pracowników służby zdrowia, dotyczące płuc i płuc. a z drugiej strony w aspekcie żywieniowym, gastroenterologicznym i metabolicznym.
Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy składa się z lekarzy biorących udział w zarządzaniu choroby i została utworzona od końca 1960 roku. To publikuje czasopismo naukowe w całości poświęcony tej kwestii, The Journal of mukowiscydozą . Publikuje również zalecenia dotyczące różnych aspektów leczenia choroby.
Terapia fagowa jest rutynowo stosowana w Rosji i Gruzji u pacjentów z infekcjami płuc. Był on również szeroko stosowany we Francji do lat 80., kiedy to został definitywnie wyparty przez antybiotykoterapię.
Terapii faga wydaje się być sposobem mukowiscydoza pogarsza odporność na antybiotyki do przodu, albo przez Pseudomonas aeruginosa lub Burkholderia cepacia . WMaj 2019, międzynarodowy zespół z University of Pittsburgh z powodzeniem wyleczył hospitalizowanego w Londynie pacjenta z mukowiscydozą i uogólnionym zakażeniem Mycobacterium abscessus , stosując mieszankę genetycznie zmodyfikowanych fagów podawanych dożylnie.
ANSM postanowił zezwolić na stosowanie phagics Temat do wydania tymczasowego zezwolenia dla mianownika użytkowania (atun) udzielonego przez ANSM na zasadzie case-by-case. Według ANSM tylko dwie bakterie, odpowiadające bakteriofagowi rozwijającemu się w firmie Pherecydes, mogą być leczone w tym kontekście.
Jednym z zasadniczych celów postępu badań nad mukowiscydozą jest stworzenie modelu zwierzęcego umożliwiającego lepsze zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych choroby, identyfikacja genów i czynników środowiskowych modyfikujących nasilenie fenotypu, eksperymentowanie z nowymi strategiami farmakologicznymi modyfikowanie ciężkości choroby oraz badanie protokołów terapii genowej korygujących niepowodzenie transportu jonów.
W 1992 roku, zaledwie trzy lata po odkryciu genu CFTR, powstała pierwsza mysz „knockout” dla CFTR poprzez celowanie genetyczne; prezentuje w stanie homozygotycznym wiele objawów typowych dla młodych ludzi, takich jak niepłodność, niedrożność smółki, zmiany w obrębie gruczołów śluzowych i surowiczych oraz niedrożność struktur gruczołowych, prowadzące do zgonu z powodu niedrożności jelit przed 40. dniem życia. Następnie opisano wiele innych mysich modeli, które zmodyfikowano genetycznie tak, aby spowodować albo całkowity brak ekspresji CFTR, albo ekspresję zmutowanego CFTR. Te modele zwierzęce miały podobieństwa, ale także różnice z chorobami ludzkimi: w związku z tym większość rozwiniętych nieprawidłowości w transporcie jonów i objawów trawiennych była podobna do ludzkich, ale nie wykazywała charakterystycznych zmian w płucach występujących u ludzi, tak że atak przewodu pokarmowego był na ogół śmiertelny dla im. Aby obejść ten brak fenotypu układu oddechowego, stworzono modele mysie o różnej wrażliwości na niektóre patogeny układu oddechowego, co umożliwia wykazanie zwiększonej podatności na te patogeny u myszy z niedoborem CFTR. Modele te były jednak niezadowalające, ponieważ nie odtwarzały objawów choroby płuc u ludzi.
Po 15 latach badań nad modelem zwierzęcym do badania patofizjologii zaangażowania płuc w mukowiscydozę Mall et al. opisali w 2004 roku nowy model mysi wykazujący fenotyp układu oddechowego bardzo podobny do tego występującego w mukowiscydozie u ludzi. Aby stworzyć ten model, oparli się na nadekspresji kanału Na+ENaC kontrolowanego przez CFTR, a nie na niedoborze CFTR. Ich model sugeruje, że to zmiana klirensu śluzowo-rzęskowego powoduje zapalenie oskrzeli, co poprzedza przewlekłą infekcję, co umożliwia rozważenie nowych ścieżek badań terapeutycznych poprzez poszukiwanie korekty defektu regulacji przeznabłonkowego przepływu sodu.
Mukowiscydoza będąca chorobą monogenetyczną, to znaczy obejmującą tylko jeden gen, naturalnie, wraz z pojawieniem się koncepcji terapii genowej, narodziły się wielkie nadzieje na wyleczenie . Analizy ilości informacyjnego RNA (mRNA) w zdrowych komórkach wykazały niezwykle niską liczbę mRNA kodującego CFTR, od dwóch do trzech kopii na komórkę. Teoretycznie, nawet przy bardzo małej szybkości transferu, możliwe byłoby przywrócenie normalnej funkcji wydzielniczej w komórkach płuc poprzez dostarczenie jednej lub dwóch kopii zdrowego genu zintegrowanego z wektorem. Gdy funkcja zostanie przywrócona, śluz powinien rozrzedzić się i pozwolić na zadowalające usuwanie śluzowo-rzęskowe. Dzieje się tak, ponieważ infekcje patogenami dróg płucnych i wynikające z nich stany zapalne są jedną z przyczyn utraty funkcji układu oddechowego.
Wybranym wektorem był adenowirus, ponieważ selektywnie infekuje on komórki płuc. Wlew stransformowanych wirusów wykonywany jest bezpośrednio do oskrzeli pacjenta. Pomimo stosunkowo prostej zasady, terapia genowa potyka się w kilku punktach. Układ odpornościowy pacjenta walczy z wektorem adenowirusowym i go niszczy. Ponadto komórki, które zintegrowały transgen eksprymują białka wirusowe i dlatego są identyfikowane, a następnie eliminowane przez komórkowy układ odpornościowy. Ze względu na obecność gęstego śluzu oskrzelowego przenikanie adenowirusa do komórek docelowych jest znacznie spowolnione. Ponadto transgen nie jest trwale zintegrowany z komórkami docelowymi i jest dość szybko eliminowany.
Terapia białkowaZnajomość mechanizmów patofizjologicznych w mukowiscydozie pozostawia możliwość leczenia farmakologicznego ukierunkowanego na interwencję w celu przezwyciężenia ich niepowodzenia.
Aktywacja białka CFTRWydaje się, że wiele cząsteczek jest w stanie ingerować w dojrzewanie białka ΔF508-CFTR i zapobiegać jego przedwczesnemu zablokowaniu przez aparat Golgiego , zwiększając w ten sposób liczbę transbłonowych cząsteczek CFTR docierających do wierzchołkowej ściany komórek rzęsatych i zapewniając transfer chloru.
Wśród nich znalazły się testy z maślanem i jego związkami; in vitro wysokie stężenia N-tlenku glicerolu lub trimetyloaminy, mioinozytolu i tauryny mogą częściowo zneutralizować defekt w przenoszeniu białka ΔF508 CFTR na powierzchnię błony.
Miglustat był testowany od września 2007 roku w badaniu klinicznym II stopnia jako inhibitor enzymu glikozylacji białka F508del-CFTR. Glikozylacja powodująca przyspieszoną degradację białka przez retikulum endoplazmatyczne , jej zahamowanie umożliwia CFTR, nawet zmutowanemu, przejmowanie funkcji na błonie wierzchołkowej komórki rzęsatej.
Aktywacja alternatywnych szlaków sekrecyjnychW obliczu niepowodzenia terapii genowej rozważane są inne strategie terapeutyczne; jednym z nich jest aktywacja zdrowych szlaków wydzielniczych.
Kanał chlorkowy CFTR nie jest jedynym wierzchołkowym kanałem chlorkowym obecnym w nabłonku . Ideą tej strategii terapeutycznej jest aktywacja za pomocą określonych leków kanałów już obecnych w błonie wierzchołkowej. Badania są utrudnione z powodu trudności z uzyskaniem funkcjonującego nabłonka płuc. Dlatego zdecydowana większość prac dotyczy nabłonka okrężnicy , innego nabłonka , który wykazuje zależne od cAMP wydzielanie chlorku sodu . Za pomocą tego narzędzia badacze opisali kilka alternatywnych tras. Wśród nich jest próba aktywacji zależnego od wapnia wydzielania chlorku wapnia poprzez aktywację kanałów purynergicznych P2X za pomocą ATP . Badane leczenie polegało zatem na wstrzykiwaniu, przy użyciu inhalatora, agonisty receptora purynergicznego P2X. Wiązanie agonisty z tymi receptorami powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia, wapnia, który aktywuje wydzielanie chlorku wapnia poprzez aktywację apikalnego kanału chlorkowego zależnego od wapnia. W przeciwieństwie do wydzielania wapnia przechodzącego przez CFTR, tak wywołane wydzielanie nie jest trwałe, ale przemijające, zjawisko sprzężenia zwrotnego dość szybko zatrzymuje aktywację tego szlaku.
Nazwisko | Narodziny i śmierć | Uwagi | Odniesienie |
---|---|---|---|
Lisa Bentley | (1968 -) | Kanadyjski triathlonista Ironman . | - ( Lisa Bentley ) |
Christopher Davies | (1978 -) | Były gracz krykieta z południowych Redbacks i obecny trener Melbourne Cricket Club. | - ( w (w) ) |
Bob flanagan | (1952 - 1996) | Amerykański pisarz , poeta , performer i komik . | - ( Bob Flanagan ) |
Nolan gottlieb | (1982 -) | Były koszykarz Anderson University NCAA i obecny asystent trenera w tym samym klubie. | - ( Nolan Gottlieb ) |
Grzegorz Lemarchal | (1983 - 2007) | Francuski piosenkarz , zdobywca czwartego sezonu z Gwiazd Akademii . | |
Alicja martineau | (1972 - 2003) | Brytyjska piosenkarka i modelka. | - ( Alice Martineau ) |
Andrzeja Simmonsa | (1984 -) | Brytyjski zapaśnik . | - ( Andrew Simmons ) |
Bill Williams | (1960 - 1998) | Programista IT . | - ( Bill Williams (twórca gier wideo) ) |
Claire Wineland | (1997-2018) | amerykański działacz | (en-US) „ Rada dyrektorów – Claire's Place Foundation ” , na stronie clairplacefoundation.org (dostęp 10 marca 2018 r. ) |
Niektórzy polscy naukowcy, opierając się na faktach z życia Fryderyka Chopina , podejrzewają, że zmarł on na mukowiscydozę, a nie na gruźlicę, jak sugeruje obecna teza. Jednak polski rząd odmówił wykonania analizy DNA serca pianisty przechowywanego obecnie w kościele w Warszawie .