W neuroleptyki (z greckiego neuronów , nerwów i Leptos , osłabiając) znane również jako leki przeciwpsychotyczne (przed objawy florid z psychozami ) są psychoaktywne leki stosowane do ich głównych uspokajający, anty-urojeniowe i - zdaniem ma jeden - aby walczyć przeciwko dezorganizacji myśli . Stosuje się je w szczególności w leczeniu niektórych schorzeń psychicznych takich jak schizofrenia , zaburzenia afektywne dwubiegunowe i niektóre inne zespoły obejmujące halucynacje , majaczenie .i pobudzenie psychoruchowe. Ogólnie przyjmuje się, że pozytywne objawy schizofrenii (urojenia/omamy) lepiej reagują na neuroleptyki niż objawy negatywne ( wycofanie psychiczne , apragmatyzm ).
Pierwsza generacja neuroleptyków znana pod nazwą neuroleptyków klasycznych lub typowych została odkryta w 1951 roku przez Henri Laborita , jest to chlorpromazyna . Większość leków drugiej generacji znanych jako „neuroleptyki atypowe” została opracowana niedawno, z wyjątkiem klozapiny, która została odkryta w 1950 roku i przetestowana klinicznie już w 1970 roku.
Neuroleptyki są również szerzej stosowane do zastosowań bez pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, takich jak walka z bezsennością, lękiem lub zespołem stresu pourazowego, w szczególności ze względu na ich właściwości przeciwlękowe.
Wykorzystywano je przeciwko dysydentom politycznym w ZSRR i dzieciom migrantów w Stanach Zjednoczonych.
Działają na poziomie przekaźnictwa synaptycznego, blokując receptory dopaminergiczne , w szczególności receptory D2. Najnowsze działają również na receptory serotoninowe . Obecne badania mają na celu głównie zmniejszenie ich skutków ubocznych i złagodzenie objawów negatywnych.
Różnica w użyciu terminów neuroleptyczny i przeciwpsychotyczny obejmuje zarówno wymiar historyczny, językowy, jak i teoretyczny. Historycznie termin „neuroleptyk” pojawił się pod piórem dwóch francuskich lekarzy Jean Delay i Pierre Deniker, którzy odkryli przeciwpsychotyczne działanie chloropromazyny . Pierwsze użycie tego terminu pochodzi z publikacji z 1955 roku . Słowo to wywodzi się od radykałów „neuro-” (odnoszący się do nerwów, nerwowy) i „-leptyczny” (co wpływa uspokajająco, pochodzi od greckiego „chwytać”).
W momencie, terminy „neuroplegic” (od starożytnego greckiego plettein „uderzyć”), „ataraxic” (patrz Ataraxia ) lub „major uspokajający” były również napotkał, ale teraz wyszło z użycia. Termin przeciwpsychotyczny (który również pochodzi z lat pięćdziesiątych) odnosi się bardziej konkretnie do wpływu tych leków na zaburzenia psychotyczne. Zostało to w szczególności narzucone chęcią pozbycia się konotowanego terminu przez amerykańskich psychiatrów: zespół pozapiramidowy , zwany też zespołem neuroleptycznym, był uciążliwym skutkiem ubocznym tych leków. Dlatego te dwa terminy są często używane jako synonimy, francuscy lekarze preferują pierwszy, podczas gdy termin przeciwpsychotyczny jest często spotykany w anglosaskiej literaturze psychiatrycznej. Jednak pojawienie się neuroleptyków drugiej generacji nieco zmodyfikowało to zastosowanie.Typowe leki przeciwpsychotyczne (zwane również „klasycznymi”, „tradycyjnymi”, „konwencjonalnymi” lub „pierwszej generacji”). Odkryte w latach 50. coraz częściej zastępowane są przez tak zwane atypowe leki przeciwpsychotyczne.
[ref. niezbędny]Pierwszym neuroleptykiem była chlorpromazyna (cząsteczka sprzedawana pod nazwą „Largactil”), stosowana w latach 50. XX wieku . Została odkryta we Francji przez Henri Laborit , który pracował nad znieczuleniem . Podczas swojej wczesnej pracy opracował wraz z Pierrem Huguenardem „koktajl lityczny”, który łącząc trzy związki o działaniu narkotycznym ( podtlenek azotu ), przeciwbólowym ( petydyna ) i uspokajającym ( prometazyna , pochodna fenotiazyny ) wywołał stan „ sztuczna hibernacja”. Huguenard i Laborit zauważyli już, że prometazyna obecna w „koktajlu litycznym”, którego używali do znieczulenia, wywoływała „stan obojętności pacjenta na jego otoczenie” (lub „ataraksję”). Tak więc podczas operacji twarzy , której nie mogło zatem towarzyszyć wdychanie podtlenku azotu, mogli zaobserwować potężny efekt połączenia petydyny i chlorowodorku dietazyny (pochodna fenotiazyny , zbliżona do prometazyny); pacjentka tak opisywała operację: „Czułam uderzenia młotka i cięcie nożyczek, ale jakby to stało się z nosem kogoś innego: nie obchodziło mnie to” .
W Rhône-Poulenc chemik Paul Charpentier pracował nad przeciwrobaczymi właściwościami pochodnych fenotiazyny (w walce z malarią ) i jest m.in.grudzień 1950że zsyntetyzował chlorpromazynę . Zainspirowani obserwacjami Laborit na temat fenotiazyn, farmakolodzy z Rhône-Poulenc (P. Koetschet, L. Julou i S. Courvoisier) zauważyli niezwykłą właściwość chlorpromazyny: u zwierząt wywoływała ona stan katalepsji , nie paraliżując go. W ciągu następnych dwóch lat działanie chloropromazyny u ludzi było oceniane przez różnych francuskich lekarzy: w Val-de-Grâce Laborit przebadał chlorpromazynę swojej koleżance psychiatrze Cornelii Quarti, która poinformowała go, że odczuwa wrażenie oderwania. W Szpitalu Sainte-Anne , Jean Delay , Pierre Deniker i Jean-Marie Harla , która została zaalarmowana przez pracę Laborit z badania psychoaktywnych efektów leków przeciwhistaminowych, odkrył, że oprócz produkcji tego psychologicznego oddział, chlorpromazyna zmniejszone stany podniecenia i agitacji psychotykami .
W 1964 r. oryginalne badanie przeprowadzone przez Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego w Wielkiej Brytanii potwierdziło, że neuroleptyki „znacząco” lub „znacząco” zmniejszają psychotyczne objawy krótkotrwałej schizofrenii; ale w 1967 r., wbrew oczekiwaniom naukowców, badanie wykazało, że długotrwale trwający ponad trzy lata schizofrenik, który miał neuroleptyki, miał wyższe wskaźniki readmisji niż te, które otrzymywały placebo. NIMH kontynuował swoje badania i doszedł do wniosku, w 1969 r., w randomizowanym badaniu losowo przypisującym schizofreników do różnych dawek neuroleptyków lub placebo, a następnie nagle odstawiając ich od piersi, że wskaźnik nawrotów był tym wyższy niż dawka początkowego leku neuroleptycznego. duże, z najniższym odsetkiem nawrotów osiąganym przy zerowej dawce (grupa placebo). Eksperyment ten został powtórzony przez NIMH w nowej randomizowanej próbie w 1971 r., która dała te same wyniki: jeśli podczas leczenia „grupa placebo miała znacznie wyższy wskaźnik nawrotów niż grupy otrzymujące aktywny lek” podczas odstawienia: „Wskaźnik nawrotów była istotnie skorelowana z dawką leków uspokajających (chloropromazyna lub trifluoperazyna), którą pacjenci otrzymywali przed umieszczeniem ich na placebo: im wyższa dawka, tym większe prawdopodobieństwo nawrotu” , grupa placebo z najniższym wskaźnikiem nawrotów.
Wraz z systematycznym stosowaniem neuroleptyków zaprzestano leczenia psychozy metodą lobotomii , a praktyki uległy zmianie (zmniejszenie użycia kaftanów bezpieczeństwa, zanik leków sakelowych (śpiączka insulinowa) i znaczne ograniczenie stosowania elektrowstrząsów). Szpitale psychiatryczne mogły się otwierać, a pacjenci psychotyczni, którzy się uspokoili, mieli dostęp do psychoterapii.
„W szpitalach psychiatrycznych przed latami 60. apteka zawierała zaledwie kilka tabletek aspiryny, dwa lub trzy antybiotyki i trochę Gardenal na epilepsję. Lekarze w szpitalach psychiatrycznych nie zajmowali się szaleństwem, które uważano za nieuleczalne. Kiedy pojawiły się pierwsze leki psychotropowe, zamknięte oddziały ucichły, co było ogromnym krokiem naprzód. Rodziny i opiekunowie byli wdzięczni za to uzdrowienie. » Boris Cyrulnik , francuski neuropsychiatra.
Neuroleptyki atypowe (zwane również neuroleptykami „drugiej generacji” lub po prostu neuroleptykami) odnoszą się do farmakologicznej podklasy neuroleptyków stosowanych w leczeniu farmakologicznym zaburzeń psychicznych. Stosuje się je w szczególności w leczeniu schizofrenii, ale także innych rodzajów psychoz. Kwalifikator „atypowy” służy do odróżnienia tych leków od „typowych” neuroleptyków. W rzeczywistości neuroleptyki atypowe byłyby bardziej specyficzne (mniej działań niepożądanych, w szczególności ruchowych), czasem bardziej skuteczne (w szczególności w przypadku tzw. schizofrenii „opornej”, jak również w przypadku objawów negatywnych schizofrenii ). Jako antagoniści dopaminy, skutki uboczne neuroleptyków atypowych są mniej więcej takie same jak uspokajających leków przeciwdepresyjnych, np. przyrost masy ciała, cukrzyca, wysokie ciśnienie krwi.
Procesy i pozwy zbiorowe ( " Pozwy klasowe " ) stają się legionami na całym świecie. W związku z tym w 2007 r. Lilly wypłaciła odszkodowanie 28 500 osobom, dzięki czemu niektóre postępowania dotyczące olanzapiny (Zyprexa) zostały wstrzymane.
Kwetiapina była przedmiotem pozwów zbiorowych lub działań klasowych , jak risperidon , podczas gdy w Europie Weralipryd (Agreal) - neuroleptyczny wykorzystane przeciwko gorąca - zostało zakazane i ścigane laboratorium.
Stany Zjednoczone składają liczne skargi przeciwko firmom farmaceutycznym (Lilly, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Pfizer…) dotyczące „domniemanych działań korupcyjnych lub dezinformacyjnych w promowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych”.
Neuroleptyki działają na neurony , a dokładniej na receptory neuroprzekaźników . Neuroprzekaźniki umożliwiające komunikację neuronów. Najbardziej ukierunkowanym neuroprzekaźnikiem jest dopamina . Neuroleptyki atypowe działają przede wszystkim poprzez antagonizm (blokadę) receptorów dopaminergicznych D2 i serotoninergicznych 5HT2A.
Jednak ta klasyfikacja jest nieco uproszczona: w rzeczywistości większość tych cząsteczek działa globalnie na wszystkie receptory monoaminowe (dopamina, serotonina, histamina, noradrenalina). Duża część z nich (fenotiazyny, klozapina, olanzapina) ma również działanie antycholinergiczne (działanie na receptory muskarynowe), co pomaga zredukować – lub przynajmniej zamaskować – ich pozapiramidowe (lub pseudoparkinsonowskie) skutki uboczne .
Zmniejszając aktywność monoaminergiczną, neuroleptyki zmniejszają intensywność emocji: strachu, radości, złości, miłości, pożądania, ducha walki, innych. Spowalniają psychikę, zwłaszcza funkcje wyobrażeniowe i intuicyjne (w ten sposób redukują objawy psychotyczne i maniakalne ).
Ponieważ równowaga serotonina/dopamina nie jest taka sama w różnych szlakach mózgowych, podwójne działanie atypowych neuroleptyków umożliwia uzyskanie różnych wyników w tych różnych szlakach. Tak więc na przykład atypowy neuroleptyk zwiększy aktywność dopaminergiczną na poziomie szlaku mezokortykalnego, podczas gdy zmniejszy ją na poziomie szlaku mezolimbicznego (w przeciwieństwie do konwencjonalnych neuroleptyków, które zmniejszają tę aktywność we wszystkich szlakach).
Główne wskazanie dotyczy zespołów urojeniowych, szczególnie w schizofrenii . Zabiegi te nie są lecznicze, są objawowe: nie działają na przyczynę patologii, ale na jej konsekwencje. W związku z tym przerwanie leczenia prowadzi do ponownego pojawienia się objawów, a także pojawienia się nowych objawów z powodu zespołu odstawienia, w zależności od czasu trwania i intensywności leczenia.
Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania neuroleptyków jest hipertermia . W takich przypadkach gorączki, nawet niewielkiej (38 °), neuroleptyki mogą wywołać zespół złośliwy i doprowadzić do śmierci pacjenta. Gdy ten ostatni jest już na neuroleptykach i zostanie zauważona hipertermia, leczenie zostaje natychmiast przerwane.
Inne względne przeciwwskazania do stosowania neuroleptyków to:
Wszystkie leki przeciwpsychotyczne są równie skuteczne, zmieniają się tylko skutki uboczne. Tylko klozapina wydaje się być skuteczniejsza. Jest zalecany w przypadku niepowodzenia dwóch dobrze przeprowadzonych terapii neuroleptycznych.
W krótkim okresie (1-12 miesięcy) neuroleptyki są skuteczne w zmniejszaniu objawów schizofrenii u około 70% pacjentów, a pozostałe 30% wykazuje niewielką lub brak odpowiedzi na neuroleptyki.
W średnim okresie (12-24 miesięcy) skuteczność neuroleptyków spada z powodu habituacji. Według niektórych badań neuroleptyki pozostają skuteczne w średnim okresie, według innych odsetek nawrotów u pacjentów z psychozą jest wyższy w przypadku neuroleptyków.
W długim okresie (powyżej 2 lat) przeprowadzono niewiele badań. Pierwsze badanie (nierandomizowane) wykazuje istotnie wyższy wskaźnik powrotu do zdrowia u pacjentów, którzy odstawili neuroleptyki w porównaniu z tymi, którzy kontynuowali leczenie (40% vs 12,5% po 7,5 roku, 40% vs 5% po 15 latach). Drugie (randomizowane) badanie pokazuje znacznie wyższy wskaźnik powrotu do zdrowia u pacjentów, którzy przestrzegali protokołu stopniowego odstawienia w porównaniu z tymi, którzy kontynuowali leczenie w sposób ciągły (40% vs. 18% po 7 latach).
W 2015 roku systematyczny przegląd literatury naukowej doszedł do wniosku, że nie ma dowodów na skuteczność neuroleptyków dłużej niż dwa lata w porównaniu z brakiem leczenia, ale nie ma też dowodów na pogorszenie rokowania. Ta recenzja jest zarówno chwalona, jak i krytykowana przez Roberta Whitakera , dziennikarza i pisarza, który ją wywołał; okrzyknięty, ponieważ jest jednym z nielicznych czasopism analizujących rzeczywistą bazę dowodową, i skrytykowany za zaprzeczenie własnemu przeglądowi literatury, w którym stwierdza się, że stosowanie neuroleptyków pogarsza długoterminowe rokowanie. .
Neuroleptyki powodują wiele różnych ciężkich i powszechnych zaburzeń. Efekty te zależą od wrażliwości danej osoby i czasami zmniejszają się z czasem, jeśli nie poprzez przyjmowanie leków uzupełniających.
NeurologicznaLeki przeciwpsychotyczne często powodują spowolnienie funkcji poznawczych (zaburzenia poznawcze, spowolnienie wyobrażeń...). Mogą promować depresję, anhedonię (niezdolność do odczuwania przyjemności), w tym typowe neuroleptyki. Neuroleptyki mogą wywoływać odhamowanie (arypiprazol; w mniejszym stopniu olanzapina). Niektórzy pacjenci zgłaszają, że działanie tych leków jest nieprzyjemne. Neuroleptyki mogą wywoływać poważne dysfunkcje rodzinne: pacjent zaniedbuje opiekę emocjonalną i wychowawczą wobec bliskich, z trudem pracuje. Pod wpływem neuroleptyków można modyfikować aspekty jego osobowości (na przykład pacjent może skąpić neuroleptyków i spędzać naturalnie). Na koniec należy zauważyć, że neuroleptyki mogą mieć paradoksalne efekty (psychoza z odbicia).
PrzyzwyczajenieChociaż nie można mówić o uzależnieniu dla neuroleptyków (ponieważ nie powodują przyjemności), może wystąpić zjawisko habituacji, uzasadniające utratę skuteczności w dłuższej perspektywie, a często wzrost dawki.
InnyNeuroleptyki pierwszej generacji i neuroleptyki atypowe wiążą się ze znacznym wzrostem śmiertelności. Badanie DART-AD na pacjentach z chorobą Alzheimera wykazało, że po trzech latach nadal żyje 30% pacjentów przyjmujących neuroleptyki w porównaniu do 59% pacjentów otrzymujących placebo. Ten wzrost obserwuje się również w leczeniu demencji i schizofrenii. Ma to mniejsze znaczenie w przypadku neuroleptyków atypowych. Dwie główne przyczyny zgonu to nagła śmierć, której ryzyko zmniejsza się po przerwaniu leczenia, oraz infekcja z powodu supresji szpiku kostnego z osłabionym układem odpornościowym. D r David Healy, ekspert psychopharmacologiste, zauważył, że wskaźnik samobójstw, śmierci i prób Zyprexa-samobójcze, które wystąpiły w trakcie badań klinicznych pre-marketing była „wyższa niż jakiegokolwiek innego leku psychotropowej w historii” .
Neuroleptyki, typowe lub nietypowe, były często stosowane empirycznie, poza pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu – bez formalnej oceny skuteczności lub bezpieczeństwa – w celu uspokojenia pobudzenia u pobudzonych pacjentów z demencją. Jednak przepisywanie leków poza wskazaniami rejestracyjnymi naraża na zwiększone ryzyko działań niepożądanych: na przykład dopiero niedawno, zwłaszcza wraz z rozwojem risperidonu i pojawieniem się neuroleptyków atypowych, prowadzone na dużą skalę kontrolowane badania wykazały wzrost śmiertelności z powodu neuroleptyków w tej populacji. Skutki uboczne odczuwają tak samo chorzy, jak i zdrowi. Do przeciwników umieszczone w psychiatrii w ZSRR w 1970 roku byli w stanie opisać ich gehenny, która jest taka sama, jak w przypadku chorych. Skutki uboczne mogły przesłonić leczenie objawami.
Podobnie jak alkohol, nagłe odstawienie neuroleptyków może powodować halucynacje i urojeniowe błyski nawet przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. Te efekty uboczne były długo mylone z „nawrotem” choroby, dopóki nie wykazano, że stopniowe odstawienie drastycznie zmniejszyło wskaźnik ponownego przyjęcia schizofreników do szpitali psychiatrycznych.
W obliczu problemu odstawienia od piersi British National Formulary , brytyjski odpowiednik Orderu Lekarzy, zalecił swoim członkom, aby w przypadku odstawienia od piersi, przeprowadzać je stopniowo, w szczególności w celu uniknięcia objawów odstawienia, takich jak bezsenność. , nudności, niepokój i tak zwane w angielskiej literaturze medycznej „psychoza odstawienia” (psychoza odstawienia) lub „psychoza nadwrażliwości” ( nadwrażliwość psychozy ), przypisywane wzrostowi wrażliwości mózgowych receptorów dopaminowych, z powodu wcześniejszej blokady tych receptory przez neuroleptyki. W związku z tym brytyjska formuła narodowa zaleca stopniowe odstawianie, nawet w celu zmiany jednego leczenia neuroleptycznego na drugie.
Ta psychoza związana z odstawieniem została wspomniana głównie przez autorów anglojęzycznych, ale niektórzy autorzy francuskojęzyczni wspominają o tym, potwierdzając jednocześnie potrzebę takich terapii.
Chociaż wkład tych terapii nie jest kwestionowany przez profesję medyczną, w Wielkiej Brytanii niektórzy specjaliści zalecają podejście oparte na redukcji ryzyka, podobne do tych stosowanych w pomocy osobom zażywającym leki, aby wesprzeć osoby chcące przerwać swoje leczenie. w każdym razie w celu zmniejszenia brutalności odstawienia, w tym pod względem psychologicznym i neurologicznym.
We Francji przeprowadzono badanie w celu określenia średnich przepisanych dawek głównych leków przeciwpsychotycznych w celu porównania dawek z zalecanymi, a także zidentyfikowania czynników związanych z przepisywaniem wysokich dawek leków przeciwpsychotycznych. Jest to badanie podłużne i wielocentryczne w kohorcie 1747 pacjentów otrzymujących leczenie przeciwpsychotyczne w latach 2006-2009. Wyniki pokazują, że średnia dawka leków przeciwpsychotycznych wynosiła 1,9 ekwiwalentu DDD. Z przepisywaniem dużej dawki związane były trzy rodzaje czynników: socjodemograficzne , nasilenie choroby oraz współprzepisywanie leków psychotropowych . W badaniu stwierdzono, że średnia przepisana dawka leków przeciwpsychotycznych była wyższa niż dawki zalecane we wszystkich zaleceniach oraz że we Francji przepisywanie wysokich dawek jest powszechną praktyką w leczeniu schizofrenii, ale nie gwarantuje lepszej skuteczności i zwiększają ryzyko potencjalnie śmiertelnych skutków ubocznych.
Neuroleptyki to terapie o silnych efektach pierwotnych i wtórnych, które poważnie upośledzają osoby, które je przyjmują, zarówno psychicznie, jak i somatycznie, bez żadnej obietnicy wyleczenia psychozy, ponieważ leczenie jest czysto objawowe. Skutkuje to bardzo wysokim wskaźnikiem nieprzestrzegania leczenia, przy czym pacjenci przyjmują średnio tylko 58% swojej recepty. W dłuższej perspektywie 50% schizofreników obserwowanych w psychiatrii przestanie brać lub nigdy nie będzie brać neuroleptyków.
Rodzi to trudności, konflikty, a bardzo często nagłe przerwanie leczenia, co prowadzi do psychozy odstawienia i nagłej ponownej hospitalizacji.
Przyjmowanie neuroleptyków sprzyja przybieraniu na wadze. Uznaje się, że u niektórych pacjentów ten stopniowy przyrost masy ciała pogarsza obraz siebie i może prowadzić do lub nasilać objawy negatywne, takie jak depresja, podczas gdy u innych może być częścią indywidualnego lub zbiorowego „objawu identyfikacji ofiary” (SIV). wręcz przeciwnie, przyczyniają się do mniej lub bardziej stopniowego powrotu do normalnego poziomu poczucia własnej wartości. Jest to zatem tak zwany „podziałowy” efekt uboczny, ponieważ wywołuje wiele debat wśród personelu medycznego i osób wokół pacjentów, których rola jest kluczowa w odbudowie własnego wizerunku.
W dłuższej perspektywie osoby ze schizofrenią, które przyjmują neuroleptyki, doświadczają bardziej wyraźnego wycofania społecznego niż osoby, które tego nie robią lub więcej:
Po 10 latach:
Zatrudnienie | Z neuroleptykami | Bez neuroleptyku |
Pracownik | 39% | 63% |
Bezrobotny | 11% | 25% |
Renta inwalidzka, renta inwalidzka | 50% | 12% |
Stan cywilny | ||
Żonaty lub konkubina | 28% | 42% |
Pojedynczy | 72% | 58% |
(Moilanen, 2013, Tabela 1).
Kilka innych długoterminowych badań niezależnie dochodzi do tych samych wniosków, w tym badanie randomizowane w porównaniu z placebo.
„Ryzyko kliniczne po nagłym zaprzestaniu leczenia podtrzymującego neuroleptykami”
.„Odstawianie leków przeciwpsychotycznych po długotrwałej terapii powinno być zawsze stopniowe i ściśle monitorowane, aby uniknąć ryzyka ostrych zespołów odstawiennych lub szybkiego nawrotu. "
.„Zajęcie się nieprzestrzeganiem leków przeciwpsychotycznych: podejście ograniczające szkody. "
Historia neuroleptyków