Baklofen | |
Enancjomer R baklofenu (po lewej) i S-baklofen (po prawej). | |
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | ( RS )-4-amino-3-(4-chlorofenylo)-butanowy |
N O CAS |
(L) lubS(+) (D) lubR(-) |
(racemiczny)
N O ECHA | 100 013 170 |
N O WE | 214-486-9 |
Kod ATC | M03 |
DrugBank | APRD00551 |
PubChem | 2284 |
CZEBI | 2972 |
UŚMIECH |
CLC1ccc (cc1) C (CN) CC (= O) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C10H12ClNO2 / c11-9-3-1-7 (2-4-9) 8 (6-12) 5-10 (13) 14 / h1-4,8H, 5-6, 12H2 , (H, 13.14) InChIKey: KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N |
Właściwości chemiczne | |
Formuła |
C 10 H 12 Cl N O 2 [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 213,661 ± 0,012 g / mol C 56,21%, H 5,66%, Cl 16,59%, N 6,56%, O 14,98%, |
Właściwości fizyczne | |
T ° fuzja | 189 do 191 ° C lub 206 do 208 ° C ( polimorfizm ) |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | dobrze się wchłania |
Wiązanie białek | 30 % |
Metabolizm | 85% w moczu / stolcu bez zmian. 15% metabolizowany przez deaminację |
Okres półtrwania eliminacji. | 2 do 6 godzin (średnio 4 godziny) |
Wydalanie |
Nerki (70-80%) |
Rozważania terapeutyczne | |
Zajęcia terapeutyczne | Środek zwiotczający mięśnie |
Droga podania | Doustnie, Dooponowo |
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | |
Baclofen jest zwiotczające mięśnie . To działa w rdzeniu kręgowym jako agonista GABA B receptora poprzez hamowanie mono- i polisynaptyczny refleks , a zatem promowanie rozluźnienie mięśni szkieletowych .
Oprócz dawnego wskazania w niektórych zaburzeniach mięśniowych, po dziesięciu latach kontrowersji medycznych we Francji, baklofen otrzymał we Francji 14 marca 2014 r., tymczasowe zalecenie do stosowania przez ANSM do stosowania w leczeniu uzależnienia od alkoholu od 23 października 2018 r. i na określonych warunkach. RTU kończy się w lutym 2021 r. po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w tym wskazaniu (baklofen staje się oficjalną terapią w leczeniu alkoholizmu).
Jest to halogenowana aromatyczna pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Wcześniej był sprzedawany pod nazwą Liorésal lub baclocur (we Francji od 2018 pod AMM do leczenia alkoholizmu)
Istnieją dwie drogi syntezy baklofenu.
W 1975 r. Francja zatwierdziła baklofen jako lek na przykurcze spastyczne (mimowolne skurcze mięśni) pochodzenia mózgowego lub występujące podczas stanów neurologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane lub po urazach rdzenia kręgowego z ciężką przewlekłą spastycznością (etiologia zakaźna, zwyrodnieniowa, pourazowa, nowotworowa) lub wtórne przykurcze, związane z porażeniem pochodzenia mózgowego, na przykład kurczowy kręcz szyi .
Ma również pewną skuteczność w walce z odporną czkawką .
Wskazanie baklofenu do leczenia niektórych uzależnień (w tym napojów alkoholowych) jest oceniane, ale w międzyczasie przyniosło korzyści, ponieważ14 marca 2014 r., tymczasowe zalecenie stosowania (RTU) przez Narodową Agencję Bezpieczeństwa Leków (ANSM), która zezwala na stosowanie go jako ostateczności w przypadku odstawienia alkoholu. W tym kontekście jest więc zwracany w wysokości 30%.
To kontrowersyjne wskazanie pochodzi w szczególności od francuskiego lekarza Oliviera Ameisena . Ten ostatni, wówczas mocno alkoholik, podawał duże dawki baklofenu i odnotował całkowite zahamowanie psychicznego uzależnienia (uzależnienia) od alkoholu. Najpierw opublikował swoje odkrycie jako „przypadek kliniczny” w czasopiśmie medycznym, a następnie w ogólnodostępnej pracy, aby zmobilizować opinię w obliczu niechętnej mu społeczności medycznej. W rzeczywistości „protokół Ameisena” nie był przedmiotem badań klinicznych aż do późna, pomimo licznych pozytywnych opinii praktyków. Niektórzy tłumaczą niechęć władz medycznych interesami ekonomicznymi zagrożonymi tym niedrogim leczeniem (baklofen w dużych dawkach).
To sami pacjenci dopracowali protokół do zastosowania i nalegali, aby władze, a zwłaszcza ANSM, uznały skuteczność baklofenu w leczeniu uzależnienia od alkoholu.
Wniosek MA dotyczący baklofenu w uzależnieniu od alkoholu został złożony we Francji przez Ethypharm w marcu 2017 r. W tym kontekście komisja ekspertów ANSM ocenia, że stosunek korzyści do ryzyka jest ujemny. Jednak 23 października 2018 r. ANSM wydał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (AMM) na stosowanie baklofenu w uzależnieniu od alkoholu.
Baklofen aktywuje GABA B receptorów . W ten sposób dzieli niektóre skutki uboczne z lekiem GHB, który działa w tym samym mechanizmie, ale baklofen nie ma wyraźnego powinowactwa do receptora GHB-R .
Neurologii , w tym za pomocą obrazowania mózgu poszukujących koreluje neuronowe wpływ baklofenu na zmniejszenie pragnienie (chęć jedzenia) u leczonych pacjentów.
Wskazana dawka zależy od patologii pacjenta, masy ciała, ewentualnej obecności innych problemów zdrowotnych oraz przyjmowania innych leków. Typowe działanie leku i radzenie sobie z jego skutkami ubocznymi polega na stopniowym zwiększaniu dawki.
We wskazaniu neurologicznym baklofen stosuje się w dawkach od 30 do 75 mg /dobę (które można zwiększyć do 100-120 mg /dobę w warunkach szpitalnych).
Dawka początkowa wynosi zwykle 3 × 5 mg przez pierwsze trzy dni. Następnie 3 × 10 mg w ciągu następnych trzech dni. I tak dalej, w krokach co 10 mg , aż do uzyskania skutecznej dawki . Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ( pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ) baklofenu zezwala na stosowanie do 80 mg/dzień, ale przepisywanie wyższych dawek jest powszechne. Neurolodzy z uniwersytetów Alberta Einsteina i Columbia eksperymentowali z kilkuletnim leczeniem wysokimi dawkami baklofenu (do 300 mg dziennie) u pacjentów ze spastycznością.
Po osiągnięciu pożądanego efektu organizm nie wymaga zwiększania dawek, aby utrzymać efekt, nawet po wielu latach ciągłego stosowania.
Wbrew patologicznemu apetytowi na alkohol RTU wskazuje dzienną dawkę zaczynającą się od 15 mg/dobę , stopniowo zwiększaną od 5 do 10 mg co 2 lub 3 dni, aż do osiągnięcia oczekiwanego efektu (wyraźne zmniejszenie lub zaniechanie spożycia alkoholu). W przypadku każdej dawki większej niż 120 mg na dobę należy zasięgnąć opinii lekarza doświadczonego w leczeniu uzależnienia od alkoholu: psychiatry, narkomanii itp. W przypadku każdej dawki większej niż 180 mg na dobę należy zasięgnąć opinii lekarza ośrodek opieki nad uzależnieniami i profilaktyką (CSAPA) lub specjalistyczna służba szpitalna. . Limit RTU określa maksymalną dawkę dobową na 300 mg . Baklofen nie jest lekiem na odstawienie alkoholu, który podpada pod [niejasne: czy to oznacza „który rezygnuje z używania”] benzodiazepin w skutecznych dawkach przez krótki okres (kilka dni).
Gdy cel zostanie osiągnięty, spożycie baklofenu będzie stopniowo zmniejszane, aż do optymalnego progu skuteczności (zmniejszenie spożycia alkoholu lub abstynencja przy minimalnej dawce).
W przypadku braku odpowiedzi klinicznej u pacjenta leczenie będzie stopniowo wycofywane.
Baklofen jest szybko wchłaniany i szeroko rozprowadzany w organizmie. Biotransformacja jest bardzo ograniczona, tak że większość (85%) substancji czynnej jest usuwana bez przemiany, głównie z moczem.
Bardziej lipofilny niż GABA dzięki fluorowcowanej grupie aromatycznej , baklofen słabo przenika przez barierę krew- opona .
Cząsteczka przenika do mleka matki .
Okres półtrwania wynosi od 3 do 4 godzin. Szczyt w surowicy osiągany jest pomiędzy 30 minutami a 1 godz. 30 min . Około 30% wiąże się z białkami osocza. 85% dawki jest wydalane w stanie nienaruszonym, a 15% jest metabolizowane, głównie przez deaminację .
Po podaniu doustnym dawki 40 mg 80% dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin , głównie przez nerki iw postaci niezmetabolizowanej. Niewielka część jest wydalana z kałem.
Większość działań niepożądanych obserwuje się na początku leczenia i zwykle ustępują, gdy dawka ustabilizuje się przez kilka dni.
Opublikowano przypadek kliniczny opisujący ciężką hipertriglicerydemię u pacjenta leczonego baklofenem w połączeniu z risperidonem ( 2013 ).
Pierwsze zatrucie, powodujące śpiączkę i co najmniej 3 dni resuscytacji, opisano w Stanach Zjednoczonych w 1976 roku . W tym czasie pacjentka zażyłaby od 900 do 970 mg leku Lioresal przepisanego jej w celu złagodzenia choroby Huntingtona .
We Francji, w obliczu entuzjazm publiczności, ale w przypadku braku marketingu zezwolenia (AMM) przez podawanie pomoc w wycofaniu alkoholi, Departament do spraw Oceny Produktów Medycznych i Biologicznych Produkty z Francuskiej Agencji Bezpieczeństwa Produktów Zdrowia ( Afssaps) zwraca się do toxicovigilance komisji koordynacyjnej z Watch Health Institute (InVS), prosząc go, od grudnia 2008 roku, w celu wytworzenia podsumowanie danych zebranych przez zatruć i centrów toxicovigilance (CAPTV).
W swojej książce L'angoisse de la page folle (2016) pisarka Alix de Saint-André opisuje psychozę, której doświadczyła po wielokrotnym przyjmowaniu nadmiernych dawek baklofen.
Nagłe przerwanie leczenia baklofenem jest niebezpieczne i nie należy zmieniać dawki podczas leczenia bez porady lekarskiej. Ryzyko związane z odstawieniem zwiększa się w przypadku podania dooponowego, dlatego stopniowe zmniejszanie dawek będzie prowadzone pod nadzorem lekarza.
Objawy odstawienia to: halucynacje słuchowe, dotykowe lub wzrokowe, splątanie, pobudzenie, dezorientacja, wahania poziomu świadomości, bezsenność, zaburzenia pamięci, lęk, hipertonia, hipertermia, zaburzenia nastroju, tachykardia, drgawki, drgawki. Najpoważniejszymi skutkami są podobne do snu stany pomieszania.
Nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu po odstawieniu baklofenu doustnie .
Ten lek pierwotnie skierowany na padaczkę został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1962 roku przez szwajcarskiego chemika Heinricha Keberle z Ciba-Geigy . Niezbyt skuteczny w leczeniu padaczki, jest aktywny u niektórych pacjentów cierpiących na spastyczność . Najpierw podawano doustnie, z różnymi efektami, protokół podawania dooponowego (tj. bezpośrednio do rdzenia kręgowego ) został opracowany w celu obejścia trudności związanych z podawaniem wysokich dawek doustnych mających zbyt duże skutki uboczne.
W 2001 roku opublikowano artykuł na temat skuteczności baklofenu w leczeniu refluksu żołądkowego .
W ramach leczenia głodu alkoholowego baklofen był testowany już na początku lat 90. Następnie został przetestowany ponownie pod koniec lat 90. w małych dawkach, z obiecującymi wynikami ze zmniejszonym pragnieniem picia. Wyniki te nie zostały jednak odnalezione przez inny zespół badaczy.
W 2003 r. różne eksperymenty wydawały się dawać zachęcające wyniki w leczeniu uzależnienia od kokainy .
W 2004 roku Olivier Ameisen , kardiolog i cierpiący na ciężki alkoholizm, przetestował na sobie wysokie dawki baklofenu. Rzeczywiście, terapie oferowane od 1992 roku opierają się na założeniu, że zmniejszenie głodu narkotykowego może zmniejszyć ryzyko nawrotu. Ale pomimo stosowania przez dwie dekady leków „przeciwnikowych” (naltrekson, akamprozat, niska dawka baklofenu ( 30 do 60 mg/d )), śmiertelność i zachorowalność z powodu uzależnienia od alkoholu, kokainy itp. , pozostały takie same pomimo stosowania u milionów niesamodzielnych pacjentów. Ameisen następnie stawia hipotezę, że zależne od dawki działanie baklofenu (który w dużych dawkach tłumi motywację do spożywania alkoholu u uzależnionych od alkoholu szczurów) może być przeniesione na ludzi.
Po samodzielnym podaniu baklofenu w dużych dawkach prowadzi do całkowitego stłumienia choroby alkoholowej i proponuje nowy model terapeutyczny: tłumienie uzależnienia od alkoholu, w przeciwieństwie do zwykłej redukcji. Następnie opublikował swoje własne doświadczenie i odkrycie w czasopiśmie medycznym w 2004 roku i wezwał do rozpoczęcia badań klinicznych z użyciem wysokich dawek baklofenu, które sam stosował. Ale ponieważ nikt się nie przygotowuje, publikuje wPaździernik 2008książka przeznaczona dla szerokiej publiczności, The Last Glass , która wywołała reakcję Société Française d'Alcoologie, która pozostaje bardzo krytyczna wobec stosowania baklofenu w dużych dawkach bez dodatkowych testów. Książka została opublikowana wkrótce potem w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii pod tytułem „The End Of My Addiction” , wywołując identyczne początkowe kontrowersje.
W lipcu 2009 r. prasa donosiła o niepublikowanych doświadczeniach wielu lekarzy (lekarzy ogólnych lub szpitali) na dziesiątkach pacjentów z bardzo zachęcającymi wynikami. Artykuł mówi również o wielu indywidualnych referencjach w formie forum internetowego. Pacjenci, którzy postępowali zgodnie z protokołem opisanym w książce dr Ameisena, opisują w swoich zeznaniach nową koncepcję w alkoholologii, czyli „obojętność na alkohol”. Mówią, że są w stanie od czasu do czasu wypić szklankę alkoholu, nie powracając do kompulsywnej konsumpcji . Poza ilością spożywanego alkoholu, poczucie uzależnienia od alkoholu wydaje się być eliminowane przez narkotyk.
Ponadto zeznania ujawniają również, że większość alkoholików, którzy dokonywali standardowych kuracji, nabyła nawyk spożywania benzodiazepin, a w szczególności diazepamu (Valium), co wiąże się z pewnym ryzykiem uzależnienia, jeśli jest stosowany w sposób ciągły. Przewlekłe zażywanie benzodiazepin (środków uspokajających, nasennych) jest praktyką, która powoduje poważne skutki uboczne. Pacjentom z abstynencją alkoholową bardzo często przepisuje się przewlekłe benzodiazepiny, leki również działające na GABA. Lekarz przepisujący te leki w mniejszym lub większym stopniu stosuje niezwalidowaną strategię przewlekłej substytucji. Należy zauważyć, że samo stosowanie baklofenu w dużych dawkach nie jest pozbawione mniej lub bardziej znaczących skutków ubocznych w zależności od osoby i spożycia lub nie alkoholu podczas leczenia. Przepisywanie długoterminowych benzodiazepin, podobnie jak przepisywanie baklofenu we wskazaniu „leczenie choroby alkoholowej”, jest obecnie ściśle sformalizowane .
W ciągu trzydziestu lat praktyki neurologicznej (w tym w wysokich dawkach) nie przypisano żadnych zgonów podawaniu baklofenu; niektórzy lekarze przepisują baklofen ciężkim pacjentom.
W Niemczech po wykładzie profesora Ameisena, po którym nastąpiła debata otwarta dla publiczności i prasy (19 października 2009), prof. Andreas Heinz, kierownik Oddziału Psychiatrii i Uzależnień Szpitala Charité w Berlinie (Uniwersytet Humboldta) oficjalnie ogłosił, że jak najszybciej zorganizuje randomizowane badanie kliniczne baklofenu, tym razem w odpowiednich dawkach (wysokich dawkach). ).
W oczach niektórych specjalistów od uzależnień uzyskane wyniki pozostają niewystarczające lub zbyt niewiarygodne, aby jednogłośnie rekomendować stosowanie baklofenu w leczeniu uzależnienia od alkoholu, bez dodatkowych badań. Rzeczywiście, dotychczasowe rzadkie badania odnoszą się tylko do pojedynczych przypadków, zarówno autora, jak i innych osób w Stanach Zjednoczonych i Europie, które opublikowano w czasopismach medycznych o identycznych wynikach referencyjnych po zastosowaniu modelu terapeutycznego wysokich dawek baklofenu.
W lutym 2010 roku opublikowano otwarte badanie (bez grupy placebo) przeprowadzone na pacjentach uzależnionych od alkoholu, którzy otrzymali leczenie w trybie ambulatoryjnym. Po trzech miesiącach 88% pacjentów całkowicie przestało lub znacznie ograniczyło spożycie alkoholu, a większość z nich bez wysiłku stała się obojętna na alkohol. Wymagane dawki baklofenu różniły się znacznie w zależności od pacjenta, wahając się od 15 do 300 mg/dobę , ze średnią 145 mg/dobę . Około dwie trzecie pacjentów wymagało dawki większej niż dopuszczona 80 mg/dobę . Autorzy precyzują, że nic nie umożliwiło przewidzenia niezbędnej dawki przed leczeniem, ta dawka najwyraźniej nie ma żadnego związku z wielkością pacjentów ani z płcią, nawet jeśli nie przeprowadzono dokładnych analiz.
W marcu 2013 r. doktor Renaud de Beaurepaire, psychiatra z placówki zdrowia publicznego Paul-Guiraud w Villejuif , opublikował pracę publiczną zatytułowaną Prawdy i kłamstwa na temat baklofenu – lekarstwa na alkoholizm . W programie radiowym na Międzynarodowym Radio France , priorité santé przez Claire Hedon , że opowiada się za leczenie, w nietypowych dawkach. Kwestionuje tradycyjne struktury zajmujące się alkoholizmem, które opierałyby się skutecznemu leczeniu farmakologicznemu ze względu na swoją inercję lub interesy społeczno-ekonomiczne i handlowe.
W czerwcu 2017 r. badanie przeprowadzone przez Ubezpieczenie Zdrowotne (Cnamts) we współpracy z ANSM i Inserm w okresie od 2009 do 2015 r. wykazało korelację ze stosowaniem baklofenu: „Badanie wykazało niepokojący profil bezpieczeństwa baklofenu stosowanego poza neurologiczne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, zwłaszcza w przypadku dużych dawek, z większą liczbą hospitalizacji i zgonów w porównaniu z zatwierdzonymi metodami leczenia problemów alkoholowych w populacji poniżej 70. roku życia i bez istotnych chorób współistniejących ”, co skutkuje zmianą tymczasowego zalecenia stosowania (RTU) w dawki poniżej 80 mg/dobę .
W październiku 2018 r. ANSM udzielił pozwolenia na dopuszczenie do obrotu specjalności BACLOCUR na leczenie pacjentów uzależnionych od alkoholu w maksymalnej dawce dobowej 80 mg.
Postanowieniem Sądu Administracyjnego Cergy-Pontoise z dnia 17 czerwca 2020 r., zajętym przez stowarzyszenia BacloHelp i Aubes, zawieszono IZ specjalności BACLOCUR Laboratoriów ETHYPHARM. ANSM wnosi jednak kasację do Rady Stanu w celu uchylenia tej decyzji. Głównym problemem było ustalenie maksymalnej dawki na 80 miligramów dziennie.
W dniu 25 listopada 2020 r. Rada Stanu unieważnia decyzję o zawieszeniu MA dla BACLOCUR i przypomina, że specjalność farmaceutyczna może być przedmiotem recepty, która nie jest zgodna z jej pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu, a zatem przekracza maksymalną dawkę 80 mg na dzień.