Morfina

Morfina
Obraz poglądowy artykułu Morfina
Struktura 2D morfiny i animacja 3D
Identyfikacja
DCI Morfina
Nazwa IUPAC 17-metylo-7,8-didehydro-4,5α-epoksymorfinan-3,6α-diol
N O CAS 57-27-2
64-31-3 (siarczan morfiny)
N O ECHA 100 000 291
N O WE 200-320-2
N O RTECS QC8760000 (penta hydrat z siarczanem )
Kod ATC N02 AA01
DrugBank DB00295
PubChem 5288826
CZEBI 17303
UŚMIECH [H] [C @] 12C = C [C @ H] (O) [C @@ H] 3Oc4c (O) ccc5C [C @ H] 1N (C) CC [C @@] 23c45
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1 / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11+, 13-, 16-, 17- / m0 / s1
Stand. InChI: widok 3D
InChI = 1S / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11+, 13-, 16-, 17- / m0 / s1
Stand. InChIKey:
BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N
Wygląd Biały proszek • Przezroczysty roztwór
Właściwości chemiczne
Formuła C 17 H 19 N O 3   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 285,3377 ± 0,016  g / mol
C 71,56%, H 6,71%, N 4,91%, O 16,82%,
pKa 7,9
Właściwości fizyczne
T ° fuzja 195  do  200  °C
T ° wrzenia 254  °C
Rozpuszczalność 0,15  g L -1 w wodzie o temperaturze 20  ° C
Masa objętościowa 1,31  g cm- 3
Środki ostrożności
SGH
SGH07: Toksyczny, drażniący, uczulający, narkotyczny
Ostrzeżenie H302, H302  : Działa szkodliwie po połknięciu
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność Doustnie: ~30%
Podskórnie: ~50%
Wiązanie białek 30-40%
Metabolizm Wątroby (90%)
Okres półtrwania eliminacji. 2 do 3 godzin (aktywny metabolit 3-6 godzin)
Wydalanie

Moczowe (90%)
Żółciowe (10%)

Rozważania terapeutyczne
Zajęcia terapeutyczne Opioid przeciwbólowy • Niesamowite
Droga podania Doustnie, podcięcie, IV, IM,
zewnątrzoponowe, dooponowo
Ciąża Użyteczny, pod
pewnymi warunkami
Jazda samochodem Niebezpieczny
Środki ostrożności Depresant oddechowy
Antidotum Nalokson
Charakter psychotropowy
Kategoria opioid depresyjne
Sposób spożywania

Spożycie wdmuchiwanie ( Sniff ), przez inhalację (dym), wtrysk

Ryzyko uzależnienia Bardzo wysokie (fizyczne i psychiczne) w przypadku zastosowania nieterapeutycznego
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej.

Morfina (grecki Μορφεύς , Morpheus , greckiego boga snu i marzeń) jest głównym alkaloidem opium The lateks z maku lekarskiego ( Papaver somniferum ). Jest to złożona cząsteczka stosowana w medycynie jako środek przeciwbólowy (lek stosowany w walce z bólem) oraz jako lek o działaniu euforycznym .

Opium jest stosowany w medycynie do III th  tysiąclecia pne. AD w różnych kulturach i był jednym z filarów tradycyjnej farmakopei, niemniej jednak morfina została odkryta i wyizolowana w 1804 roku  ; jej chemiczny charakter i zastosowanie farmaceutyczne ustalił w następnych latach Niemiec Friedrich Wilhelm Sertürner , rewolucjonizując analgezję w medycynie.

Jest wzorcowym środkiem przeciwbólowym , jednym z najskuteczniejszych i jednym z najczęściej stosowanych na świecie, z którym porównuje się skuteczność innych leków przeciwbólowych. Obecny w postaci doustnej o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu lub w roztworze do wstrzykiwań podskórnych lub dożylnych, nadal zajmuje ważne miejsce w arsenale terapeutycznym przeciwko intensywnemu lub buntowniczemu bólowi, w szczególności pochodzenia nowotworowego.

Jego farmakologia jest jedną z najlepiej poznanych i zbadanych, a wiele z szerokiej gamy jej efektów jest dobrze udokumentowanych. Działa poprzez aktywację opiatów receptorów (receptora u). Wywołuje głęboką analgezję i depresję oddechową, która może prowadzić do śmierci przez uduszenie. Czasami intensywny stan euforii wywołuje morfina, która sprzyja jej nadużywaniu.

Jej długotrwałe stosowanie powoduje początek uzależnienia  : dawki morfiny niezbędne do wyrównania skutków pierwszego spożycia mogą ogromnie wzrosnąć (na przykład możliwe jest przejście z 5  mg morfiny do 20  mg podczas długotrwałego stosowania, aby odczuwać takie same skutki jak na początku), wzrost ten znacznie nasila poza zastosowaniem medycznym ryzyko przedawkowania i depresji oddechowej, które mogą prowadzić do śmierci, a także uzależnienia związanego z zespołem odstawienia, którego nasilenie zależy od czasu stosowania i wchłonięte dawki.

Morfina jest zatem klasyfikowana jako narkotyk w większości krajów świata.

Z morfiny uzyskano wiele związków o podobnym działaniu, takich jak heroina , kilka innych zsyntetyzowano z tebainy (inny alkaloid opium), takich jak oksykodon , buprenorfina i hydromorfon . Co więcej, inne strukturalnie różne cząsteczki, takie jak fentanyl , metadon czy tramadol, mają porównywalne działanie przeciwbólowe, wiążąc się z tymi samymi receptorami i dlatego są zgrupowane w rodzinie narkotyków . Podczas gdy substancje pochodzące z opium nazywane są opiatami, substancje, które mają podobne działanie do morfiny i które wiążą się z tymi samymi celami w mózgu, nazywane są opioidami.

Pochodzenie

Morfina występuje głównie w lateksie maku śpiącego ( Papaver somniferum ), ale także w lateksie innych gatunków z rodzaju Papaver, takich jak Papaver dubium (mak wątpliwy) i Papaver argemone .

Surowe opium, w zależności od odmiany i źródła, zawiera od 4 do 21% morfiny. Oficjalne opium o standaryzowanej jakości farmaceutycznej musi miareczkować 10% morfiny.

Morfina i inne alkaloidy opium są syntetyzowane w rośliny maku na poziomie komórkowym mlecznego w żarówki z tyrozyny , amino zwykłego kwasu w naturze, który przekształca się w retykuliny a następnie salutaridin.

Produkcja lateksu osiąga maksimum kilka dni po opadnięciu płatków i w tym czasie jest on zbierany. Lateks jest następnie pozostawiany do wyschnięcia, używany bez zmian lub oczyszczany do palenia lub ekstrakcji morfiny, kodeiny lub tebainy.

Ekstrakcję można przeprowadzić różnymi metodami, z których większość wykorzystuje działanie wapna lub chlorku wapnia, przed wytrąceniem przez działanie chlorku amonu lub kwasu chlorowodorowego w celu wytrącenia morfiny w postaci soli chlorowodorowej (chlorowodorku morfiny). Morfinę można również znaleźć w tebainie podczas procesów przemysłowych.

Metody te są praktykowane przemysłowo lub w tajnych laboratoriach w celu przygotowania heroiny przez acetylację morfiny.

Francja i Australia są głównymi legalnymi producentami morfiny.

Historia

Znany jako jedna z pierwszych historii narkotyków, różne źródła historyczne świadczą o używaniu maku przez Sumerów , Egipcjan , Greków , Rzymian i wiele starożytnych ludów , głównie ze względu na jego właściwości uspokajające i przeciwbólowe . Pliniusz Starszy wspomniał w swej Historii Naturalnej i opisuje zastosowanie i efekty, a słynny Galen już używa II th  century . Zajmując poczesne miejsce w farmakopei europejskiej w okresie średniowiecza i renesansu , uprawiana w przyklasztornych ogrodach jako roślina oficjalna , jest wybierana: hipotetyczny pierwotny mak papaver setigerum stał się odmianą, którą znamy dzisiaj, papaver somniferum . Rzeczywiście, nie ma znanego okazu maku na wolności.

Już w 1688 r. Daniel Ludwig, lekarz księcia Saxe-Gotha, w swoim „eseju aptecznym” określił morfinę jako „magisterium opium”. Ekstrahuje morfinę przez ekstrakcję kwasowo-zasadową, a następnie wytrącanie. Morfina nie została jednak tak naprawdę odkryta aż do 1804 roku. Morfina i jej sole ( Codex z 1866) stały się par excellence środkiem przeciwbólowym na bolesne, ostre lub przewlekłe zespoły.

Odkrycie

Morfina została odkryta jednocześnie w 1804 roku przez Armand Seguin i Bernard Courtois , jak również przez Jean-François Derosne ( „solą Derosne”), ale to jest Friedrich Wilhelm Sertürner, młodego farmaceuty z Eimbeck koło Hanoweru , że zasłużył.

Friedrich Sertüner opublikowany w 1805 roku wstępne badania w Journal der Pharmacie przez Johann Bartholomäus Trommsdorff a następnie w 1806 roku ostatni artykuł, w którym podano, że stał się tylko świadoma odkryć Derosne po które osiągnęły swoje własne wnioski. W 1811 r. opublikował kilka artykułów w Journal der Pharmacie Johanna Trommsdorffa, w których wyraźnie stwierdził alkaliczną jakość principium somniferum . W 1815 zidentyfikował kilka elementów.

Jest to wreszcie artykuł opublikowany w 1817 r. w Annalen der Physik autorstwa Gilberta, który ujawnia jego pracę nad substancją, którą Sertürner obecnie nazywa „  Morphium  ” w odniesieniu do Morfeusza, oraz o innym składniku, który wyizolował z opium: „kwas mekonowy”.

Gay-Lussac przetłumaczył ten artykuł i natychmiast opublikował go w prestiżowym Annales de Chimie . To on wprowadził termin „  Morfina  ”. W przedmowie, którą dodał do tego tłumaczenia, Gay-Lussac w szczególności zainicjował system standaryzacji nomenklatury chemii organicznej, który jako pierwszy ilustrował pojawienie się terminu „morfina”. Gay-Lussac poprosił Robiqueta o zweryfikowanie wyników Sertrünera: „Sól Derosne” okazała się być substancją inną niż morfina. Robiquet nazwał oczyszczoną substancję powstałą z soli Derosne „narkotyną” (mimo że sole te były pozbawione właściwości narkotycznych).

Spór o pierwszeństwo w odkryciu morfiny został rozstrzygnięty w 1831 roku, kiedy Sertürner otrzymał nagrodę Montyona od Institut de France .

Wytworzona przez połączenie z kwasami morfina utworzyła różne sole: octan morfiny, siarczan morfiny i chlorowodorek.

Odkrycie morfiny i innych alkaloidów jest kluczowym momentem w rozwoju chemii organicznej w historii.

Rozwój

W 1818 roku Magendie ujawnił , że udało mu się ulżyć cierpieniu kobiety. Następnie używa morfiny zamiast opium w praktyce klinicznej na receptę doustną jako środek uspokajający i przeciwbólowy. To było w 1819 roku, że do picia preparatu octanu morfiny pojawiła się na formularzu recepty dla szpitali w Paryżu po raz pierwszy, ale dopiero w 1822 roku, że jego publikacja Formularza sprawiło morfina znanego w świecie medycznym. Charakteryzuje jego zastosowanie w postaci siarczanu i octanu. Wprowadzenie morfiny następuje następnie w terapii dzięki preparatom soli morfiny na bazie octanu morfiny, które Magendie nazwał „kroplami uspokajającymi” .

W 1828 Bally, na podstawie badania ponad 700 pacjentów, wyjaśnił wpływ morfiny; publikuje swoje Obserwacje o terapeutycznym działaniu morfiny lub narceiny  ; w 1823 Bally badał działanie octanu morfiny z wykluczeniem wszystkich innych soli.

W 1831 r. William Grégory w Edynburgu ujawnił proces otrzymywania chlorowodorku morfiny po kosztach porównywalnych do Laudanum i bardzo czystych. Ten produkt został wprowadzony na rynek już w 1833 roku.

W 1832 roku, badając proces Gregory'ego, Robiquet odkrył inną substancję czynną w opium, kodeinę .

Galen był wówczas często ograniczony do preparatów doustnych , głównie roztworów lub syropów

Stosowanie drogi dermalnej, która polegała na nakładaniu proszku na część skóry odsłoniętą przez pęcherz, młotek burmistrza lub kantarydy , było wówczas marginalne i badano je pod kątem leczenia reumatyzmu; w 1837 roku Lafargue, używając lancetu, przeprowadził podskórną inokulację znaną jako „szczepienie morfinowe” .

Morfina spotka się z wynalezieniem strzykawki podskórnej z wydrążoną igłą lyońskiego lekarza ortopedy Charlesa Pravaza w 1850 roku, przeznaczonej początkowo do wstrzykiwania koagulantu żelaza w leczeniu tętniaków . Jednak to szkocki lekarz Alexander Wood jako pierwszy wykonał podskórne wstrzyknięcie morfiny; następnie, w serii spostrzeżeń, które opublikował w 1855 r., zauważył skuteczność stosowanych zastrzyków, w szczególności tych, które zawierały chlorowodorek morfiny, przeciwko nerwobólom.

Formy galenowe do dożylnego wstrzykiwania morfiny ludziom nie będą dostępne aż do XX wieku, zwłaszcza w połączeniu ze skopolaminą .

Pojawienie się postaci iniekcji, szczególnie na polu walki ( wojna domowa w Stanach Zjednoczonych , wojny krymskiej , wojna prusko-austriacka , w wojnie francusko-pruskiej w 1870 roku w Europie ,  itp ) zrewolucjonizowały leczenie ran i chirurgii, zwłaszcza w przypadku amputacji, które sprawia, że ​​pacjent jest bardziej znośny.

W tym kontekście zastosowania w medycynie wojskowej pojawia się to, co nazywa się wówczas „chorobą żołnierską”, potem „morfiną” i wreszcie „uzależnieniem od morfiny”.

Podczas wojny 1870 r. morfinę rozdawano rannym bez ograniczeń; jest również rozprowadzany wśród pełnosprawnych bojowników, którym daje odwagę, by iść na front. Pierwsze opisy uzależnienia od morfiny pojawiły się w 1871 roku , zwłaszcza że była ona wówczas dostępna bez recepty w wielu rzemieślniczych preparatach farmaceutycznych do leczenia najróżniejszych dolegliwości. Opium było jednak znacznie szerzej stosowane.

W 1877 roku The D r  Levinstein i farmakolog Louis Lewin wprowadzić pojęcie manii po psychiatrii pojawiającego i opisać po raz pierwszy, co nazywamy „  uzależnienie  ” branding dla morfiny publicznej w tym obrazie pejoratywnym. Jego mniej dostępne cena sprawia, że alkohol produkt w modzie wśród arystokracji aż do początku XX th  numer wiek znanymi postaciami są znane ich morphinomania: Baudelaire , John Pemberton , Bela Lugosi , Hermann Göring , Otto von Bismarck , Alphonse Daudet , Jules Verne po kulę w nogę, Edith Piaf ,  etc. Pod koniec XIX th  century, morfina jest jednym z najbardziej popularnych leków wszech czasów i jednym z najbardziej skuteczne.

Morfinomania jest wtedy bardzo powszechna w warstwach zamożnych, a metod detoksykacji lub wycofania jest wiele, z nadużyciami. Protokoły odstawiania od piersi wahają się od nagłego odstawienia morfiny do zaprzestania odstawiania od piersi, kosztem pacjenta, jak opisał wówczas Laurent Tailhade w swojej broszurze La Noire Idole . Powszechne są wtedy osądy moralne, a obok nich uprzedzenia rasowe lub polityczne.

Morfinę, choć obawiano się jej uzależnienia, podawano również żołnierzom podczas I wojny światowej, zarówno z przodu, jak i z tyłu. Niektórzy się od tego uzależniają, jak Hermann Göring , który początkowo był leczony z powodu kontuzji nogi.

W 1874 roku Alder Wright odkrył diacetylomorfinę , zwaną „  heroiną  ” w związku z nadziejami, jakie budziła jako możliwy zamiennik morfiny, źródło uzależnień. Oprócz stosowania jako środek przeciwbólowy ( przeciwbólowy ), środek przeciwkaszlowy, zwłaszcza w syropach (dla których zachował wskazanie dzięki kodeinie proleku ), był stosowany w Stanach Zjednoczonych w leczeniu całego szeregu dolegliwości psychicznych ( alkoholizm). , depresja , choroba maniakalno-depresyjna , histeria , matki dawały to swoim dzieciom w celu usypiania ich  itd. ) aż do środków podjętych przez Ustawę opiumową w 1906 r. (zakazującą produkcję, handel, posiadanie i zażywanie opium i jego narkotyków). instrumentów pochodnych w Stanach Zjednoczonych).

Farmakologia morfiny zaczyna być klasyfikowana i pomimo debaty przypisuje się jej uzależnienie, jakie wywołuje.

W artykułach opublikowanych w 1923, a następnie w 1925 brytyjscy chemicy J. Masson Gulland i Robert Robinson przedstawili jego złożoną strukturę molekularną. Ta formuła chemiczna nie zostanie ostatecznie zaakceptowana do 1950 roku.

Na początku lat pięćdziesiątych odkrywamy na nowo korzyści płynące z morfiny poprzez koktajl Brompton  (w) , ale rezerwację, aby ulżyć cierpieniu pod koniec życia. Koktajl ten składał się z mieszaniny morfiny, kokainy (lub amfetaminy ) i środka uspokajającego, takiego jak alkohol lub chlorpromazyna . Morfina znajduje zastosowanie w szczególności w francuskim wyprawy Annapurna przez lekarza ekspedycji D R  oudot w połączeniu z skopolaminy, aby zmniejszyć ból w kończynach i zamrożonych wywołania snu w dużych wysokościach.

We Francji Henri Laborit opracowuje wstrzykiwalny koktajl łączący opiaty i neuroleptyki, który był używany podczas wojny w Indochinach, aby ułatwić przenoszenie rannych na tyły, gdzie można było ich operować. Ta mieszanina była prekursorem neuroleptanalgezji.

W 1973 roku szwedzcy i amerykańscy naukowcy wykazali in vitro istnienie swoistych receptorów opioidowych w ośrodkowym układzie nerwowym .

W 1975 roku w Szkocji Hughes i Kosterlitz wyszli z hipotezy, że „roślinna” morfina musi zająć swoje miejsce na receptorach cząsteczek endogennych. W ten sposób odkryją endomorfiny, „morfiny” naturalnie wytwarzane przez organizm ludzki, które będą nazywać „  enkefalinami  ”. To odkrycie utoruje drogę wielu innym, które pozwolą nam w latach 80. lepiej zrozumieć, jak działa ból i jak działa morfina.

Lata 80. przyniosły wiele postępów w dostosowywaniu dawek do potrzeb pacjentów i opracowywaniu nowych dróg podawania.

Zdefiniowana jako priorytet walka z bólem polega zatem na ponownym odkryciu opiatów i ich częstszym stosowaniu. Tak więc nowe galenowe formy morfiny, w szczególności o przedłużonym uwalnianiu, takie jak Skenan, Moscontin lub Kapanol, oraz o natychmiastowym uwalnianiu, takie jak Actiskénan. Pojawienie się na rynku innych leków przeciwbólowych, takich jak oksykodon, jest również oznaką tego ożywienia. Rozwój ośrodków kontroli bólu we Francji i Kanadzie miał miejsce na początku lat 2000. Pojawiło się również niewłaściwe stosowanie tych specjalności, podobnie jak ich stosowanie jako substytutu innych opiatów, takich jak heroina .

Farmakologia

Morfina jest związkiem, którego farmakologia jest jedną z najlepiej poznanych i zbadanych. Liczne efekty działania morfiny warunkują jej liczne zastosowania terapeutyczne.

Farmakodynamika

Morfina, podobnie jak inne opioidy, działa jako agonista w tych ľ (MU) (MOR) , κ (kappa) (KOR) i δ (delta) (DOR) receptory opioidowe . Są one transbłonowymi enzymy, wbudowane w błonie neuronów, które należą do bardzo rozpowszechnioną klasą poszczególnych receptorów: receptorów sprzężonych z białkami G .

Gdy morfina wiąże się z receptorem, przekazuje informację do białka G o aktywności GTPazy (hydrolizuje GTP ), którego podjednostka alfa (α) wymienia związany z nią GDP na GTP, który prowadzi (zgodnie z modelem klasycznym) do jego dysocjacji z reszty białka uwolniona w ten sposób podjednostka alfa będzie generować produkcję wtórnych przekaźników, które aktywują różne mechanizmy. To reakcja kaskadowa.

Dzięki aktywności GTPazy podjednostka (α) będzie w stanie hydrolizować GTP do GDP i ponownie łączyć się z innymi podjednostkami białka G, dzięki czemu będzie mogła być reaktywowana.

Morfina w ten sposób stymuluje kilka receptorów normalnie aktywowanych przez cząsteczki endogenne , endorfiny wytwarzane przez przysadkę mózgową w szczególnych okolicznościach, takich jak orgazm, wysiłek fizyczny, stres, a nawet akupunktura .

Receptory te zlokalizowane są w całym ośrodkowym układzie nerwowym i są szczególnie zaangażowane w zjawisko odczuwania bólu i jego kontroli. Aktywacja tych receptorów powoduje kaskadę efektów i wytwarzanie wtórnych przekaźników, które wywierają wielorakie działania, zarówno po stronie presynaptycznej, jak i postsynaptycznej synapsy , co przyczynia się do zmienności efektów, zarówno hamujących, jak i pobudzających.

Powoduje liczne efekty kliniczne i psychologiczne związane głównie z aktywacją receptorów μ. Depresja złożonego ośrodkowego układu nerwowego odpowiada za działanie przeciwbólowe (przeciwbólowe) głównie w istocie szarej okołowodociągowej . Ponadto :

Ośrodkowe efekty neurologiczne

Jego centralne działanie depresyjne jest zależne od dawki.

Poprzez stymulacji opioidowych receptorów jj, op i A, obecne głównie w szpiku (w rogu grzbietowym) w mózgu, na poziomie podłogi IV e komory i okołowodociągowej szarej , że wywołuje objawy, takie jak depresja dróg oddechowych i zwężenie źrenic (silne skurcze źrenic, typowe dla opiatów).

Działa również na ocenę, kontrolę emocji i działań, koordynację, ale także poprzez swoje działania na pień mózgu , tętno (skłonność do bradykardii) i ciśnienie krwi (skłonność do ortostatyzmu ). Jego zmiana poziomu glutaminianu i substancji P jest bezpośrednio związana z jego działaniem przeciwbólowym.

Morfina działa zarówno depresyjnie, jak i pobudzająco: odpowiada za znaczną sedację, a także stymulację w zależności od zastosowanych dawek. Rzeczywiście, przyjmowanie morfiny stymulowałoby pewne zdolności intelektualne podczas testów psychometrycznych .

Pobudza obszar postremy , odpowiedzialny za kontrolowanie wymiotów, co powoduje nudności i zwiększa uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym . Te dwa obszary są bogate w neurony dopaminergiczne, a także odgrywają rolę w odczuwaniu przyjemności. Zwiększa ciśnienie śródczaszkowe.

Z klinicznego punktu widzenia powoduje: drżenie, zaburzenia snu , nadpobudliwość, nadpobudliwość, hipertonię i drgawki, zwłaszcza u osób młodych lub niestosujących morfiny.

Przy długotrwałym stosowaniu morfina zwiększa wrażliwość na ból, a zjawisko to jest coraz bardziej badane. Prawdziwym wyzwaniem dla lekarzy zajmujących się bólem jest to zjawisko zwane hiperalgezją, które pogarsza tolerancję i stanowi istotny problem w długotrwałym leczeniu bólu. Wydaje się, że można jej częściowo zapobiegać, zmieniając opioidy, i można ją leczyć, dodając leki przeciwzapalne, takie jak koksyby.

Efekty trawienne

Działanie opioidów i morfiny na przewód pokarmowy jest dobrze znane i ma przeważnie charakter spazmatyczny, co prowadzi do zaparć. Tłumaczy się to w szczególności działaniem morfiny na jelitowy układ nerwowy ( splot mięśniowy i podśluzówkowy). W szczególności morfina powoduje skurcze zwieracza Oddiego , co prowadzi do bólu brzucha (skurczy). Obserwacja zaparć wywołanych przez opioidy doprowadziła do opracowania metod leczenia biegunki, takich jak loperamid .

Efekty hormonalne

Morfina neuro endokrynologiczne wpływ na przysadkę i podwzgórza , tym złożonych , które go równowagi , co powoduje istotne skutki neuro endokrynologicznych, takich jak znaczny spadek poziomów testosteronu u ludzi (hipogonadyzm), które mogą powodować hipogonadyzm. Dysfunkcje erekcji .

Te zaburzenia równowagi, określane terminem hipogonadyzm lub endokrynopatie, są obecnie dobrze udokumentowane i wydają się być zależne od stosowanych dawek. Endokrynopatie po leczeniu morfiną wydają się być bardzo częste.

Opioidy wydają się wywierać wiele innych efektów hormonalnych i neurohormonalnych, takich jak obniżanie poziomu glutaminianu pozakomórkowego lub modulowanie komunikacji fibroblastów nerkowych.

Powoduje krótkotrwałe opóźnienie wytrysku i jest stosowany jako afrodyzjak, ale sprzyja zaburzeniom erekcji i długotrwałym zaburzeniom wytrysku. Odstawienie od piersi charakteryzuje się w szczególności pojawieniem się przedwczesnego wytrysku.

Morfina ma również potencjalne działanie immunosupresyjne i zmniejsza odporność na infekcje poprzez hamowanie odpowiedzi makrofagów, a także uważa się, że bierze udział w utracie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego (addukty cis-platyny ). W przeciwieństwie do innych opioidów wydaje się, że słabo stymuluje wzrost guza. Te dane onkologiczne są słabo udokumentowane.

Interakcje z innymi produktami, takimi jak alkohol, leki przeciwhistaminowe lub uspokajające, zwiększają ryzyko depresji oddechowej i przedawkowania.

Przyjmowanie morfiny jest również czynnikiem uwalniającym histaminę, co może prowadzić do swędzenia (pragnienie do drapania).

Farmakokinetyka

Morfina podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę , co oznacza, że ​​po wchłonięciu przez naczynia włosowate układu wrotnego (w jelicie i żołądku) ulega znacznej degradacji, a zatem ma ograniczoną biodostępność (około 30%). przy podawaniu doustnym.

Jest również wytwarzana w wyniku metabolizmu kodeiny przez CYP2D6 , który wywiera swoje działanie tylko dzięki tej przemianie. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 45 minut po podaniu doustnym.

Farmakokinetyka morfiny ma duży wpływ na jej działanie, ponieważ niektóre z jej metabolitów są aktywne.

Tak więc morfina jest w większości przekształcana w nerkach, wątrobie i śledzionie przez glukuronidację i przekształcana w metabolity, z których niektóre są aktywne przez enzym fazy II, UDP-glukuronylotransferazę.

Najważniejsze z nich to 3-glukuronid morfiny (M3G) i 6-glukuronid morfiny (M6G). Powstają również drugorzędne metabolity (normorfina, kodeina i 3-siarczan morfiny). M6G ma znaczną wewnętrzną aktywność opioidową. M3G ma złożony profil farmakologiczny i wydaje się przeciwdziałać przeciwbólowemu działaniu morfiny, ale nie w znaczący sposób. Uważa się, że bierze udział w tolerancji na morfinę poprzez aktywację receptora TLR4 .

Akumulacja M6G, zwłaszcza w niewydolności nerek, wiąże się ze wzrostem niektórych skutków ubocznych, takich jak depresja oddechowa lub nudności.

Morfina jest również demetylowana.

Morfina przekracza barierę łożyskową i dociera do płodu w czasie ciąży.

Skutki uboczne

Morfina ma wiele skutków ubocznych, które idą w parze z jej wysoką skutecznością (lista nie jest wyczerpująca):

Zaburzenia trawienia:

Zaburzenia neurologiczne lub neurologiczne (ośrodkowe);

Zaburzenia hormonalne:

Przy długotrwałym podawaniu niektóre objawy, takie jak nudności, ustępują, podczas gdy inne, takie jak zaparcia, utrzymują się i wymagają leczenia.

Rzeczywiście, skutki uboczne morfiny są często leczone:

Przedawkowanie (przedawkowanie) i toksyczność

Śmiertelna dawka morfiny u różnych gatunków
Gotówka Drogi administracji LD 50 mg / kg
Szczur doustny 170
dożylny 46
Mysz doustny 670
dożylny 200
Pies dożylny 316

Przedawkowanie morfiny, podobnie jak inne opioidy, jest stanem zagrożenia życia i ważnym wydarzeniem, którego objawy są pojawienie się senność, od hipotermii i niedociśnienia , a szybkość z jaką depresja oddechowa . Mioza towarzyszy tym objawom, a jeśli wystąpi stan niedotlenienia, początek rozszerzenia źrenic jest oznaką dużego nasilenia. Leczeniem doraźnym jest nalokson , globalny bloker receptorów opioidowych.

W przypadku braku leczenia oraz w zależności od nasilenia objawów, wchłoniętej dawki i wielu parametrów, większość przypadków przechodzi w uogólnioną depresję sercowo-oddechową, a następnie szybko do zgonu z powodu niedotlenienia mózgu. Jeśli leczenie zostanie rozpoczęte zbyt późno, mogą wystąpić nieodwracalne uszkodzenia.

Leczenie rozpoczyna się w pierwszej kolejności od wspomaganej wentylacji w celu złagodzenia depresji oddechowej, a następnie ewentualnie absorpcji węgla aktywowanego w celu wyeliminowania niewchłoniętego leku, w szczególności gdy preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu został połknięty. Płukanie żołądka nie jest już zalecane.

Leczenie farmakologiczne obejmuje następnie zastosowanie antagonisty receptora opioidowego, zwykle naloksonu , swoistego antidotum na depresję oddechową wywołaną przez opiaty. Leczenie rozpoczyna się od 0,2  mg dożylnego naloksonu, a następnie dodatkowych podań 0,1  mg co dwie minuty.

W przypadku masowego przedawkowania nalokson podaje się dożylnie w dawce 0,4 – 0,8  mg . Skutki naloksonu są stosunkowo krótkotrwałe, infuzję naloksonu można zastosować do czasu powrotu spontanicznego oddychania . Pewna ilość morfiny (lub jej metabolitów) może utrzymywać się we krwi do 24 godzin po podaniu, a leczenie przedawkowania morfiny jest odpowiednio dostosowywane.

Naloksonu , głównym antagonistą receptora morfiny podaje się ostrożnie u osób z uzależnienia fizycznego morfina, nagłego lub całkowitego odwrócenia skutków opioidów , które mogą wytrącać się zespół odzwyczajania ostrej.

Preparaty do podawania donosowego są obecnie dystrybuowane (często bezpłatnie) przez podmioty zajmujące się redukcją ryzyka, wsparcie i informacje, takie jak CSAPA i CAARUD , w szczególności w Kanadzie i we Francji pod nazwami Narcan lub Nalscue . Produkt nie jest jednak dostępny w aptekach we Francji.

Dawka wymagana do uzyskania toksyczności przedawkowania zależy od tego, czy występuje bolesny stan i jak ciężki jest. Tak więc, wiadomo, że przypadki bolesnych pacjentów lub narkomanów, którzy podają doustnie siarczan morfiny, przyjmowali ponad 1000  mg dziennie bez objawów przedawkowania.

U zdrowej osoby minimalna śmiertelna dawka siarczanu morfiny wynosi 120 mg. Jednak w przypadku nadwrażliwości dawka 60 mg może okazać się śmiertelna. Różne metody spożycia dają bardzo różne efekty przy tych samych dawkach, z 3-krotnym wzrostem siły działania po wstrzyknięciu w porównaniu do spożycia. U wysoce uzależnionych (wysoce przyzwyczajonych) uzależnionych od morfiny może być tolerowana dawka 2000-3000 mg na dobę.

Przyzwyczajenie i uzależnienie

Morfina jest substancją silnie uzależniającą, ale habituacja i uzależnienie to zjawiska zależne od wielu czynników: wieku, płci, metabolizmu, stosowanych dawek, czasu trwania leczenia oraz indywidualnej podatności, w szczególności na czynniki pochodzenia genetycznego.

Historycznie rzecz biorąc, uzależnienie od morfiny była plaga na XIX TH i XX -go wieku, zawodu medycznego oraz w kręgach artystycznych i literackich i został tak mocno reprezentowana w szczególności sztuki malarskiej, co oznacza, że jego znaczenie w kulturze czasie.

Przyzwyczajenie

Podobnie jak większość opioidów , i poprzez złożone i jeszcze słabo poznane mechanizmy, osoby spożywające morfinę przyzwyczajają się (trzeba zwiększyć dawki, aby osiągnąć podobne efekty) do skutków morfiny, takich jak nudności , analgezja czy euforia. Tej habituacji sprzyja i obejmuje, zgodnie z mechanizmem kołowym, zwiększanie dawek.

Receptory morfiny zmieniają swoją strukturę przy częstym podawaniu, są mniej wydajne w odbieraniu morfiny i przekazywaniu sygnału. Tak więc, po zatrzymaniu morfiny, naturalne endorfiny nie są już wystarczające do aktywacji receptorów tak, jak powinny. Ta habituacja powoduje efekty behawioralne, takie jak poszukiwanie większej ilości substancji w celu zaspokojenia swoich potrzeb, co obserwuje się u szczurów.

Uzależnienie i odporność na uśmierzające ból działanie morfiny jest powszechnie obserwowanym podczas stosowania w medycynie, jak również w modelach zwierzęcych , takich jak na szczura laboratoryjnego, podczas eksperymentu samopodawania np.

Odporność na inne skutki, takie jak nudności czy senność, pojawia się szybciej i jest gorzej sklasyfikowana.

Zdefiniowana jako przyzwyczajenie organizmu do morfiny, tolerancja rozwija się w mózgu, ale zwłaszcza w rdzeniu kręgowym i obejmuje wiele elementów, takich jak glej (wspomagający tkankę, odżywiający i chroniący neurony w ośrodkowym układzie nerwowym ), potencjalnie poprzez purynergiczny P2X7 typu R. receptor, rodzaj receptora zaangażowanego w szczególności w stany zapalne, przewlekły ból, śmierć komórek i niektóre choroby neurodegeneracyjne, ale także poprzez receptory μ (mu) i δ (delta), które również oddziałują ze sobą podczas przewlekłego narażenia na morfinę, oraz wydają się odgrywać ważną rolę w rozwoju tolerancji. Wydaje się, że zaangażowane są również receptory zapalenia, takie jak receptor glukokortykoidowy, ale także receptor TLR4 , który bierze udział w odporności i zapaleniu.

Ogólny mechanizm tolerancji morfiny obejmuje różne kaskady aktywacji, które powodują ogólny stan nadaktywności ośrodkowego układu nerwowego, podobny do obserwowanego w hiperalgezji , spowodowany zmianami w funkcjonowaniu niektórych receptorów aminokwasów, takich jak glutaminian . W ten sposób można wpływać na działanie innych substancji, które działają na przekaźnictwo glutaminergiczne (które wykorzystują glutaminian): działanie przeciwbólowe ketaminy (antagonisty receptorów glutaminianu NMDA ) jest zatem zmniejszone przez przyzwyczajenie do morfiny i odwrotnie, podawanie ketaminy zmniejszyć tolerancję na morfinę.

Oporność na morfinę nie dotyczy glikoproteiny P, ale jest regulowana przez PPAR ( receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów ) w przeciwieństwie do wielu leków: jest to oddzielny, złożony i wieloczynnikowy mechanizm.

Ewentualne różnice genetyczne ( polimorfizm ) między receptorami nie wydają się być przyczyną różnic we wrażliwości na uzależnienie od morfiny (u myszy). Z drugiej strony wrażliwość na morfinę różni się w zależności od gatunku szczura lub myszy oraz grup etnicznych ludzi.

Różnice te mogą być związane z różnicami w sekwencjach genetycznych kodujących receptory opioidowe, a także w głównym enzymie metabolizującym morfinę, UDP-glukuronozylotransferazie-2B7 (podlegającym polimorfizmowi genetycznemu ).

Uważa się również, że tolerancja morfiny jest zależna od płci, z większą wrażliwością u mężczyzn niż u kobiet.

To uzależnienie jest jednym z kryteriów uzależnienia, które powoduje również morfina. Uzależnienie to jest przede wszystkim uzależnieniem fizycznym, charakteryzującym się wystąpieniem syndromu odstawienia po zaprzestaniu konsumpcji.

Zespół odstawienia

Zespół odstawienia morfiny, podobnie jak inne opioidy, zależy od dawki, czasu trwania i wielu czynników. Zależy głównie od receptora opiatowego μ, zwłaszcza μ2. Jest dobrze udokumentowana dzięki starożytnej wiedzy. To trwa około 8 dni (punkt kulminacyjny na 3 -go dnia) i powoduje stan skrajnego cierpienia fizycznego i psychicznego, pomimo mniej niebezpieczne niż odstawienia alkoholu, benzodiazepin lub barbituranów, które mogą spowodować śpiączkę, drgawki i umarłych. Można ją wywołać przez podanie naloksonu , buprenorfiny lub ogólnie antagonistów naltreksonu i opioidów.

Zespół odstawienia obejmuje stan hiperaktywacji ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności poprzez masowe uwalnianie katecholamin, takich jak noradrenalina, głównie z udziałem locus coruleus , bogatego w układy katecholaminergiczne i szarej substancji okołowodoprzewodowej , bogatej w receptory opioidowe, adrenalina lub dopamina, które wywołują niepokój, nadciśnienie i przyczyniają się do bezsenności poprzez aktywację współczulnego układu nerwowego. Wywiera również działanie na układ odpornościowy i wiąże się z ekspresją specyficznych białek G.

System katecholamin pozostaje głęboko zmieniony po odstawieniu morfiny, a rola innych mediatorów, takich jak cytokiny prozapalne i serotonina, pozostaje przedmiotem dyskusji. Może mieć związek z zespołem przedłużonego odstawienia .

Obraz kliniczny obejmuje:

Nasilenie zespołu abstynencyjnego można złagodzić poprzez stosowanie pewnych substancji, takich jak benzodiazepiny (stosowane głównie w celu zmniejszenia stanu napięcia mięśniowego, bezsenności i lęku), klonidyna (przeciwnadciśnieniowa stosowana w szczególności w protokołach odstawiania od piersi pod nazwą Catapressan ), ale także konopie indyjskie , beta-blokery lub halucynogeny, takie jak ibogaina . Niektóre badania wskazują na inne możliwe efektory, takie jak nitroarginina, baklofen (z różnicą płci), werapamil , sole litu , a nawet kurkumina , która również ma działanie antynocyceptorowe.

Zespół odstawienia można również złagodzić poprzez zastosowanie antagonistów glutaminianu.

W przypadku uzależnienia, po zaprzestaniu spożywania morfiny, tolerancja na efekty szybko załamuje się, stopniowo osiągając poziom sprzed uzależnienia. Ryzyko przedawkowania jest zatem maksymalne, a śmiertelność wysoka: jest to bardzo niebezpieczna „strefa” czasowa, w której użytkownik jest bardzo wrażliwy. Tak więc pod presją wielu czynników, takich jak syndrom przedłużonego odstawienia lub pod presją otoczenia, konsument prawdopodobnie ponownie przyjmie dawniej zwykłe dawki, które stały się bardzo wysokie. W przypadku przeszłego uzależnienia od morfiny, habituacja i uzależnienie nie wydają się następować szybciej niż u podmiotu bez historii.

Zespół odstawienia czasami trwa kilka tygodni lub miesięcy w postaci osłabionej, głównie psychicznej: zespół przedłużonego odstawienia ( PAWS), który obejmuje mechanizmy, które wciąż są słabo poznane.

Nadużycie i nadużycie

Jak każdy opioid , morfina powoduje uzależnienie fizyczne i może wywoływać uzależnienie psychiczne w pewnych specyficznych kontekstach poza kontekstem medycznym. Zwykle zapobiega się temu, dopasowując dawki do potrzeb, w tym regularną ocenę objawów bólu, przyjmowanie w ustalonym czasie i zmianę opioidów. W rzeczywistości, gdy zmienia się cząsteczkę, zastępując ją związkiem o podobnym profilu, w tej samej klasie terapeutycznej (tutaj opiaty) i przy poszanowaniu równoważności, jest to kwestia rotacji. Na przykład można zastąpić morfinę oksykodonem , a następnie oksykodonem hydromorfonem itd.

Jego stosowanie jest częste wśród populacji prekarnych narkomanów, głównie w kontekście wielokrotnego zażywania i wielokrotnego narkomanii. Jest wtedy często pozyskiwany nielegalnie i/lub rozdrabniany do wstrzykiwań. W związku z powtarzającym się przekierowywaniem, stowarzyszenia promujące zmniejszenie ryzyka i wsparcie dla osób uzależnionych od narkotyków we Francji, jak również narkomani, domagają się uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MA) morfiny jako leczenia substytucyjnego oraz pozwolenia na nowe, szczególnie wstrzykiwane preparaty galenowe w w kontekście znacznego zagrożenia dla zdrowia.

W przeszłości siarczan morfiny był stosowany w kontekście niedoboru innych metod leczenia substytucyjnego, w szczególności przed wprowadzeniem na rynek buprenorfiny, zwłaszcza we Francji, przeznaczonej dla osób uzależnionych od opiatów, z mieszanymi rezultatami.

Rzeczywiście, skuteczność morfiny jako leczenia substytucyjnego uzależnienia od opioidów jest trudna do skategoryzowania, co więcej, z powodu braku jakościowych danych oraz wiarygodnej i bezstronnej metodologii.

Ryzyko uzależnienia wyraźnie przeszacowane, a przyczyniły się do zakazu stosowania morfiny w ciągu 1950 roku oraz stopniowego odejścia od jego wykorzystania, zanim został przywrócony do normy pod koniec 20. wieku.  Wieku

Wydawałoby się, że uzależnienie od narkotyków osób starszych jest niedoceniane.

Terapeutyczny

Morfina, ze względu na swoje działanie farmakologiczne, jest silnym środkiem przeciwbólowym, ale także silnie euforyzującym. Jego wskazania dotyczą głównie sytuacji bólowych o nasileniu umiarkowanym do silnego, po ocenie bólu przez opiekuna oraz po rozważeniu korzyści i ryzyka leczenia morfiną.

Istnieją specjalne sytuacje leczenia: związane z wiekiem (w młodym wieku lub u osób starszych) lub związane z upośledzeniem funkcji eliminacji (w przypadku choroby wątroby lub nerek).

Wskazania

Rozpoczęcie leczenia morfiną zależy od wskazania. Jest wskazany w wielu ostrych stanach bólowych, w tym w bólu nowotworowym. Jest skuteczny w wielu bolesnych objawach, takich jak ból brzucha, ból kolki nerkowej lub zawał mięśnia sercowego, gdzie wywiera również działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co odciąża serce. W przypadku bólu brzucha morfina zapewnia działanie przeciwbólowe bez ryzyka pogorszenia klinicznie istotnej dokładności diagnostycznej. Umiarkowane dawki morfiny dożylnej (od 4 do 6  mg ) nie maskują objawów otrzewnowych, a zmniejszając lęk i cierpienie, często ułatwiają badanie.

Morfina jest również badana jako lek na inne schorzenia.

Z drugiej strony nie jest wskazany w bólu neuropatycznym (lub ma wątpliwą skuteczność) lub preferowane są leki przeciwpadaczkowe, takie jak pregabalina lub benzodiazepiny.

Jest badany w leczeniu obrzęku płuc.

Morfina i opiaty znajdują zastosowanie w leczeniu duszności o różnej etiologii, pochodzenia nowotworowego lub nienowotworowego, w szczególności w opiece paliatywnej lub w kontekście opieki u schyłku życia.

Może być wyjątkowo stosowany jako leczenie substytucyjne po niepowodzeniu stosowania buprenorfiny (Subutex) i metadonu w leczeniu uzależnienia od heroiny , nawet jeśli to zastosowanie nie odpowiada we Francji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (AMM). To zastosowanie istnieje również w Austrii, Szwajcarii, Bułgarii i Słowenii.

Przeciwwskazania

Historia nadużywania narkotyków nie jest sprzeczna z leczeniem morfiną, jeśli jest to konieczne.

Sytuacje specjalne

Leczenie dziecka morfiną to sytuacja szczególna, ze względu na wciąż niedojrzały metabolizm. Ponadto leczenie jest mało zbadane u dzieci. Wydaje się jednak, że przyjmowanie doodbytnicze jest skuteczne, zwłaszcza w żelach.

Chociaż wiek wpływa na przepływ krwi, aktywność enzymów, metabolizm przez glukuronidację jest mniejszy.

Z drugiej strony, wraz z wiekiem czynność nerek ulega stopniowemu zmniejszeniu. Zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, filtracja kłębuszkowa, wydzielanie kanalikowe i reabsorpcja kanalikowa, wymagające dostosowania dawki (np. dawki mogą być zmniejszone). Spadek ten może nasilać choroba układu krążenia, cukrzyca i wysokie ciśnienie krwi. Klirens kreatyniny lub szybkość filtracji kłębuszkowej jest dobrym wskaźnikiem tej funkcji nerek, w przeciwieństwie do kreatyniny w surowicy , która podlega znacznej zmienności.

Na przykład przewlekła choroba nerek (CKD), charakteryzująca się wieloma dysfunkcjami, stanowi względne przeciwwskazanie do leczenia morfiną, ponieważ jest ona eliminowana w postaci M6G - aktywnego metabolitu - przez nerki. Metabolit ten może zatem gromadzić się w przypadkach PChN i powodować przedawkowanie.

Miareczkowanie

  • W przypadku leczenia bólu ostrego (otwarte złamanie podczas ewakuacji do ośrodków zdrowia, zmniejszenie bardzo bolesnego zwichnięcia, takiego jak biodro czy bark) przeprowadza się miareczkowanie dawki morfiny. Zaczyna się przez rozcieńczenie ampułkę 10  mg w strzykawce 10  ml w roztworze soli fizjologicznej , a następnie jest prowadzone z dawką pierwszym wstrzyknięciu właśnie 0,1  mg kg -1 (czyli 7  mg dla osoby ważącej 70  kg ), a następnie powtarzania wstrzyknięcie połowy dawki (tj. 0,05  mg kg- 1 ) co pięć minut, aż do uzyskania wystarczającego efektu przeciwbólowego. Poziom bólu ocenia się początkowo, a następnie za pomocą skal wizualnych lub cyfrowych. Wszelkie dożylne wstrzyknięcia morfiny muszą być wykonywane pod ścisłym nadzorem pacjenta, obejmującym jego stan świadomości, częstość oddechów i, jeśli to możliwe, pod kontrolą ciśnienia krwi, częstości akcji serca i saturacji tętniczej tlenem ze względu na ryzyko depresji oddechowej.
  • W przypadku bólu przewlekłego rozpoczęcie leczenia morfiną zastępuje kolejne leczenie przeciwbólowe. Dawkę początkową szacuje się na około 1  mg/kg dziennie, tj. dla osoby dorosłej o wadze 60  kg dawka początkowa rozpocznie się od 60  mg dziennie doustnie, 30  mg dziennie we wstrzyknięciu podskórnym  itd. Miareczkowanie przeprowadza się stopniowo, zgodnie z odczuwaną przez pacjenta odpowiedzią przeciwbólową. Dawki są regularnie zwiększane o 60  mg na dobę. Po 3 dniach przy dawce (np. 60  mg/d po), jeśli odpowiedź przeciwbólowa jest niewystarczająca, dawkę zwiększa się o 60  mg na kolejne 3 dni i tak dalej, aż do zadowolenia pacjenta. Należy zauważyć, że nie istnieje dawka górna (graniczna) dla podawania morfiny, to działania niepożądane ograniczają jej stosowanie. Bardzo obolały pacjent może zacząć od dawki 20  mg co cztery godziny i zakończyć dawką 80  mg co cztery godziny. Ze względu na zjawisko tolerancji (organizm przyzwyczaja się do leku i jest on mniej skuteczny) dawkę należy regularnie zwiększać, nawet jeśli ból nie nasila się.

Chemia

Morfina to alkaloid o masie cząsteczkowej 285 daltonów.

Surowy wzór C 17 H 19 NO 3 , jest to złożona i przestrzennie ustrukturyzowana cząsteczka, w rzeczywistości ma pięć asymetrycznych atomów węgla w pozycjach 4, 4a, 7, 7a i 12. Zatem teoretycznie ma trzydzieści dwa różne stereoizomery .

W praktyce tylko izomer (-) jest aktywny, podczas gdy izomer (+) jest pozbawiony jakiejkolwiek aktywności, głównie dlatego, że jego węgiel 4 to S.

Strukturalna bliskość endorfin, takich jak met-enkefalina, jest oczywista i opiera się zasadniczo na grupie hydroksylowej w 3 i tlenie, które zastępuje węgle 4 i 5.

Występuje w postaci mieszaniny izomerów, białego krystalicznego proszku i alkaloidu, która topi się w temperaturze 255  °C , słabo rozpuszczalna w zimnej wodzie ( 149  mg/L ), ale lepiej rozpuszczalna we wrzącej wodzie i łatwo rozpuszczalna w alkoholach, takich jak etanol czy metanol.

  • Struktura 2D morfiny, numerowana i literowana.

  • Struktura przestrzenna morfiny.

  • Widok 3D cząsteczki morfiny.

Biosynteza

Morfina jest biosyntetyzowana w kapsułce makowej z tyrozyny, aminokwasu.

Ekstrakcja i synteza

W przemyśle morfinę można pozyskać na dwa sposoby:

  • z maku goździkowego : używa się łuskanej otoczki i końca łodygi maku goździkowego ( Papaver somniferum nigrum ) zbieranego „na zielono” latem. We Francji roślina uprawiana jest głównie w Szampanii-Ardenach . Części rośliny są suszone, a następnie morfina jest ekstrahowana w środowisku wodno-alkoholowym z innymi opiatami . Zostanie oddzielony przez selektywne wytrącanie przed oczyszczaniem;
  • z opium  : opium otrzymuje się z maku ( Papaver somniferum ), uprawianego w Indiach , przez odparowanie lateksu, który wypływa z nacięć wykonanych na torebce. Morfinę (i inne alkaloidy) otrzymuje się przez kwaśną ekstrakcję wodną z opium, które zawiera około 10%. Pozyskuje się go następnie samodzielnie przez selektywne wytrącanie.

Całkowitej syntezie morfiny został zaproponowany przez Roberta Robinsona 1925, odbiorca w 1947 roku Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii i przeprowadzono po raz pierwszy przez Marshall D. Gates Jr  (w), 1952, w 31 etapach, z bardzo wysoką wydajność niska (0,06%). To jest przykład reakcji Dielsa-Aldera .

Inne syntezy zostały od tego czasu przeprowadzone przez liczne zespoły, takie jak Evans czy Fuchs.

  • Synteza Gatesa.

  • Synteza ryżu i Kellera, która częściowo odtwarza naturalną syntezę makowej morfiny.

Sole

Morfina jest często używana jako sól, aby ułatwić jej użycie i wchłanianie przez organizm w postaciach nie do wstrzykiwania.

Istnieją dwie sole, siarczan morfiny i chlorowodorek, które raz w organizmie będą miały postać bazy morfiny.

Siarczan morfiny otrzymuje się w reakcji morfiny w roztworze wodno-alkoholowym ( woda + etanol ) z rozcieńczonym kwasem siarkowym . Podobną reakcję w kwasie solnym stosuje się do otrzymania chlorowodorku morfiny.

Siarczan ma szczególną cechę bycia penta hydratu w tym dwóch cząsteczek morfiny.

DCI Siarczan morfiny Chlorowodorek morfiny
Nazwa IUPAC pentahydrat siarczanu di(7,8-didehydro-4,5α-epoksy-17-metylomorfinano-3,6α-diolu) 7,8-didehydro-4,5α-epoksy-17-metylomorfinan-3,6α-diol trihydrat chlorowodorku
Brutalna formuła C 34 H 40 N 2 O 10 S, 5 H 2 O C 17 H 20 ClNO 3, 3 H 2 O
numer CAS 6211-15-0 52-26-6
Masa cząsteczkowa 759  g mol- 1 375,8  g mol- 1
Aspekt biały krystaliczny proszek biały krystaliczny proszek lub bezbarwne igły lub masy sześcienne
Rozpuszczalność rozpuszczalny w wodzie, bardzo słabo rozpuszczalny w etanolu, praktycznie nierozpuszczalny w toluenie rozpuszczalny w wodzie, bardzo słabo rozpuszczalny w etanolu, praktycznie nierozpuszczalny w toluenie

Źródło: Farmakopea Europejska 5.5 , EDQM, 12/2005; The Merck Index , 13 th  ed.

Zanieczyszczenia

Ze względu na złożoność składu opium i podobieństwo produktów, z których się składa, w morfinie systematycznie znajdują się inne alkaloidy, które uważa się za zanieczyszczenia. Ich zawartość w morfinie jest ograniczona do 1% (0,2% na każde zanieczyszczenie i 0,4% na pseudomorfinę):

  • kodeina (zanieczyszczenie A z Farmakopei Europejskiej);
  • pseudomorfina (zanieczyszczenie B z Farmakopei Europejskiej);
  • oripawina (zanieczyszczenie C Farmakopei Europejskiej);
  • 10 R -hydroxymorphine (zanieczyszczenie D z Farmakopei Europejskiej);
  • morfinon (zanieczyszczenie E z Farmakopei Europejskiej);
  • tebaina  ;
  • N- tlenek morfiny  (en)  ;
  • apomorfina.

Ustawodawstwo

Morfina jest wymieniona w Wykazie I Jednolitej Konwencji o Środkach Odurzających z 1961 roku, a jej stosowanie jest regulowane w wielu krajach.

W Belgii , Kanadzie i Francji morfina i jej sole są środkami odurzającymi . W związku z tym morfina podlega szczególnym przepisom dotyczącym wydawania recept (specjalna recepta ograniczona w czasie – we Francji dwadzieścia osiem dni), dostawy (farmaceuta musi odnotować to w specjalnym zeszycie), stosowania (tylko dla pacjenta) oraz przetrzymywania ( uważany za lek) .

Jak każdy narkotyk , morfina jest substancją dopingującą i w niektórych krajach sportowcy biorący udział w zawodach nie mogą jej używać .

Socjologia

Postrzeganie

Postrzeganie morfiny, często negatywne, może prowadzić do złej opieki, na przykład wywołując pewien strach. Pacjenci mogą postrzegać to jako „ostatnią deskę ratunku” lub jako zarezerwowane pod koniec życia.

Wizja ta od końca lat 90. przeszła głęboką zmianę, wynikającą z publicznych planów walki z bólem. Na przykład spożycie morfiny potroiło się w latach 1999-2001 w Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP).

Trudności w radzeniu sobie z bólem utrzymują się, głównie z powodu mentalności i zachowań. Ankieta przeprowadzona przez AP/HP z Paryża pokazuje, że 50% do 55% pacjentów obecnych w danym dniu cierpiało z powodu silnego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, a tylko 1/3 z tych pacjentów odczuła prawdziwą ulgę .

Ponieważ ocena bólu jest czasami subiektywna i często źle wykonywana, recepty są często niewystarczające.

Stereotypy

Morfina i jej stosowanie w terapii podsyca wiele stereotypów, nawet wśród personelu pielęgniarskiego, co prowadzi do gorszego leczenia bólu.

Rzeczywiście, nie ma naukowych dowodów na to, że prawidłowo zastosowana morfina podana pod koniec życia przyspiesza śmierć, a ryzyko uzależnienia pozostaje marginalne podczas stosowania terapeutycznego.

Morfina w kulturze

Widzieliśmy, że artyści mają dobre miejsce wśród narkomanów. Niektórzy, odurzeni lub nie, sprawili, że jest to często powracający temat w ich produkcji.

W literaturze

Pod koniec XIX -go  wieku , morfina jest prawdziwy literacki mody.

Charles Baudelaire opublikował w 1869 roku Les Paradis artificiel , ale prawdę mówiąc, obok haszyszu wspomina jedynie o opium w ogóle.

Jules Verne , z pewnością lepiej znany mniej sztucznych w podróżach, w 1886 roku poświęcił się sonet morfiny , którą stwierdziła, co następuje:

„Ach! Przebij mnie sto razy swoją cienką igłą,
A ja sto razy ci pobłogosławię, Święta Morfino,
z której bóstwem uczynił Eskulapa. "

W tym czasie opublikowano wiele książek, w których morfina jest główną postacią:

- La Comtesse Morphine , autorstwa Marcela Mallata ( 1885 ),

- Morfina , Claude Farrère (1889),

- Biesy morfiny przez Maurice Talmeyre ( 1892 ),

- Królestwo zapomnienia , Daniel Borys ( 1909 )…

Niektórzy nie wyzdrowieją: symbolista poeta Édouard Dubus upadł na ulicy w 1895 roku , mając strzykawkę w kieszeni. Jego kolega Stanislas de Guaita , który opowiadał się za „higieną morficzną”, również zmarł w 1897 r. , w wieku 36 lat.

W 1927 roku rosyjski pisarz i lekarz Michaił Bułhakow wykorzystał swoje osobiste doświadczenia z czasów I wojny światowej, kiedy wycofał się z frontu w 1917 roku i opublikował długie opowiadanie Morfina , w którym doktor Poliakow pogrążył się w morfinie. Bułhakow następnie broni zasługi dla lekarza, aby przetestował na sobie niektóre leki. Realizm kliniczny jest bezprecedensowy, a z tragicznym skutkiem samobójstwo. Szczegółowo opisuje konsekwencje zastrzyków, które niszczą jego pamięć, pogrążają w melancholii, wywołują chorobliwe halucynacje itp. w „przejmującym” świadectwie.

Jean Cocteau , który przechodzi kurację detoksykacyjną w 1928 roku , śledzi swój dziennik, który opublikuje, Opium: Journal d'une désintoxication ( 1930 ).

Na obrazie

Moda późnym XIX -tego  wieku, znajduje również odzwierciedlenie w malarstwie:

Albert Besnard dostarcza w 1887 roku portret Dwóch kobiet uzależnionych od morfiny (patrz wyżej: Uzależnienie).

Niedługo potem Georges Moreau de Tours pracuje nad tym samym tematem: Morfiny lub uzależnieni morfina .

Kataloński malarz i pisarz Santiago Rusiñol , hospitalizowany w Barcelonie w 1900 roku z powodu uzależnienia, namalował dwa słynne dzieła: La Morphine w 1894 roku i Avant la morphine w tym samym czasie.

Ernst Ludwig Kirchner , ekspresjonistyczny artysta plastyczny, jak wielu innych przyjmuje morfinę z powodów medycznych. Czerpie z niego obraz torturowany Autoportret pod morfiną ( 1917 ).

Niedawno ( 2016 ) Andrew Littell przedstawia zaskakujący pogląd na temat odstawienia z nagłym i mimowolnym chemicznym odstawieniem (patrz powyżej: Zespół odstawienia).

Formy farmaceutyczne

Morfina występuje w różnych formach galenowych w zależności od wskazania i pacjenta:

  • droga pozajelitowa
  • doustny
    • tabletka lub kapsułka ,
    • tabletki lub kapsułki o przedłużonym uwalnianiu (PR): stosowane w leczeniu bólu przewlekłego. Istnieją wersje w kapsułkach dwa razy dziennie (BID) i nowsze wersje raz dziennie (OAD, po angielsku  : raz dziennie ). W obu przypadkach tabletka lub kapsułka lub jej zawartość zostały poddane obróbce w celu uzyskania rozłożonego w czasie uwalniania,
    • syrop ,
    • roztwór doustny , zwłaszcza w kroplach
  • inne trasy
    • czopek (niedostępny samodzielnie we Francji , dostępny w Szwajcarii i Kanadzie ), zwłaszcza w preparatach zawierających opium, paracetamol lub kofeinę.

Wymagana dawka zależy od drogi podania, ponieważ doustna morfina przechodzi pierwsze przejście przez wątrobę, tylko 30% przyjętej dawki jest zużywane przez organizm. Istnieją zatem tabele równoważności (dla dorosłych):

Doustnie Podskórny Dożylny Znieczulenie zewnątrzoponowe dokanałowe
1  mg kg -1  d -1 0,5  mg kg -1  d -1 0,3  mg kg -1  d -1 0,1 do 0,05  mg kg -1  d -1 Od 0,02 do 0,005  mg kg -1  d -1

Terminy pokrewne

  • Morfinomania: termin składający się z morfiny i manii, od greckiego słowa mania oznaczającego „  szaleństwo , namiętność”. Oznacza regularne i niekontrolowane spożywanie morfiny, prowadzące do stanu uzależnienia .
  • Morfinomaniak: odnosi się do osoby uzależnionej od morfiny.

Różnorodny

Morfina jest częścią Modelowej Listy Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana w kwietniu 2013 r.).

Uwagi i referencje

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (w) David R. Lide , Handbook of Chemistry and Physics ,2009, 89 th  ed. , Rozdz.  8 („Rozpuszczalność w wodzie i stałe prawa Henry'ego związków organicznych”) , s.  106.
  3. Sigma-Aldrich arkusza z mieszanki soli morfiny pięciowodnego siarczanu , konsultowany w dniu 13 maja 2014 r.
  4. Pierre-Arnaud Chouvy „  maku lekarskiego i człowieka. Pochodzenie geograficzne i wczesna dyfuzja odmiany ( Mak lekarski a ludzkość. Początki geograficzne i wczesna dyfuzja odmiany )  ”, Annales de Géographie , tom.  110 N O  6182001, s.  182-194 ( DOI  10.3406 / geo.2001.1768 , czytanie online , dostęp 25 grudnia 2017 ).
  5. Christian Warolin „  Farmakopei opiatów we Francji w początkach XIX th  wieku  ” Historia przeglądu Pharmacy , Vol.  97, n o  3652010, s.  81-90 ( DOI  10.3406 / pharm.2010.22139 , czytanie online , dostęp 26 grudnia 2017 ).
  6. Aurélie Lecacheux , Morfina i opioidy w leczeniu bólu okołooperacyjnego u domowych mięsożerców ,2003( przeczytaj online ).
  7. Jacques Pélissier Lekarz i E. Viel , Ból a medycyna fizyczna i rehabilitacja , Elsevier Masson,2000, 413  s. ( ISBN  978-2-294-00074-4 , przeczytaj online ).
  8. Claude Ecoffey i Daniel Annequin , Ból u dzieci , Lavoisier,17 września 2011, 162  s. ( ISBN  978-2-257-20471-4 , przeczytaj online ).
  9. Możliwość nadużywania morfiny to złożone zjawisko, na które składa się wiele czynników large
  10. HN Bhargava , VM Villar , NH Rahmani i AK Larsen , „  Badania nad możliwą rolą farmakokinetyki w rozwoju tolerancji na morfinę u szczura  ”, Farmakologia Ogólna , tom.  23, n o  6,Listopad 1992, s.  1199-1204 ( ISSN  0306-3623 , PMID  1487129 , odczyt online , dostęp 26 grudnia 2017 ).
  11. Anne Espinasse, Christine Abelard, M. Tribodet. Produkcja tebainy, kodeiny i morfiny z rodzaju Papaver. Agronomia, EDP Sciences, 1981, 1 (3), s.  243-248 ., Hal-00884250, czytaj online .
  12. (w) Paul M. Dewick , Podstawy chemii organicznej: dla studentów farmacji, chemii medycznej i chemii biologicznej , John Wiley & Sons ,20 marca 2013 r., 704  s. ( ISBN  978-1-118-68196-1 , czytaj online ) , s.  162.
  13. Akpevwe Onoyovwe , Jillian M. Hagel , Xue Chen i Morgan F. Khan , „  Biosynteza morfiny w maku lekarskim obejmuje dwa typy komórek: elementy sitowe i laticifers  ”, The Plant Cell , tom.  25 N O  10,Październik 2013, s.  4110-4122 ( ISSN  1532-298X , PMID  24104569 , PMCID  PMC3877807 , DOI  10.1105 / tpc.113.115113 , odczyt online , dostęp 26 grudnia 2017 ).
  14. GW Kirby , „  Biosynteza alkaloidów morfiny  ”, Science (Nowy Jork, NY) , tom.  155 n O  3759,13 stycznia 1967, s.  170-173 ( ISSN  0036-8075 , PMID  5332945 , odczyt online , dostęp 26 grudnia 2017 ).
  15. ANDRA ?? BARBIER , „  UNODC-Biuletyn o narkotykach – 1950 wydanie 3-003  ” , na stronie www.unodc.org (dostęp 26 grudnia 2017 r . ) .
  16. Gérard Badou, „  Mak: francuski złoty trójkąt  ” , na www.lexpress.fr ,18 maja 1995.
  17. Franck Daninos, „  Legalne opium produkowane we Francji  ” , na www.larecherche.fr ,1 st maja 2005.
  18. Trépardoux Francis "  maku opium, historyczne panoramiczny Alexandre Boussageon" cień mak, światło maku "Terre Sauvage N O  116  " Revue d'Histoire de Pharmacie , tom.  85, n o  3161997( przeczytaj online , skonsultowano 14 stycznia 2018 ).
  19. Chapterhouse z Villis ustanowiony Karola w 9 th wieku zaleca stosowanie pewnych roślin leczniczych
  20. Christian Warolin „  Farmakopei we Francji pochodzeniu opiatów w XIX th  wieku  ” Historia przeglądu Pharmacy , Vol.  97, n o  3652010, s.  81-90 ( DOI  10.3406 / pharm.2010.22139 , czytanie online , dostęp 14 stycznia 2018 ).
  21. Gabriel Andral , Słownik medycyny i chirurgii praktycznej , Gabon, Méquignon-Marvis,1834( przeczytaj online ).
  22. Jean-Louis Brachet , Zastosowanie opium w stanach zapalnych błon śluzowych surowiczych i włóknistych , Gabon,1828( przeczytaj online ).
  23. Universal Journal of Medical Sciences ,1826( przeczytaj online ).
  24. opium, morfina, ból , D R Evelyne Pichard Institut Gustave Roussy.
  25. „  Morphine-Société Chimique de France  ” , na stronie www.societechimiquedefrance.fr (dostęp 26 grudnia 2017 r . ) .
  26. Jean Flahaut , „  Les Derosne, pharmaciens parisiens, od 1779 do 1855  ”, Revue d'histoire de la Pharmacy , tom.  93 th roku N O  3462005, s.  221-234 ( czytaj online , skonsultowano 8 kwietnia 2016 r. ).
  27. Bachoffner Pierre , „  Sertürner i morfina  ”, „ Historyczny Przegląd Farmacji” , tom.  71, n o  2581983( przeczytaj online , skonsultowano 12 stycznia 2018 )
  28. (pl) Walter Sneader, Odkrycie narkotyków: historia , Hoboken, NJ, Wiley ,2005, 468  s. ( ISBN  978-0-471-89979-2 i 978-0-471-89980-8 , OCLC  57682419 , czytaj online ) , s.  90-91.
  29. Bachoffner Peter "  Sertürner i morfina  ," Historia Przegląd Pharmacy 1 st  roku , n o  258,1983, s.  199-200 ( czytaj online ).
  30. Josette Fournier , „  Odkrycie alkaloidów. Markery do historii chemii organicznej  ”, Revue d'histoire de la Pharmacy , tom.  89, n o  3312001, s.  315-332 ( DOI  10.3406 / pharm.2001.5245 , czytanie online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  31. Patrice Queneau, „  Zapierająca dech w piersiach morfina! Część druga: morfina i endorfiny  ”, Medycyna , tom.  4, n O  7,wrzesień 2008, s.  332-3 ( DOI  10.1684 / med . 2008.0317 , czytaj online ).
  32. François Chast , „  Morfina” zewnętrznie „przepisywana Heinrichowi Heinemu przez Davida Grubego  ”, Revue d'histoire de la Pharmacy , tom.  86, n o  3201998, s.  391-396 ( DOI  10.3406 / pharm.1998.4699 , przeczytane online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  33. Dorveaux Paul "The piersiowy syrop Charlard śpiewane przez Casimir Delavigne," Biuletyn Towarzystwa Historii Farmacji , 9 th  roku, n o  29, 1921, s.  281-285 , http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/pharm_0995-838x_1921_num_9_29_1383 .
  34. (en) http://www.chem.ed.ac.uk/about/professors/gregory.html .
  35. Christian Warolin "  Pierre-Jean Robiquet (Rennes, 14 stycznia 1780, Paryż, 29 kwietnia 1840),  " Revue d'histoire de la apteka 87 e  année , n o  321,1999, s.  97-110 ( DOI  10.3406 / pharm.1999.4935 , czytaj online ).
  36. Patrick Maugeais, "Holy Morfina plagą ludzkości", historia, gospodarka i społeczeństwo , 1988 7 th  roku, n O  4. uzależnienia: alkohol, tytoń, narkotyki, str.  587-608 , http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/hes_0752-5702_1988_num_7_4_2396 .
  37. Jacques Beaulieu , „  Od Morfeusza na pola bitew  ”, Medycyna , tom.  12 N O  3,1 st marca 2016( ISSN  1777-2044 , DOI  10.1684/med.2016.18 , czytaj online , konsultacja 12 stycznia 2018 ).
  38. Patrick Maugeais , „  Saint Morphine, plaga ludzkości  ”, Historia, gospodarka i społeczeństwo , tom.  7, n O  4,1988, s.  587–608 ( DOI  10.3406 / hes.1988.2396 , czytanie online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  39. Crestois Paul , „  Jules Verne i morfina  ”, Revue d'Histoire de la Pharmacie , tom.  68, n o  2451980( przeczytaj online , skonsultowano 12 stycznia 2018 ).
  40. Laurent (1854-1919) Autor tekstu Tailhade , La , A. Messein,1907( przeczytaj online ).
  41. Georges Autor tekstu Pichon , Morfinizm: popędy przestępcze, zaburzenia fizyczne i psychiczne osób uzależnionych od morfiny, ich zdolność i sytuacja prawna: przyczyna, etyka i profilaktyka występku morfiny: dr G. Pichon, ... , O. Doin ,1889( przeczytaj online )
  42. Georges Autor tekstu Pichon , Namiętne szaleństwa: studia filozoficzne i społeczne: dr Georges Pichon, ... , E. Dentu,1891( przeczytaj online ).
  43. Troussaint, Ange (1855-19 ..). Autor tekstu , „  Dyrekcja ostrości służbę zdrowia, dyrektorów i menedżerów w dużych sytuacjach wojennych od uruchomienia aż po bitwie / Senior Medical Officer od 1 st klasy Troussaint ...  ” na galijskiego ,1917(dostęp 20 sierpnia 2018 r . ) .
  44. Paul Dorveaux , „  Syrop pektoralny Charlarda śpiewany przez Kazimierza Delavigne  ”, Biuletyn Towarzystwa Historii Farmacji , t.  9 N O  29,1921, s.  281–285 ( DOI  10.3406 / pharm.1921.1383 , przeczytane online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  45. GUINARD L "  Sleep morfiny  ", Publikacji Linnean Society of Lyon , vol.  17, n o  1,1898( przeczytaj online , skonsultowano 12 stycznia 2018 ).
  46. Gulland, Robinson , J. Chem. Soc. , Londyn 1923; 23: 980.
  47. Gulland, Robinson, Mem. Proc. Manchester Lit. Phil. Soc. 1925; 69: 79.
  48. http://www.poppies.org/news/99501963210146.shtml .
  49. Raynal Cécile , „  Przekierowanie wskazań Novocaine na Annapurnie [Nowe pytanie, XLI Apteka i alpinizm]  ”, Revue d'Histoire de la Pharmacie , tom.  91, n o  3382003( przeczytaj online , konsultacja 20 sierpnia 2018 ).
  50. JF Dalayeun , JM Norès i S. Bergal , „  Fizjologia beta-endorfin. Zbliżenie i przegląd literatury  ”, Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie , tom.  47 N O  8,1993, s.  311-320 ( ISSN  0753-3322 , PMID  7520295 , odczyt online , dostęp 7 stycznia 2018 ).
  51. CH Hawkes , “  Endorfiny: podstawa przyjemności?  ”, Journal of Neurology, Neurochirurgia i Psychiatria , tom.  55, n o  4,Kwiecień 1992, s.  247-250 ( ISSN  0022-3050 , PMID  1316428 , odczyt online , dostęp 7 stycznia 2018 ).
  52. VJ Harber i JR Sutton , „  Endorfiny i ćwiczenia  ”, Medycyna Sportu (Auckland, NZ) , tom.  1, N O  2Marzec 1984, s.  154–171 ( ISSN  0112-1642 , PMID  6091217 , przeczytane online , dostęp 7 stycznia 2018 ).
  53. Ji-Sheng Han , „  Akupunktura i endorfiny  ” , „ Listy neuronauki ” , tom.  361, n kość  1-3,6 maja 2004 r., s.  258-261 ( ISSN  0304-3940 , PMID  15135942 , DOI  10.1016 / j.neulet.2003.12.019 , czytanie online , dostęp 7 stycznia 2018 ).
  54. (w) Loris A Chahl , "  Experimental i Farmakologia kliniczna Opioidy - Mechanisms of Action  " , australijski lekarz kierujący , tom.  19 N O  3,1 st lipca 1996, s.  63-65 ( DOI  10.18773 / austprescr.1996.063 , czytanie online , dostęp 7 stycznia 2018 ).
  55. „  FMPMC-PS – Pharmacology – DCEM1 level  ” , na stronie www.chups.jussieu.fr (dostęp 6 stycznia 2018 r . ) .
  56. Samantha R. Uhrig , Mark G. Papich , Butch KuKanich i Khursheed R. Mama , „  Farmakokinetyka i farmakodynamika morfiny w lamach  ”, American Journal of Veterinary Research , tom.  68, n o  1,styczeń 2007, s.  25-34 ( ISSN  0002-9645 , PMID  17199415 , DOI  10.2460 / ajvr.68.1.25 , czytanie online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  57. (w) Gregory D. Busse , DJ Triggle , State University of New York w Buffalo personelu i Pharmaceutical Sciences personelu , Morphine , InfoBase Publishing ,2006, 102  s. ( ISBN  978-1-4381-0211-5 , czytaj online ).
  58. (w) Wayne O. Evans i Richard P. Smith , „  Niektóre skutki działania morfiny i amfetaminy to funkcje intelektualne i nastrój  ” , Psychopharmacologia , tom.  6, n O  1,1 st styczeń 1964, s.  49-56 ( ISSN  0033-3158 i 1432-2072 , DOI  10.1007 / BF00710914 , przeczytane online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  59. P. Leone , D. Pocock i RA Wise , „  Interakcja morfina-dopamina: brzuszna morfina nakrywkowa zwiększa uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym  ”, Farmakologia, biochemia i zachowanie , tom.  39 N O  2Czerwiec 1991, s.  469-472 ( ISSN  0091-3057 , PMID  1946587 , przeczytane online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  60. Rémi Mengarduque , Podstawienie heroiny przez morfinę , Pharmaceutical Sciences , 2015, HAL Id: Dumas-01217359, czytać online .
  61. Perry G. Sztuk „  opiodami spostrzeżeń: hiperalgezja wywołanej opioidami i rotacji opioidów  ”, Journal of Pain & Opieki Paliatywnej Farmakoterapia , vol.  18, n o  3,2004, s.  75-79 ( ISSN  1536-0288 , PMID  15364634 , odczyt online , dostęp 4 czerwca 2018 ).
  62. D. Andrew Tompkins i Claudia M. Campbell , „  wywołanych opioidami hiperalgezji: istotne klinicznie lub obcej zjawiska badawczego?  ”, Bieżące raporty o bólu i bólu głowy , tom.  15 N O  2kwiecień 2011, s.  129-136 ( ISSN  1534-3081 , PMID  21225380 , PMCID  PMC3165032 , DOI  10.1007 / s11916-010-0171-1 , odczyt online , dostęp 4 czerwca 2018 ).
  63. George R. Wilson i Gary M. Reisfield , „  Przeczulica bólowa morfiny: opis przypadku  ” , „ The American Journal of Hospice & Palliative Care” , tom.  20, n o  6,listopad 2003, s.  459-461 ( ISSN  1049-9091 , PMID  14649563 , DOI  10.1177 / 104990910302000608 , odczyt online , dostęp 4 czerwca 2018 )
  64. Sukanya Mitra „  wywołanych opioidami bólową: patofizjologii i implikacje kliniczne  ”, Journal of opioidów Zarządzania , vol.  4, n O  3,maj 2008, s.  123-130 ( ISSN  1551-7489 , PMID  18717507 , odczyt online , dostęp 4 czerwca 2018 ).
  65. JF Helm , RP Venu , JE Geenen i WJ Hogan , „  Wpływ morfiny na ludzki zwieracz Oddiego  ”, Gut , tom.  29 N O  10,Październik 1988, s.  1402-1407 ( ISSN  0017-5749 , PMID  3197985 , PMCID  PMC1434014 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  66. Stephen Colameco i Joshua S. Coren , „  Endokrynopatia wywołana przez opioidy  ”, Journal of the American Osteopathic Association , tom.  109 n o  1,1 st styczeń 2009, s.  20-25 ( ISSN  0098-6151 , DOI  10.7556 / jaoa.2009.109.1.20 , czytanie online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  67. (w) Jason A. Morell i McKenzie C. Ferguson, „  Zapytaj eksperta: czy należy badać i leczyć hipogonadyzm wywołany przez opioidy?  " , Praktyczne zarządzanie bólem ,listopad/grudzień 2013( przeczytaj online , skonsultowano 12 stycznia 2018 ).
  68. Raghavy G Reddy , Theingi Aung Niki Karavitaki i John AH Wass „  wywołane opioidem hipogonadyzmu  ”, The British Medical Journal , tom.  341,31 sierpnia 2010( ISSN  0959-8138 , PMID  20807731 , PMCID  PMC2974597 , DOI  10.1136 / bmj.c4462 , odczyt online , dostęp 15 czerwca 2017 ).
  69. Michael J. Brennan , „  Wpływ terapii opioidowej na funkcję endokrynną  ”, The American Journal of Medicine , tom.  126 n O  3 Suppl 1Marzec 2013, S12–18 ( ISSN  1555-7162 , PMID  23414717 , DOI  10.1016 / j.amjmed.2012.12.001 , czytaj online , dostęp 4 czerwca 2018 )
  70. Stephen Colameco i Joshua S. Coren , „  Endokrynopatia wywołana przez opioidy  ”, Journal of the American Osteopathic Association , tom.  109 n o  1,styczeń 2009, s.  20-25 ( ISSN  1945-1997 , PMID  19193821 , czytaj online , dostęp 4 czerwca 2018 ).
  71. Howard S. Smith i Jennifer A. Elliott , „  Niedobór androgenów wywołany przez opioidy (OPIAD)  ”, Lekarz bólu , tom.  15 N O  3 Suppl,Lipiec 2012, ES145-156 ( ISSN  2150-1149 , PMID  22786453 , czytaj online , dostęp 4 czerwca 2018 r. ).
  72. Yue Hao , Jing Yu Yang , Ming Guo i Chun Fu Wu , „  Morfina obniża pozakomórkowy poziom glutaminianu w przednim zakręcie obręczy: badanie mikrodializy in vivo na swobodnie poruszających się szczurach  ”, Brain Research , tom.  1040, n kości  1-2,8 kwietnia 2005, s.  191-196 ( ISSN  0006-8993 , PMID  15804441 , DOI  10.1016 / j.brainres.2005.01.072 , czytanie online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  73. PC Singhal , P. Sharma , V. Sanwal i A. Prasad , „  Morfina moduluje proliferację fibroblastów nerek  ”, Kidney International , tom.  53 N O  2Luty 1998, s.  350-357 ( ISSN  0085-2538 , PMID  9461094 , DOI  10,1046 / j.1523-1755.1998.00758.x , czytać online , dostęp 07 stycznia 2018 ).
  74. E. Tubaro G. Borelli , C. Croce i G. Cavallo , „  Wpływ morfiny to odporność na infekcje  ”, The Journal of Infectious Diseases , tom.  148 n O  4,Październik 1983, s.  656-666 ( ISSN  0022-1899 , PMID  6355311 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  75. (w) Long Hui Cao Hui-Ting Li , Wen Qian Lin i Hong Ying Tan , „  Morfina, potencjalny antagonista cytotoksyczności cisplatyny, hamuje apoptozę wywołaną cisplatyną i hamuje wzrost guza w heteroprzeszczepach raka nosogardzieli  ” , doniesienia naukowe , tom .  6, n O  1,5 stycznia 2016( ISSN  2045-2322 , DOI  10.1038 / srep18706 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  76. (w) Kalpna Gupta , Smita Kshirsagar , Liming Chang i Robert Schwartz , „  Morfina stymuluje angiogenezę poprzez aktywację proangiogenną i promującą przeżycie oraz sygnalizującą wzrost guza piersi  ” , Badania nad rakiem , tom.  62 N O  15,1 st sierpień 2002, s.  4491-4498 ( ISSN  0008-5472 i 1538-7445 , PMID  12154060 , przeczytane online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  77. Banafsheh Afsharimani , Peter Cabot i Marie-Odile Parat , „  Wzrost morfiny i guza oraz przerzuty  ”, Recenzje przerzutów raka , tom.  30 N O  2czerwiec 2011, s.  225-238 ( ISSN  1573-7233 , PMID  21267766 , DOI  10.1007 / s10555-011-9285-0 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  78. pmhdev , „  Morfina, szybkie uwalnianie (doustnie)  ”, mmdn / DNX0366 ,1 st grudzień 2017( przeczytaj online , skonsultowano 6 stycznia 2018 ).
  79. PJ Hoskin , GW Hanks , GW Aherne i D. Chapman , „  Biodostępność i farmakokinetyka morfiny po podaniu dożylnym, doustnym i dopoliczkowym zdrowym ochotnikom  ”, British Journal of Clinical Pharmacology , tom.  27 N O  4,Kwiecień 1989, s.  499-505 ( ISSN  0306-5251 , PMID  2719903 , PMCID  PMC1379730 , czytaj online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  80. (w) Michael W. Jann Scott R. Penzak i Lawrence J. Cohen , Stosowana farmakokinetyka kliniczna i farmakodynamika środków psychofarmakologicznych Springer2 marca 2016, 601  s. ( ISBN  978-3-319-27883-4 , czytaj online ).
  81. LL Christrup , „  Metabolity morfiny  ”, Acta Anaesthesiologica Scandinavica , tom.  41, n o  1 P 2,styczeń 1997, s.  116-122 ( ISSN  0001-5172 , PMID  9061094 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  82. Gavin J. Kilpatrick i Terry W. Smith , „  Morfina-6-glukuronid: działania i mechanizmy  ”, Recenzje badań medycznych , tom.  25 N O  5,wrzesień 2005, s.  521-544 ( ISSN  0198-6325 , PMID  15952175 , DOI  10.1002 / med.20035 , odczyt online , dostęp 4 czerwca 2018 ).
  83. R. Osborne , P. Thompson , S. Joel i D. Trew , „  Aktywność przeciwbólowa 6-glukuronidu morfiny  ”, British Journal of Clinical Pharmacology , tom.  34 N O  2Sierpień 1992, s.  130-138 ( ISSN  0306-5251 , PMID  1419474 , PMCID  1381529 , DOI  10.1111 / j.1365-2125.1992.tb04121.x , odczyt online , dostęp 16 marca 2020 ).
  84. (w) Marianne Ekblom , Mary Gårdmark i Margareta Hammarlund-Udenaes , „  Farmakokinetyka i farmakodynamika 3-glukuronidu morfiny u szczurów i jego wpływ na antynocyceptywne działanie morfiny  ” , Biopharmaceutics and Drug Disposition , tom.  14, n o  1,1 st styczeń 1993, s.  1-11 ( ISSN  1099-081X , DOI  10.1002 / bdd.2510140102 , odczyt online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  85. RT Penson , SP Joel , K. Bakhshi i SJ Clark , "  Randomizowane, kontrolowane placebo badanie aktywności glukuronidów morfiny  " , Farmakologia Kliniczna i Terapia , tom.  68, n o  6,grudzień 2000, s.  667-676 ( ISSN  0009-9236 , PMID  11180027 , DOI  10.1067/mcp.2000.111934 , przeczytane online , dostęp 16 marca 2020 ).
  86. Samira Khabbazi , Nan Xie , Wenjun Pu i Yannick Goumon , „  TLR4-aktywny metabolit morfiny morfina-3-glukuronid nie wywołuje klasycznej aktywacji makrofagów in vitro  ”, Frontiers in Pharmacology , tom.  7,17 listopada 2016( ISSN  1663-9812 , PMID  27909407 , PMCID  PMC5112272 , DOI  10.3389 / fphar.2016.00441 , czytaj online , dostęp 4 czerwca 2018 r. ).
  87. (w) Piotr K. Janicki , „  Farmakologia metabolitów morfiny  ” , Bieżące doniesienia o bólu i bólu głowy , tom.  1, N O  4,1 st grudzień 1997, s.  264-270 ( ISSN  1531-3433 i 1534-3081 , DOI  10.1007 / BF02938295 , przeczytane online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  88. (w) AE Takemori i GJ Mannering , „  Metaboliczna N- i O-demetylacja leków przeciwbólowych morfiny i typu MORPHINAN  ” , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , tom.  123 n O  3,1 st lipca 1958, s.  171-179 ( ISSN  0022-3565 i 1521-0103 , PMID  13564392 , przeczytane online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  89. (w) Eva Gerdin Anders Rane i Bo Lindberg , „  Przezłożyskowy transfer morfiny u człowieka  ” , Journal of Perinatal Medicine , tom.  18 N O  4,1990, s.  305-312 ( ISSN  0300-5577 , DOI  10.1515 / jpme.1990.18.4.305 , czytanie online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  90. Paul Glare , Declan Walsh i Denice Sheehan , „  Niekorzystne skutki morfiny: prospektywne badanie typowych objawów podczas powtarzanego dawkowania w przewlekłym bólu nowotworowym  ”, The American Journal of Hospice & Palliative Care , tom.  23 N O  3,czerwiec 2006, s.  229-235 ( ISSN  1049-9091 , PMID  17060284 , DOI  10.1177 / 1049909106289068 , przeczytane online , dostęp 7 stycznia 2018 ).
  91. „  Vidal-Morphine (sulfate) Lavoisier 50 mg/ml sol inj – Overdosage  ” , na www.vidal.fr (dostęp 16 marca 2020 r . ) .
  92. LC Yu , P. Hansson i T. Lundeberg , „  Antagoniści opioidowi nalokson, beta-funaltreksamina i naltrindol, ale nie norbinaltorfimina, odwracają zwiększoną latencję cofania tylnej łapy u szczurów wywołaną przez dooponowe podanie antagonisty peptydu związanego z genem kalcytoniny CGRP8 -37  ”, Badania mózgu , tom.  698 n kości  1-26 listopada 1995, s.  23-29 ( ISSN  0006-8993 , PMID  8581488 , DOI  10.1016/0006-8993 (95) 00752-c , czytanie online , dostęp 16 marca 2020 ).
  93. Oczyszczanie przewodu pokarmowego podczas ostrego zatrucia. Referencje - Zalecenia i konsensus - Toksykologia , 1996, czytaj online .
  94. S. Achour, GH. Jalal, N. Rhalem i R. Soulaymani, Le Lavage gastrrique , Centre antipoison et de pharmacovigilance du Maroc, czytaj online .
  95. Bond GR, Rola węgla aktywowanego i opróżniania żołądka w odkażaniu przewodu pokarmowego: przegląd stanu techniki , Ann. Emerg. Med. 2002, 39:273-86.
  96. Olivier Brissaud, Laurent Chevret i Isabelle Claudet, Poważne zatrucia narkotykami i/lub niedozwolonymi substancjami przyjmowanymi na oddziale intensywnej terapii: specyfika pediatryczna , Medycyna terapeutyczna / Pediatria, 2008, 11 (6): 331-339, DOI : 10.1684 / mtp.2008.0185 , czytaj online .
  97. "  Nadal nie ma Nalscue® w aptece aptecznej...  " , o Fédération Addiction ,2 października 2018(dostęp 16 marca 2020 r . ) .
  98. Gossel, TA i JD Bricker. Zasady klinicznych toksyczności , 3 e  wyd. , Nowy Jork, NY: Raven Press, 1994, s.  421 .
  99. D r H. Peyriere, dane addictovigilance, stosowanie siarczanu morfiny jako opioidów terapii zastępczej , addictovigilance Centrum CHU Montpellier, ANSM - Komisja ds środkami odurzającymi i psychotropowymi21 czerwca 2018 r., czytaj online .
  100. „Morphine – DrugBank” (wersja archiwum internetowego z 11 lipca 2017 r. ) , na stronie www.drugbank.ca ,11 lipca 2017 r..
  101. Szpitale Uniwersyteckie w Genewie, Praktyczne zalecenia dotyczące prawidłowego stosowania dożylnej morfiny w bólu ( czytaj online ).
  102. Macchiarelli L, Arbarello Cave Bondi P. Di Luca NM, Feola T, Medicina Legale (compendio) , Włochy, Turyn, Minerva Medica Publications,2002,  wyd..
  103. Patrick Maugeais , „  Saint Morphine, plaga ludzkości  ”, Historia, gospodarka i społeczeństwo , tom.  7, n O  4 „uzależnienia: alkohol, tytoń, narkotyki"1988, s.  587-608 ( czytaj online , konsultowane 11 stycznia 2018 ).
  104. Li He , Jamie Fong , Mark von Zastrow i Jennifer L. Whistler , „  Regulacja handlu receptorami opioidowymi i tolerancji morfiny przez oligomeryzację receptorów  ”, Cell , tom.  108 n O  225 stycznia 2002 r., s.  271-282 ( ISSN  0092-8674 , PMID  11832216 , przeczytane online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  105. CA Sannerud i AM Young , „  Modyfikacja tolerancji morfiny przez zmienne behawioralne  ”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , tom.  237 n o  1,Kwiecień 1986, s.  75-81 ( ISSN  0022-3565 , PMID  3958974 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  106. TB Baker i ST Tiffany , „  Tolerancja morfiny jako przyzwyczajenie  ”, Przegląd psychologiczny , tom.  92, n o  1,styczeń 1985, s.  78-108 ( ISSN  0033-295X , PMID  3983304 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  107. (w) Dong Zhou Meng-Ling Chen , Qiu Yu Zhang i Qi Zhi Zhao , „  Zaangażowanie receptora P2X7 w generowanie tolerancji mikrogleju rdzeniowego na znieczulenie morfiny u szczurów  ” , Journal of Neuroscience , tom.  30 N O  23,9 czerwca 2010, s.  8042-8047 ( ISSN  0270-6474 i 1529-2401 , PMID  20534852 , DOI  10,1523 / JNEUROSCI.5377-09.2010 , czytać online , dostępne 11 stycznia, 2018 ).
  108. Pal Riba , Yong Ben , Andrew P. Smith i Susanna Furst , „  Tolerancja morfiny w rdzeniu kręgowym jest spowodowana interakcją między receptorami mu-i delta  ”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , tom.  300 n o  1,styczeń 2002, s.  265-272 ( ISSN  0022-3565 , PMID  11752125 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  109. Grewo Lim , Shuxing Wang , Qing Zeng i Backil Sung , "  Rdzeniowe receptory glikokortykoidowe przyczyniają się do rozwoju tolerancji morfiny u szczurów  " , Anestezjologia , tom .  102 n O  4,kwiecień 2005, s.  832-837 ( ISSN  0003-3022 , PMID  15791114 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 )
  110. MR Hutchinson , AL Northcutt , T. Hiranita i X. Wang , „  Opioidowa aktywacja receptora toll-podobnego 4 przyczynia się do wzmocnienia leku  ”, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience , tom.  32 N O  33,15 sierpnia 2012 r., s.  11187-11200 ( ISSN  1529-2401 , PMID  22895704 , PMCID  PMC3454463 , DOI  10.1523 / JNEUROSCI.0684-12.2012 , czytaj online , dostęp 4 czerwca 2018 )
  111. J. Mao , DD Price i DJ Mayer , „  Mechanizmy hiperalgezji i tolerancji morfiny: aktualny pogląd na ich możliwe interakcje  ”, Pain , tom.  62, n o  3,wrzesień 1995, s.  259-274 ( ISSN  0304-3959 , PMID  8657426 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  112. AD Finck , E. Samaniego i SH Ngai , „  Tolerancja morfiny zmniejsza przeciwbólowe działanie ketaminy u myszy  ”, Anestezjologia , tom.  68, n o  3,Marzec 1988, s.  397-400 ( ISSN  0003-3022 , PMID  3344994 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 )
  113. N. Shimoyama , M. Shimoyama , CE Inturrisi i KJ Elliott , „  Ketamina osłabia i odwraca tolerancję na morfinę u gryzoni  ”, Anestezjologia , tom.  85, n o  6,grudzień 1996, s.  1357-1366 ( ISSN  0003-3022 , PMID  8968183 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  114. Carsten Skarke , Marwan Jarrar , Katharina Erb i Helmut Schmidt , „  Działanie morfiny na układ oddechowy i zwężający źrenicę u zdrowych ochotników, gdy glikoproteina P jest blokowana przez chinidynę  ”, Farmakologia Kliniczna i Terapeutyka , tom.  74, n o  4,Październik 2003, s.  303-311 ( ISSN  0009-9236 , PMID  14534517 , DOI  10.1016 / S0009-9236 (03) 00220-0 , odczyt online , dostęp 7 stycznia 2018 ).
  115. .
  116. TM Gant , P. Riba i NM Lee , „  Tolerancja morfiny u myszy jest niezależna od polimorfizmów w sekwencjach receptorów opioidowych  ”, Brain Research Bulletin , tom.  55, n o  1,1 st maja 2001, s.  59-63 ( ISSN  0361-9230 , PMID  11427338 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  117. „  Genetyczne różnice we wrażliwości, tolerancji i odstawieniu morfiny u szczurów  ”, Brain Research , tom.  806, N O  228 września 1998, s.  232-237 ( ISSN  0006-8993 , DOI  10.1016 / S0006-8993 (98) 00768-9 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  118. CL Cunningham , DR Niehus , DH Malott i LK Prather , „  Genetyczne różnice w nagradzającym i aktywującym działaniu morfiny i etanolu  ”, Psychopharmacology , tom.  107 n kości  2-3,1992, s.  385-393 ( ISSN  0033-3158 , PMID  1352057 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  119. O. Hoffmann , A. Plesan i Z. Wiesenfeld-Hallin , „  Genetyczne różnice w wrażliwości, tolerancji i odstawieniu morfiny u szczurów  ”, Brain Research , tom.  806, N O  228 września 1998, s.  232-237 ( ISSN  0006-8993 , PMID  9739144 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  120. P. Klepstad O. Dale , F. Skorpen i PC Borchgrevink „  genetyczna różnorodność i kliniczna skuteczność morfiny  ”, Acta Anaesthesiologica Scandinavica , tom.  49, n o  7,Sierpień 2005, s.  902-908 ( ISSN  0001-5172 , PMID  16045647 , DOI  10.1111 / j.1399-6576.2005.00772.x , przeczytaj online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  121. CR Bhasker , W. McKinnon , A. Stone i AC Lo , „  Genetyczny polimorfizm UDP-glukuronozylotransferazy 2B7 (UGT2B7) w aminokwasie 268: etniczna różnorodność alleli i potencjalne znaczenie kliniczne  ”, Farmakogenetyka , tom.  10 N O  8,listopad 2000, s.  679-685 ( ISSN  0960-314X , PMID  11186130 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  122. RM Craft , JA Stratmann , RE Bartok i TI Walpole , „  Różnice między płciami w rozwoju tolerancji i uzależnienia morfiny u szczurów  ”, Psychopharmacology , tom.  143 n o  1,Marzec 1999, s.  1-7 ( ISSN  0033-3158 , PMID  10227072 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  123. (w) J. Blasig , A. Herz , K. Reinhold i S. ZieglgĘnsberger , „  Rozwój uzależnienia fizycznego to morfina w odniesieniu do czasu oraz określenia i oceny ilościowej zespołu przyspieszonego odstawienia u szczurów  ” , Psychopharmacologia , tom.  33, n o  1,1 st marca 1973, s.  19-38 ( ISSN  0033-3158 i 1432-2072 , DOI  10.1007 / BF00428791 , przeczytane online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  124. (w) Hans WD Matthes , Rafael Maldonado , Frédéric Simonin i Olga Valverde , „  Utrata analgezji wywołanej morfiną, efekt nagrody i objawy odstawienia u myszy pozbawionych genu receptora opioidowego μ  ” , Nature , tom.  383 n O  6603,Październik 1996, s.  819-823 ( ISSN  1476-4687 , DOI  10.1038 / 383819a0 , czytanie online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  125. Mohamed Ben Amar i Louis Léonard , Leki psychotropowe: farmakologia i narkomania , PUM,2002, 894  s. ( ISBN  978-2-7606-1843-5 , czytaj online ).
  126. JW van der Laan , CJ van't Land , JG Loeber i G. de Groot , „  Walidacja spontanicznych objawów odstawienia morfiny u szczurów  ”, Międzynarodowe Archiwum Farmakodynamiki i Terapii , tom.  311,maj 1991, s.  32-45 ( ISSN  0003-9780 , PMID  1789712 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  127. (w) R. Maldonado , L. Stinus , LH Gold i GF Koob , „  Rola różnych struktur mózgu w kontekście fizycznego zespołu odstawienia morfiny.  ” , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , tom.  261 n O  21 st maja 1992, s.  669-677 ( ISSN  0022-3565 i 1521-0103 , PMID  1578378 , przeczytane online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  128. Silvina L. Diaz , Alma K. Kemmling , Modesto C. Rubio i Graciela N. Balerio , „  Zespół odstawienia morfiny: zaangażowanie układu dopaminergicznego u samców i samic myszy w okresie przedpokwitaniowym  ”, Farmakologia, Biochemia i Zachowanie , tom.  82, n o  4,grudzień 2005, s.  601–607 ( ISSN  0091-3057 , PMID  16325246 , DOI  10.1016 / j.pbb.2005.10.012 , przeczytane online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  129. (w) Rafael Maldonado , Luis Stinus i George F. Koob , Neurobiologiczne mechanizmy wycofywania opiatów , Springer Science & Business Media,listopad 11, 2013, 204  s. ( ISBN  978-3-662-22218-8 , czytaj online ).
  130. (w) Jennifer Kelschenbach , „Skutki odstawienia morfiny to funkcjonowanie układu odpornościowego” , University of Minnesota,2006( przeczytaj online ).
  131. T. Rubino , M. Parenti , G. Patrini i P. Massi , „  Zespół wycofania morfiny i ekspresja białka G: badanie przebiegu czasowego w ośrodkowym układzie nerwowym szczura  ”, The European Journal of Neuroscience , tom.  7, n O  111 st listopad 1995, s.  2334-2340 ( ISSN  0953-816X , PMID  8563982 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  132. M. Farrell , „  Wycofanie opiatów  ”, Addiction (Abingdon, Anglia) , tom.  89 N O  11Listopad 1994, s.  1471-1475 ( ISSN  0965-2140 , PMID  7841858 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  133. JE Kelsey , JS Aranow i RT Matthews , „  Kontekstowe wycofanie morfiny u szczurów: czas trwania i działanie klonidyny  ”, Behavioural Neuroscience , tom.  104 n O  5,Październik 1990, s.  704-710 ( ISSN  0735-7044 , PMID  2244979 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  134. Su-qing Chen , Hai-feng Zhai , Yan-ying Cui i Jie Shi , „  Klonidyna łagodzi odstawienie morfiny i późniejsze uczulenie na lek u rezusów  ”, Acta Pharmacologica Sinica , tom.  28 N O  4,kwiecień 2007, s.  473-483 ( ISSN  1671-4083 , PMID  17376286 , DOI  10.1111 / j.1745-7254.2007.00526.x , przeczytane online , dostęp 11 stycznia 2018 r. ).
  135. HD Kleber , MS Gold i CE Riordan , „  Zastosowanie klonidyny w detoksykacji z opiatów  ”, Biuletyn o narkotykach , tom.  32 N O  21980, s.  1-10 ( ISSN  0007-523X , PMID  6907020 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  136. AM Washton i RB Resnick , „  Klonidyna w odstawianiu opiatów: przegląd i ocena wyników klinicznych  ”, Farmakoterapia , tom.  1, N O  2wrzesień 1981, s.  140-146 ( ISSN  0277-0008 , PMID  6765486 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  137. (w) Olga Valverde , Florence Noble , Françoise Beslot i Valerie Daugé , „  Δ9-tetrahydrokannabinol uwalnia i ułatwia działanie endogennych enkefalin: zmniejszenie zespołu odstawienia morfiny bez zmiany efektu nagradzania  ” , The European Journal of Neuroscience , tom.  13 N O  9,1 st maja 2001, s.  1816-1824 ( ISSN  1460-9568 , DOI  10.1046/j.0953-816x.2001.01558.x , przeczytane online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  138. (w) ED Dzoljic , CD Kaplan i MR Dzoljic , „  Wpływ ibogainy to zespół odstawienia wytrącony przez nalokson u przewlekle uzależnionych od morfiny szczurów.  » , Międzynarodowe Archiwum Farmakodynamiki i Terapii , tom.  294,1988( ISSN  0003-9780 , czytaj online , skonsultowano 11 stycznia 2018 )
  139. „  Hamowanie zespołu odstawienia morfiny przez inhibitor syntazy tlenku azotu, ester metylowy NG-nitro-L-argininy  ”, Life Sciences , tom.  52 N O  221 st styczeń 1993, PL245 – PL249 ( ISSN  0024-3205 , DOI  10.1016 / 0024-3205 (93) 90472-F , czytanie online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  140. Silvina L. Diaz , Virginia G. Barros , Marta C. Antonelli i Modesto C. Rubio , „  Zespół odstawienia morfiny i jego zapobieganie za pomocą baklofenu: badanie autoradiograficzne receptorów opioidowych mi u samców i samic myszy w okresie przedpokwitaniowym  ”, Synapse (Nowy Jork , NY) , tom.  60 N O  2sierpień 2006, s.  132-140 ( ISSN  0887-4476 , PMID  16715492 , DOI  10.1002 / syn.20279 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  141. (w) F. Bongianni , V. Carla' , F. Moroni i De Pellegrini-Giampietro , „  Inhibitory kanału wapniowego hamują zespół odstawienia morfiny u szczurów  ” , British Journal of Pharmacology , tom.  88, n o  3,1 st lipca 1986, s.  561-567 ( ISSN  1476-5381 , DOI  10.1111 / j.1476-5381.1986.tb10236.x , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  142. AR Dehpour , H. Farsam i M. Azizabadi-Farahani , „  Hamowanie zespołu odstawienia morfiny i rozwój uzależnienia fizycznego przez lit u myszy  ”, Neuropharmacology , tom.  34, n o  1,Styczeń 1995, s.  115-121 ( ISSN  0028-3908 , PMID  7623960 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  143. Majid Motaghinejad , Mohammad Yasan Bangash , Pantea Hosseini i Seyed Morteza Karimian , „  Osłabienie zespołu odstawienia morfiny przez różne dawki kurkuminy w porównaniu z klonidyną u myszy: możliwy mechanizm  ”, Iranian Journal of Medical Sciences , tom.  40 N O  2marzec 2015, s.  125-132 ( ISSN  0253-0716 , PMID  25821292 , PMCID  PMC4359932 , odczyt online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  144. ME Fundytus , J. Ritchie i TJ Coderre , „  Złagodzenie objawów odstawienia morfiny przez selektywnych podtypów metabotropowych antagonistów receptora glutaminianu  ”, British Journal of Pharmacology , tom.  120 N O  6,Marzec 1997, s.  1015-1020 ( ISSN  0007-1188 , PMID  9134211 , PMCID  PMC1564564 , DOI  10.1038 / sj.bjp.0701000 , czytaj online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  145. (w) Eddie Wei i Horace Loh , „  Nauki biologiczne: Morfina Zależność fizyczna jest niezmieniona przez Poprzednią Morfinę  ” , Nature , tom.  238 n O  5364,Sierpień 1972, s.  396-397 ( ISSN  1476-4687 , DOI  10.1038 / 238396a0 , czytanie online , dostęp 11 stycznia 2018 ).
  146. Netgen , „  Opioid Rotation: From Theory to Practice  ” w Swiss Medical Review (dostęp 12 stycznia 2018 r . ) .
  147. „  Opieka paliatywna i buntowniczy ból: rotacja opioidów, alternatywy  ” , na www.pediadol.org (dostęp 12 stycznia 2018 r . ) .
  148. Stosowanie siarczanu morfiny przez użytkowników narkotyków we Francji Najnowsze trendy 2012-2013, TREND, Francuskie Obserwatorium Narkotyków i Narkomanii., Czytaj online .
  149. Marianne Storogenko , „  Morfina sulfuryue , substitution outside the framework  ” , na www.pistes.fr (dostęp 12 stycznia 2018 )
  150. Anne-Claire Brisacier i Cédric Collin, Opioidowe leczenie substytucyjne we Francji: ostatnie dane , TREND, OFDT, czytaj online .
  151. Amélie Daveluy i Françoise Haramburu , „  Uzależnienie od narkotyków u osób starszych  ”, Gerontologia i społeczeństwo , tom.  26 / n o  105 n O  2,2003, s.  45-58 ( ISSN  0151-0193 , DOI  10.3917 / gs.105.0045 , czytanie online , dostęp 9 kwietnia 2018 ).
  152. E. John Gallagher , David Esses , Conroy Lee i Michael Lahn , „  Randomizowane badanie kliniczne morfiny w ostrym bólu brzucha  ”, Annals of Emergency Medicine , tom.  48 N O  2sierpień 2006, s.  150-160, 160.e1-4 ( ISSN  1097-6760 , PMID  16953529 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  153. „  Ostry ból brzucha – zaburzenia żołądkowo-jelitowe  ” , w MSD Manual Professional Edition (dostęp 12 maja 2019 r . ) .
  154. Tess E. Cooper , Junqiao Chen , Philip J. Wiffen i Sheena Derry , „  Morfina na przewlekły ból neuropatyczny u dorosłych  ”, The Cochrane Database of Systematic Reviews , tom.  5, 22.05.2017, CD011669 ( ISSN  1469-493X , PMID  28530786 , DOI  10.1002 / 14651858.CD011669.pub2 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  155. (w) C. Ellingsrud i S. Agewall , „  Morfina w leczeniu ostrego obrzęku płuc - Dlaczego?  ” , International Journal of Cardiology , tom.  202,2016, s.  870-873 ( ISSN  0167-5273 i 1874/54 , DOI  10,1016 / j.ijcard.2015.10.014 , czytać online , dostępne 7 stycznia 2018 ).
  156. (w) Dirk Schrijvers i Frank van Fraeyenhove , „  Nagłe przypadki w opiece paliatywnej  ” , The Cancer Journal , tom.  16 N O  5,wrzesień 2010, s.  514-520 ( ISSN  1528-9117 , DOI  10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d , przeczytany online , dostęp 4 czerwca 2018 r. ).
  157. Fatima Naqvi , Frank Cervo i Suzanne Fields , „  Oparty na dowodach przegląd interwencji mających na celu poprawę łagodzenia bólu, duszności, depresji  ”, Geriatria , tom.  64 N O  8,sierpień 2009, s.  8-10, 12-14 ( ISSN  0016-867X , PMID  20722311 , czytaj online , dostęp 4 czerwca 2018 ).
  158. „Wayback Machine” (wersja 10 października 2012 w Internet Archive ) ,10 października 2012.
  159. „  WHO Model Prescriber Information Sheets: Drugs Used in Anesthesia: Opioid Analgesics and Antagonists: Morphine  ” na apps.who.int (dostęp 12 stycznia 2018 r . ) .
  160. Stefan Lundeberg , Pirkko Hatava Michael Lagerkranser i Gunnar L. Olsson , „  Postrzeganie bólu po doodbytniczym podaniu morfiny u dzieci: porównanie żelu i roztworu  ”, Znieczulenie pediatryczne , tom.  16 N O  2Luty 2006, s.  164-169 ( ISSN  1155-5645 , PMID  16430413 , DOI  10.1111 / j.1460-9592.2005.01760.x , odczyt online , dostęp 9 kwietnia 2018 ).
  161. (w) PubChem , „  morfina  ” , na pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (dostęp 12 stycznia 2018 r . ) .
  162. GW Kirby , „  Biosynteza alkaloidów morfiny  ”, Science (Nowy Jork, NY) , tom.  155 n O  3759,13 stycznia 1967, s.  170-173 ( ISSN  0036-8075 , PMID  5332945 , odczyt online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  163. „  Badania ukierunkowane na całkowitą syntezę alkaloidów morfinowych  ”, „ Tetrahedron Letters” , tom.  23 N O  3,1 st styczeń 1982, s.  285–288 ( ISSN  0040-4039 , DOI  10.1016 / S0040-4039 (00) 86810-0 , odczyt online , dostęp 12 stycznia 2018 )
  164. JE Toth , PR Hamann i PL Fuchs , „  Badania zakończone całkowitą syntezą (dl)-morfiny  ”, The Journal of Organic Chemistry , tom.  53 N O  20,1 st wrzesień 1988, s.  4694-4708 ( ISSN  0022-3263 , DOI  10.1021/jo00255a008 , odczyt online , dostęp 12 stycznia 2018 ).
  165. Farmakopea Europejska 5.5 , EDQM, grudzień 2005.
  166. Organizacja Narodów Zjednoczonych / ONZ ONU / UNO, Jednolita Konwencja o Środkach Odurzających z 1961 r. (z tabelami) oraz Akt Końcowy (z załączonymi rezolucjami) Konferencji Narodów Zjednoczonych w sprawie Przyjęcia Jednolitej Konwencji o Środkach Odurzających. Oba wykonane w Nowym Jorku 30 marca 1961 roku ,1961( przeczytaj online ).
  167. (w) „  Postrzeganie morfiny i jej wpływ na zachowanie pacjenta  ” na Science 2.0 ,27 sierpnia 2014 r.(dostęp 9 kwietnia 2018 r . ) .
  168. Peyrard Colette, „ból i morfiny: Ewolucja idei i praktyk”, InfoKara , 2006/1, vol.  21, s.  10-11 , DOI : 10.3917 / inka.061.0010 , czytaj online .
  169. (w) Joseph M. Merrill , Anne Dale i Jack I. Thornby , „  Tanatofobia i opiofobia pielęgniarek hospicyjnych w porównaniu z innymi opiekunami  ” , American Journal of Hospicjum i Medycyna Paliatywna , tom.  17, n o  1,1 st styczeń 2000, s.  15-23 ( ISSN  1049-9091 , DOI  10.1177 / 104990910001700107 , czytanie online , dostęp 26 grudnia 2017 ).
  170. SA Schug , D. Zech , S. Grond i H. Jung , „  Długoterminowe badanie morfiny u pacjentów z bólem nowotworowym  ”, Journal of Pain and Symptom Management , tom.  7, n O  5,lipiec 1992, s.  259-266 ( ISSN  0885-3924 , PMID  1624812 , odczyt online , dostęp 6 stycznia 2018 ).
  171. Patrick Maugeais , „  Święta Morfina, plaga ludzkości  ”, Historia, gospodarka i społeczeństwo , tom.  7, n O  4,1988, s.  587–608 ( DOI  10.3406 / hes.1988.2396 , czytanie online , dostęp 18 stycznia 2021 )
  172. Jean-Jacques Yvorel, „Od morfiny do ćpuna: twarze narkomana”, Criminocorpus , „Mauvaises filles”. Deviant and delinquent 19th-21st century, Communications, opublikowany 27 marca 2018, dostęp 25 maja 2021. URL: http://journals.openedition.org/criminocorpus/3696
  173. (w) "  Artysta pokaże swoje prace na dużej wystawie w Polsce  " , na Falmouth Packet (dostęp 18 stycznia 2021 )
  174. ; specid = 60254117 & typedoc = R & ref = R0084958.htm Podsumowanie charakterystyki produktu , Zomorph LP 200  mg , kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, Afssaps , 9 listopada 2005.
  175. WHO Model List of Essential Medicines, 18 lista , kwiecień 2013.

Zobacz również

Powiązane artykuły

Linki zewnętrzne