Dopamina | |
Cząsteczka dopaminy |
|
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | 4- (2-aminoetylo) benzeno-1,2-diol |
Synonimy |
oksytyramina |
N O CAS | |
N O ECHA | 100 000,101 |
N O WE | 200-110-0 |
Kod ATC | C01 |
DrugBank | DB00988 |
PubChem | 681 |
ChEBI | 18243 |
UŚMIECHY |
C1 = CC (= C (C = C1CCN) O) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1S / C8H11NO2 / c9-4-3-6-1-2-7 (10) 8 (11) 5-6 / h1-2,5,10-11H, 3-4,9H2 |
Wygląd | biały proszek o charakterystycznym zapachu |
Właściwości chemiczne | |
Brute formula |
C 8 H 11 N O 2 [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 153,1784 ± 0,008 g / mol C 62,73%, H 7,24%, N 9,14%, O 20,89%, |
Środki ostrożności | |
Dyrektywa 67/548 / EWG | |
Xi Symbole : Xi : Produkt drażniący Zwroty R : R36 / 37/38 : Działa drażniąco na oczy, drogi oddechowe i skórę. Zwroty S : S26 : Zanieczyszczone oczy przemyć natychmiast dużą ilością wody i zasięgnąć porady lekarza. S36 / 37 : Nosić odpowiednią odzież ochronną i rękawice. Zwroty R : 36/37/38, Zwroty S : 26, 36/37, |
|
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Dopaminy (DA), jest neuroprzekaźnikiem , A cząsteczka biochemicznych , które umożliwiają komunikację w układzie nerwowym , i który bezpośrednio wpływa na zachowanie. Poprawia dopaminy zwykle korzystne działania, takie jak jedzenie zdrowej żywności poprzez indukowanie sensację z przyjemności , które w ten sposób aktywuje układ nagrody / zbrojenia . Dlatego jest niezbędny do przetrwania jednostki. Mówiąc bardziej ogólnie, odgrywa rolę w motywacji i podejmowaniu ryzyka u ssaków , a zatem również u ludzi . Ta cząsteczka jest również zaangażowana w pewne abstrakcyjne przyjemności, takie jak słuchanie muzyki.
Dopamina odgrywa również inne role w królestwie zwierząt. U owadów, w szczególności muchówek Drosophila , dopamina bierze udział w tworzeniu egzoszkieletu .
Ta cząsteczka należy do grupy amin katecholowych i pochodzi od dwóch aminokwasów tyrozyny lub fenyloalaniny . W ośrodkowym układzie nerwowym aktywuje postsynaptyczne i presynaptyczne receptory dopaminy (autoreceptor D2). Jest wytwarzany głównie w istocie czarnej oraz w brzusznej okolicy nakrywkowej , zlokalizowanej w śródmózgowiu (górna część pnia mózgu ). Chociaż dopamina, wraz z norepinefryną i serotoniną , stanowią mniejszość w mózgu, ponieważ razem dotyczą mniej niż 1% neuronów, odgrywają kluczową ostateczną rolę modulującą w produkcji motorycznej i psychicznej.
Jest to również neurohormon wytwarzany przez podwzgórze . Jego główną funkcją hormonalną jest hamowanie uwalniania prolaktyny z przedniego płata przysadki mózgowej .
Dopamina jest prekursorem adrenaliny i noradrenaliny . Osoby z wysokim poziomem dopaminy częściej podejmują tak zwane „ryzykowne” zachowania lub szukają takich sytuacji (w tym zażywanie narkotyków, hazard lub zakłady). Rzeczywiście, wyniki naukowe, które mierzyły poziom dopaminy, pokazały, że osoby, które miały najsilniejsze pragnienie przeżycia nowych ekscytujących doświadczeń, miały zarówno więcej dopaminy w mózgu, jak i więcej obszarów mózgu, w których dopamina była aktywna. Dopamina odgrywa znaczącą rolę w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) lub bez zespołu nadpobudliwości (ADHD), jest wytwarzana nieregularnie i wywołuje objawy zaburzenia.
Nazywa się „dopaminą”, ponieważ jest to monoamina, której bezpośrednim prekursorem jest 3,4-dihydroksyfenyloalanina (zwana L-DOPA ).
Jego funkcja jako neuroprzekaźnik została odkryta w 1958 roku przez Arvid Carlsson i Nils-Åke Hillarp na Farmakologii Laboratorium Krajowej Rady Kardiologicznej w Szwecji . Arvid Carlsson otrzymał Nagrodę Nobla 2000 w dziedzinie fizjologii lub medycyny za wykazanie, że dopamina jest nie tylko prekursorem noradrenaliny (noradrenaliny) i epinefryny (adrenaliny), ale także neuroprzekaźnika.
Dopamina została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1910 roku przez George'a Bargera i Jamesa Ewensa (w Wellcome Laboratories, Londyn) .
Dopamina jest syntetyzowana w neuronach z krążącej tyrozyny . Reakcję zapewniają dwa enzymy : hydroksylaza tyrozynowa (TH), enzym ograniczający produkcję L-DOPA , następnie dekarboksylaza DOPA (DDC) zapewniająca dekarboksylację tej ostatniej do dopaminy.
Po wyprodukowaniu w cytoplazmie zakończeń aksonalnych dopamina jest ładowana do pęcherzyków synaptycznych przez transporter VMAT-2. Kiedy pojawia się potencjał czynnościowy, pęcherzyki uwalniają swoją zawartość do środowiska zewnątrzkomórkowego poprzez egzocytozę .
Dopamina uwalniana do środowiska zewnątrzkomórkowego częściowo wiąże się z metabotropowymi receptorami dopaminy na komórce postsynaptycznej, a tym samym przekazuje sygnał neuronalny poprzez transdukcję . Około 80% uwolnionej dopaminy jest ponownie wychwytywane przez neurony dopaminergiczne za pośrednictwem selektywnego transportera błony dopaminy (transporter dopaminy lub DAT). Jednak w korze przedczołowej , gdzie ekspresja DAT jest bardzo niska, dopamina jest ponownie wychwytywana przez neurony noradrenergiczne za pośrednictwem transportera NET.
Degradacja dopaminy zachodzi w środowisku zewnątrzkomórkowym przez ektoenzym , katecholamino-O-metylotransferazę (COMT) lub wewnątrz neuronu przez enzymy mitochondrialne, monoaminooksydazy A i B (MAO). Pierwsza ścieżka wytwarza kwas homowanilinowy (HVA), a druga, kwas dihydroksyfenylooctowy (DOPAC). Pomiar poziomu tych dwóch metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym może dać pośredni wskaźnik aktywności ośrodkowych neuronów dopaminergicznych.
W okresie dojrzewania receptory dopaminy rosną szybciej u chłopców niż u dziewcząt. Obecnie znanych jest pięć typów receptorów dopaminy, kodowanych przez pięć różnych genów. Są to wszystkie receptory metabotropowe, zwane także receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCR), utworzone przez białka z siedmioma helisami przezbłonowymi. Są one podzielone na dwie rodziny zgodnie z naturą białka G, z którym są połączone:
W przeciwieństwie do receptorów jonotropowych, które są szybkie, receptory sprzężone z białkiem G reagują wolno i najczęściej nie wytwarzają mierzalnych prądów postsynaptycznych (przynajmniej in vitro ). Są tam, aby modulować aktywność neuronów postsynaptycznych, modyfikując ich pobudliwość, a tym samym sposób przetwarzania informacji.
Lokalizacja receptorów dopaminergicznych (za Landry i Gies 2009) | |||||
Rodzina typu D 1 | Rodzina typu D 2 | ||||
D 1 | D 5 | D 2 | D 3 | D 4 | |
Białko G. | G s | G s | G i | G i | G i |
Centralna lokalizacja | prążkowie, jądro półleżące, guzki węchowe , kora | hipokamp, podwzgórze | prążkowie, istota czarna, jądro półleżące, guzki węchowe, kora | bulwy węchowe, jądro półleżące | migdałek, kora, hipokamp |
Lokalizacja peryferyjna | tętnice, nerki, przewód pokarmowy | tętnice, nerki, przewód pokarmowy | zakończenia synaptyczne, jelitowy układ nerwowy, obszar popromienny, przysadka mózgowa | nerka, postrema okolicy | nerka, serce |
Gdy receptorów podtypu D 1 i D 5 w pierwszej grupy są aktywowane przez wiązania agonisty , indukują tworzenie cyklicznego AMP przez aktywacji cyklazy adenylilowej za pośrednictwem białka G s . Wynikająca z tego kaskada reakcji często prowadzi do zwiększonej pobudliwości komórkowej.
Te receptory mają lokalizację somatodendrytyczną w ośrodkowym układzie nerwowym. Są silnie wyrażane przez prążkowie , jądro półleżące , węchowe brodawkami, kora mózgowa , podwzgórzu , wzgórzu wzrokowym i pars reticulata z istoty czarnej . Receptor D 5 , którego powinowactwo do dopaminy jest 10 razy większe niż receptora D 1 , znajduje się głównie w hipokampie i podwzgórzu.
Na poziomie obwodowym, aktywacja D 1 receptorów z rodziny , obecnych w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych .
W dopaminy D Typ 2 podtypy obejmują D 2 D 3 D 4 i ich izoformy. Reagują różnie na wiązanie dopaminy od G ı białka , z którym są połączone indukuje zmniejszenie stężenia cyklicznego AMP, a tym samym w aktywności PKA. Ten szlak sygnałowy często prowadzi do aktywacji korygujących do wewnątrz kanałów potasowych, hiperpolaryzacji na poziomie postsynaptycznym, obniżonej pobudliwości komórek i zmniejszonego uwalniania neuroprzekaźników (przez hamowanie egzocytozy) na poziomie postsynaptycznym.
Centralnie te receptory zlokalizowane są głównie w prążkowiu, że pars compacta istoty czarnej, brzusznej nakrywki obszar, jądro półleżące, węchowe guzki i korze mózgowej.
W ośrodkowym układzie nerwowym dopamina odgrywa złożoną rolę i bierze udział w różnych ważnych funkcjach, takich jak zachowanie, funkcje poznawcze , funkcje motoryczne, motywacja, nagrody, sen czy zapamiętywanie. Dopamina jest głównie syntetyzowana i uwalniana przez bardzo ograniczone populacje neuronów zlokalizowanych w istocie czarnej (SN) i brzusznym obszarze nakrywki, których głównym celem są różne struktury mózgu należące do podstawowego układu jąder . Jądra podstawne to struktury podkorowe składające się z różnych jąder ( prążkowia , gałka blada , jądro podwzgórza ). Prążkowia, co stanowi pierwszy przekaźnik w systemie, a główny cel projekcji dopaminergicznych jest podzielona na dwie części: brzuszne i grzbietowe.
Liczne badania podkreśliły trzy główne ścieżki wstępujące śródmózgowia : ścieżkę nigrostriatalną, ścieżkę mezolimbiczną i ścieżkę mezokortykalną.
Neurony dopaminergiczne pars compacta w substantia nigra projektu, głównie w górnej części w prążkowiu , składa się z jądra ogoniastego i skorupy . Szlak nigrostriatu stanowi 80% centralnych neuronów dopaminergicznych. Sieć ta stanowi modulujący system obszarów kory motorycznej i interweniuje w zjawisko kontroli funkcji motorycznych . W chorobie Parkinsona jest chorobą, której przyczyną jest zwyrodnienie grupy neuronów wytwarzających dopaminę w istocie czarnej . Podanie prekursora L-DOPA, który w przeciwieństwie do dopaminy może przekraczać barierę krew-mózg , spowalnia postęp choroby, ponieważ mózg przekształca tę substancję w dopaminę.
Projekcje dopaminergiczne, które pochodzą z brzusznego obszaru nakrywki (ATV) (zwanego również brzusznym obszarem nakrywkowym ) śródmózgowia, celują w brzuszny obszar prążkowia, zwany także jądrem półleżącym lub jądrem półleżącym, prążkiem końcowym , guzkami węchowymi, przegrodą , migdałek , hipokamp . Ta sieć neuronowa, która reprezentuje system nagrody / wzmocnienia, uczestniczy w kontroli procesów motywacyjnych i nagradzania oraz bierze udział w zjawiskach uzależnienia i uzależnienia . Na przykład kokaina powoduje wzrost dopaminy w szczelinach synaptycznych w jądrze półleżącym poprzez odwrócenie funkcjonowania układu wychwytu zwrotnego dopaminy. Nikotyny powoduje również wzrost transmisji dopaminergicznej. Wszystkie substancje psychoaktywne (kokaina, amfetamina , alkohol , opiaty ) powodują wzrost pozakomórkowych poziomów dopaminy w jądrze półleżącym (Di Chiara et al 1988). Ogólnie rzecz biorąc, jego dysfunkcja jest związana z uzależniającym zachowaniem: dzieje się tak dlatego, że dana osoba, w zależności od kilku czynników, wiąże substancję, szkodliwą lub nie, lub działania (słuchanie muzyki ...) ze zjawiskiem przyjemności, jakim będzie dopamina. wydzielane później. Dopamina jest również zaangażowana w obszarze mózgu, nie wchodzi w barierze krew-mózg, odpowiedzialnych za wymioty refleks , który wyjaśnia przeciwwymiotne działanie neuroleptyczne (antagonistów dopaminy).
Szlak ten jest tworzony przez neurony dopaminergiczne brzusznego obszaru nakrywki (VTA), których aksony wystają na korę czołową i brzuszną, w szczególności do przedniego zakrętu zakrętu obręczy , obszaru śródwęchowego i kory przedczołowej . Odgrywa rolę w koncentracji i funkcjach wykonawczych, takich jak pamięć robocza.
W obwodowym układzie nerwowym pełni rolę analeptyku krążeniowego (pobudza funkcje zapewniające krążenie).
Dopamina pełni również rolę neurohormonu na poziomie osi podwzgórze-przysadka. Szlak ten ma swój początek w podwzgórzu i przechodzi do środkowego wzniesienia, gdzie dopamina jest uwalniana do żyły wrotnej przedniego płata przysadki. Hamuje uwalnianie prolaktyny z przedniego płata przysadki .
Regularne uprawianie sportu pozwala na zwiększenie naturalnego wydzielania dopaminy.
Dopamina jest powiązana z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi ( ADHD ), którego przyczyną jest problem z wychwytem zwrotnym dopaminy przez synapsy .
Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg, przy podawaniu ogólnoustrojowym wywiera jedynie działanie obwodowe.
Apomorfina , alkaloid pochodzący z morfiną, bez wpływu narkotyczne, jest silnym agonistę (aktywator) typu dopaminy D 1 i D 2 , co ma tę zaletę, że podczas przechodzenia przez barierę krew-mózg. Wskazane jest:
Agoniści i antagoniści receptora dopaminy (za Dunlop i wsp. ) | |||||
Rodzina typu D 1 | Rodzina typu D 2 | ||||
D 1 | D 5 | D 2 | D 3 | D 4 | |
Agonista | apomorfina , SKF38893, fenoldopan | apomorfina, chloro-PB | apomorfina, bromokryptyna , pergolid , ropinirol , rotygotyna | apomorfina, kabergolina , pergolid, pramipeksol | apomorfina, PD 168077, chinpirol |
Antagonista | SCH 23390 | SCH 23390 | chloropromazyna , sulpiryd | chloropromazyna | klozapina |
SCH 23390 antagonistą umożliwił rozróżnienie doświadczalnie aktywację typ D 1 receptory od ich typu D 2 . Z drugiej strony chloropromazyna jest bardziej związana z receptorem typu D 2 .
Chlorpromazyna ( 4560 RP, Largactil ) została zastosowana w 1951 roku przez Henri Laborit w szoku pooperacyjnym, który wykrył jej potencjał psychotropowy i zaalarmował psychiatrów Jean Delay i Pierre Deniker (1952). Jako pierwszy lek przeciwpsychotyczny, jego działanie zostało przeanalizowane i wyszczególnione przez nich w 1954 roku, tworząc w ten sposób klasę neuroleptyków.
W ciągłej infuzji działa tonizująco na przyspieszenie akcji serca . Pomaga w utrzymaniu ciśnienia krwi i rzutu serca u pacjentów w niektórych przypadkach, takich jak stany wstrząsu . W umiarkowanych dawkach powoduje skurcz naczyń żylnych, pomagając w utrzymaniu ciśnienia krwi . Powoduje również rozszerzenie naczyń krwionośnych tętnic nerkowych , umożliwiając utrzymanie diurezy, ale bez wykazanej ochrony nerek. Przy wyższych dawkach wpływ na skurcze serca jest równoważony występowaniem tachykardii , a nawet arytmii serca . Następnie korzystnie stosuje się pochodną, dobutaminę , wykazującą te skutki uboczne w sposób osłabiony. W stanach wstrząsu jej stosowanie jest zwykle wypierane przez noradrenalinę , która ma lepsze wyniki pod względem śmiertelności, zarówno we wstrząsie kardiogennym , jak i septycznym .
W kontrolowanej dawce przyjmowanie agonisty dopaminy łagodzi szereg chorób, w tym chorobę Parkinsona , zespół niespokojnych nóg i szum w uszach .
Znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana w kwietniu 2013 r.).
Prace wywodzące się z badań nad białkami adhezyjnymi używanymi przez małże do mocnego i podwodnego mocowania na różnych podłożach doprowadziły do odkrycia w 2007 r., Że duża ilość materiału umieszczona w roztworze dopaminy o lekko zasadowym pH jest pokryta cienką warstwą warstwa spolimeryzowanej dopaminy (zwanej polidopaminą ). Ta warstwa może tworzyć się na dużych obiektach, jak również na obiektach w nanoskali i ma potencjalnie niezwykle przydatne właściwości chemiczne, które motywują do wielu badań. Można je w szczególności stosować do kapsułkowania leków i ochrony przed lekkimi lub sokami trawiennymi, lub też do powolnego i trwałego uwalniania do organizmu. Rozważa się również wykorzystanie jego właściwości adhezyjnych do „przyklejenia” bioczujników lub innych biologicznie aktywnych makrocząsteczek do lub w organizmach.
W leczeniu chorób z niedoborem dopaminergicznym stosuje się kilka rodzajów leczenia, w tym neurosteroidy, takie jak siarczan dehydroepiandrosteronu (SDHEA), który koryguje zmiany w układzie dopaminowym w przewlekłej encefalopatii wątrobowej u szczurów. Konopi można stosować do leczenia niektórych chorób deficyt dopaminergiczny W efekcie " zwiększenie stężenia dopaminy w prążkowiu brzusznym po podawaniu THC [...] Zalety działaniem stymulacji THC transmisji dopaminergicznej .”
Do tej grupy należą tricykliki , które hamują transportery aminowe błony presynaptycznej. Trójpierścieniowe nie są specyficzne dla transportera dopaminy (DAT), ale również hamują transporterów serotoniny , norepinefryny , etc.
W tej grupie znajdują się IMAO , inhibitory monoaminooksydazy (MAO).
Badanie wielkie cycki potwierdzają badania Bart Kempenaers , Kto przywołał fakt, że wzrost stężenia w D4 receptorów dla dopaminy w mózgu szło w parze ze wzrostem ciekawość u zwierząt.
Zależność dawka-efekt pomiędzy dopaminą a efektem placebo została potwierdzona w 2012 r. W badaniu, w którym stwierdzono, że istnieje indywidualna różnica w odpowiedzi na placebo , częściowo z powodu czynników genetycznych , które mogą przyczynić się do powstania markera genetycznego. odnoszące się do tej „wrażliwości”, która w przyszłości powinna być lepiej uwzględniana w strategiach terapeutycznych , dystrybucji opieki i projektowaniu badań klinicznych .
Badania kliniczne rzeczywiście obejmują testy z podwójnie ślepą próbą dla nowych cząsteczek kandydatów na nowe leki przeciwko placebo. Wyniki będą jaśniejsze i statystycznie bardziej znaczące u pacjentów, na których nie wpłynął efekt placebo.
Zaangażowany gen to gen COMT (katecholo-O-metylotransferaza). Zauważyło się to już w leczeniu bólu i wielu dolegliwości ( choroba Parkinsona ), a także w „zachowaniu potwierdzającym nowe informacje zgodnie z naszymi przekonaniami ” ;
Aktywacja tego genu zmienia produkcję dopaminy. Dopamina uczestniczy w szlakach nerwowych zaangażowanych w przewidywanie (które jest zaangażowane w efekt placebo ).
Ten gen COMT warunkuje zatem zakres odpowiedzi na placebo u każdego osobnika. Istnieje allel Met i allel Val dla tego genu, scharakteryzowane na podstawie tego, czy kodon 158 ich sekwencji koduje metioninę, czy walinę . Wydaje się, że kora przedczołowa osób z dwoma allelami Met wytwarza 3-4 razy więcej dopaminy niż u osób z dwoma allelami Val . Jednak kora przedczołowa jest obszarem mózgu związanym z poznaniem , ekspresją osobowości , podejmowaniem decyzji i zachowaniami społecznymi . To odkrycie wzmacnia znaczenie roli dopaminy w mózgu. Potwierdza również wpływ środowiska medycznego i klinicznego (w tym relacji lekarz-pacjent ) na opiekę nad pacjentami wrażliwymi na efekt placebo.
U pacjentów z zespołem jelita drażliwego , poddanych eksperymentalnie zwykłym lekom lub placebo, to ostatnie było tym skuteczniejsze ( liniowa funkcja „dawki efektowej”), im wyższa była dostępność dopaminy u pacjentów, w szczególności. Związek z ich genetyką profil. „W szczególności dublet Met" (met / MET) chorzy wykazują poprawę objawów w grupie placebo w porównaniu do «podwójnego Val» (Val / Val) pacjentów . ”
Oprócz roli neuroprzekaźnika dopamina (pochodząca z pirokatechiny ) jest naturalną cząsteczką występującą w niektórych białkach wydzielanych przez małże morskie. Te ostatnie okazują się być bardzo bogate w jednostki katecholowe, w tym dopaminę, dzięki czemu formy mają wyjątkowe właściwości adhezyjne.
Dopamina należy do rodziny katechol, podobnie jak DOPA (3,4-dihydroksy-L-fenyloalanina), która jest hydroksylowaną formą aminokwasu L-fenyloalaniny i 3- (3,4-dihydroksyfenylo) propionu. Jest to biokompatybilna, handlowa cząsteczka posiadająca wolną pierwszorzędową aminę, która może podlegać chemicznej modyfikacji. Tym samym cząsteczka ta od kilku lat odnosi prawdziwy sukces w modyfikowaniu powierzchni, w szczególności dzięki swoim silnym właściwościom adhezyjnym (jednostka katecholowa) oraz dzięki obecności funkcji chemicznej zdolnej np. Do reagowania z interesującą nas cząsteczką. .