Metadon

Metadon
Identyfikacja
Nazwa IUPAC ( RS ) -6- (dimetyloamino) -
4,4-difenylo-3-heptanon
N O CAS 76-99-3 (racemiczny)
5653-80-5 (D) lubS(+)
125-58-6 (L) lubR(-)
N O ECHA 100,000,907
Kod ATC N07 BC02 N02 AC52
DrugBank APRD00485
PubChem 4095
UŚMIECHY CCC (= O) C (CC (C) N (C) C) (C1 = CC = CC = C1) C2 = CC = CC = C2
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1 / C21H27NO / c1-5-20 (23) 21 (16-17 (2) 22 (3) 4,18-12-8-6-9-13-18) 19-14- 10-7-11-15-19 / h 6-15,17H, 5,16H2,1-4H3
Wygląd biały do ​​białawego krystaliczny proszek
Właściwości chemiczne
Brute formula C 21 H 27 N O   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 309,4452 ± 0,0192  g / mol
C 81,51%, H 8,79%, N 4,53%, O 5,17%,
Właściwości fizyczne
T ° fuzja 235,0  ° C
Rozpuszczalność 48,5  mg · l -1 woda ( 25  ° C )
Środki ostrożności
Dyrektywa 67/548 / EWG
Toksyczny
T Symbole  :
T  : Toksyczny

Zwroty R  :
R25  : Działa toksycznie po połknięciu.

Zwroty S  :
S45  : W przypadku awarii lub jeżeli źle się poczujesz, niezwłocznie zasięgnij porady lekarza - jeżeli to możliwe, pokaż etykietę.

Zwroty R  :  25,
Zwroty S  :  45,
Ekotoksykologia
DL 50 86  mg · kg -1 (szczur, doustnie )
35  mg · kg -1 (myszy ip )
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 40-80 (-92)%
Okres półtrwania eliminacji. (13-) 24-36h
Względy terapeutyczne
Droga podania ustne, IV
Charakter psychotropowy
Kategoria Depresyjny CNS , narkotyczny
Sposób konsumowania

Spożycie, wstrzyknięcie

Inne nazwy

Metha

Ryzyko uzależnienia Bardzo wysoko
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej.

Metadon jest opioid przeciwbólowy zsyntetyzowany w 1937 roku przez Niemców Max Bockmühl  (w) i Gustav Ehrhart  (w) domu IG Farben szukając syntetyczny lek przeciwbólowy, co prawdopodobnie łatwiejszy do wykorzystania podczas operacji i miałby również niższy potencjał uzależnienia . Cząsteczka metadon ma atom z węgla chiralnego - C6, które ma cztery różne podstawniki - jest więc w postaci dwóch enancjomerów  :

które są rozróżniane przez ich przeciwną siłę obrotową. Forma stosowana w terapii jest racemiczną, to znaczy mieszaniną dwóch form w stosunku 50:50.

Metadon był używany między innymi od 1960 roku jako substytut opiatów wśród użytkowników heroiny pod przewodnictwem Mary Jeanne Kreek , Vincenta Dole'a i Marie Nyswander. Jego stosowanie jako substytutu jest legalne we Francji od 1995 r. Na ogół stosowana jest mieszanina izomerów D i L, chociaż pożądane działanie jest prawie całkowicie związane z formą L. Jako narkotyczny środek przeciwbólowy , metadon jest używany do złagodzić silny ból .

W zależności od ustawodawstwa obowiązującego w danym kraju, recepta lekarska na metadon może podlegać przepisom dotyczącym przepisywania substancji psychotropowych.

Odkrycie

Racemiczny metadon, mieszanina jego dwóch optycznie czynnych form enancjomerycznych , R - (-) - metadonu i S - (+) - metadonu (zwanego także lewometadonem i dekstro-metadonem) po raz pierwszy zsyntetyzowano w Niemczech przed rozpoczęciem wojny światowej II . W 1945 roku badacze z Hoechst wyizolowali lewometadon (stosując trudny i kosztowny proces); ta postać ma znacznie większą aktywność przeciwbólową niż postać racemiczna. Pod koniec lat czterdziestych Eli Lilly (który kupił patent na metadon jako remedium wojenne za niską cenę dolara) potwierdził przeciwbólową wyższość lewometadonu.

Wchłanianie

Metadon jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a pierwsze działanie przeciwbólowe pojawia się po 15-30 minutach w syropie i 1 godzinie do 1 godziny 30 minut w kapsułce. Czas działania wynosi od sześciu do ośmiu godzin. Przy wielokrotnym podawaniu wydłuża się również czas działania i okres półtrwania (15 do 55 godzin).

Terapeutyczny poziom metadonu w osoczu wynosi około 100 do 400  μg · l -1 (mikrogramów / litr), a poziom toksyczności w osoczu wynosi około 1000 do 2000  μg · l -1 (mikrogramów / litr).

Metabolizm

Metadon jest metabolizowany głównie w wątrobie na drodze mono- i di-N-demetylacji, następnie samorzutnie przekształca się w strukturę cykliczną, z jednej strony w 2-etylideno-1,5-dimetylo-3,3-difenylopirolidynę (EDDP, pierwotny metabolit metadonu), az drugiej strony w 2-etylo-5-metylo-3,3-difenylopirolidynie (EMDP, metabolit wtórny). Metadon jest również metabolizowany przez hydroksylację do metadolu, a następnie N-demetylację do normetadolu. Metadon, EDDP i EMDP również podlegają hydroksylacji, a następnie glukuronidacji. Te główne metabolity metadonu są nieaktywne.

Dawkowanie

Wiele testów immunologicznych pozwala na szybkie wykrycie (30 sekund) metadonu w moczu do kilku dni (8-10) po ostatnim podaniu. Ogólnie immunologiczne metody przesiewowe nie wykazują reakcji krzyżowej z substancjami o różnych strukturach. Jednak w zależności od specyfiki zastosowanego testu, L-alfa-acetylometadol (LAAM), długo działający analog metadonu i jego metabolity mogą wykazywać reakcję krzyżową i dawać fałszywie dodatnie wyniki.

Metadon i jego metabolity są szybko ekstrahowane przy użyciu technik ciecz-ciecz lub SPE (ekstrakcja do fazy stałej). Chromatografii w cienkiej warstwie i chromatografii gazowej może być również stosowany.

Leczenie substytucyjne

Wprowadzone do Stanów Zjednoczonych w latach sześćdziesiątych XX wieku przez Dole'a i Nyswandera, były po raz pierwszy używane w przypadku poważnych uzależnień od heroiny , takich jak żołnierze powracający z Wietnamu .

Celem leku jest zastąpienie przyjmowania opiatów o działaniu euforycznym (heroina, morfina i niektóre leki przeciwbólowe) oraz pomoc w ustabilizowaniu apetytu . Wraz z opieką medyczno-socjalną w kontekście leczenia odwykowego z nielegalnych opiatów, leczenie metadonem ma na celu ustabilizowanie uzależnienia pacjenta i zmniejszenie ryzyka nielegalnego spożycia. Celem tej medykalizacji jest zmniejszenie zarówno zagrożeń dla konsumenta bezpośrednio związanych ze spożywaniem narkotyków (ryzyko związane z wstrzykiwaniem substancji drogą dożylną lub przyjmowaniem ich drogą donosową, w szczególności zakażeniem wirusem HIV i zapaleniem wątroby typu C), jak i inhalacją oraz ryzyko przedawkowania lub przedawkowania) jako ryzyko dla społeczeństwa związane z nielegalną działalnością prowadzoną w celu zdobycia heroiny (handel narkotykami, prostytucja). Ponadto, kiedy dana osoba jest leczona metadonem, prawie nie odczuwa żadnych efektów euforycznych, jeśli dodatkowo używa heroiny. To zniechęca wielu konsumentów do nawrotów. Wprowadzenie leków może stanowić integralną część całego procesu prowadzącego do abstynencji.

Metadon ma tę zaletę, że jest długo działającym opioidem , zapobiegającym uczuciu odstawienia i nawrotowi używania heroiny. Jest przyjmowany doustnie, w jednej dawce na 24 godziny, aw niektórych przypadkach w dwóch dawkach na 24 godziny w przypadku krótkich „metabolizerów”, w postaci gorzkiego i nie do wstrzykiwania roztworu, kapsułek lub czopków. Na ogół syrop ma postać płynną i zawiera 1% chlorowodorku metadonu: 1  ml substancji rozpuszczonej odpowiada 10  mg chlorowodorku metadonu. Druga strona medalu polega na tym, że rzucenie palenia trwa znacznie dłużej niż w przypadku innych opiatów.

Zalecenia lekarskie wskazują, że zwykle maksymalna dawka dobowa wynosi 60  mg na dobę. Badania w Szwajcarii wykazały, że niektórzy pacjenci na początku leczenia wymagają większych dawek 80  mg , 200  mg lub 250  mg . Przepis dotyczący maksymalnej dawki może być ograniczony przepisami dotyczącymi wydawania substancji psychotropowych w różnych krajach.

Chociaż metadon nie wywołuje a priori żadnych skutków toksycznych u pacjentów zależnych, lek ten może być śmiertelny w małych dawkach u pacjentów niezależnych (na przykład dla osoby ważącej 40  kg dawka 20  mg może być śmiertelna).

W kontekście kontrolowanego stosowania medycznego odczuwany efekt euforii może być zerowy dla narkomana. Faza stabilizacji to faza, podczas której narkoman również przechodzi w fazę abstynencji w poszukiwaniu efektu euforycznego zapewnianego przez heroinę ( efekt błyskawiczny ). Obniżenie dziennej dawki może być ważnym krokiem w procesie abstynencji. Ryzyko wiąże się z syndromem fizycznego odstawienia od opiatów, ale także z faktem, że osoba ponownie przyjmuje heroinę w celu złagodzenia uczucia odstawienia . Jedna praktyka nie polega na obniżaniu dziennej dawki o więcej niż 10% miesięcznie.

Pozostał przedmiotem kontrowersji ze względu na swój uzależniający charakter, przez co może być leczeniem przez całe życie, przy silnym oporze m.in. we Francji (do początku lat 90.), leczenie to zawdzięcza epidemiom wywołanym przez wirusy AIDS , WZW typu C lub B , ponieważ pozwala uniknąć zastrzyków lub zranienia przez słomkę wąchania (do tabaki), a tym samym ogranicza rozprzestrzenianie się choroby. W związku z tym zauważalny jest spadek liczby nowych przypadków serokonwersji HIV wśród osób poddawanych terapii zastępczej.

Wstrzyknięty metadon

W 1998 roku w kantonie Fribourg ( Szwajcaria ), UST (Specialized Unit in Drug Addiction), która jest zależna od CPS (Psycho-Social Centre) we współpracy z La Fondation Le Tremplin (Le Tremplin uczestniczyła tylko w pierwszym roku) eksperymentalny program dystrybucji metadonu do wstrzykiwań (PROMI, program metadonu do wstrzykiwań) dla narkomanów, którzy nie mogą się obejść bez użycia strzykawek. Zastrzyki wykonywano na sali pod nadzorem specjalistycznej pielęgniarki. Program, który trwał około 4 lata, zakończył się, ponieważ kilku pacjentów miało problemy z żyłami, ponieważ wstrzykiwany metadon był bardzo stężony.

Anglia jest jedynym krajem, w którym kilku użytkowników narkotyków korzysta z recepty na metadon do wstrzykiwań w postaci ampułek (Physeptone®) 10, 20, 35 i 50  mg . Stwierdzono, że ten preparat, pierwotnie przeznaczony do wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych w przypadkach wymagających podania silnego środka przeciwbólowego o bardzo długim czasie działania, nie nadaje się do wstrzyknięcia do żył, ponieważ ulega szybkiemu i nieodwracalnemu pogorszeniu. Niektórzy użytkownicy wstrzykują kilkaset mg dziennie, na ogół w pachwinę, nie mając już dostępu do powierzchownego układu żylnego.

Formuły galenowe dostępne we Francji (syrop i kapsułki) sprawiają, że iniekcja jest prawie niemożliwa.

Prezentacja w postaci gęstego aromatyzowanego i bardzo słodkiego syropu (9 gramów sacharozy = około 2 kostek cukru) w butelce o pojemności 15 ml jest na ogół wystarczająca, aby zapobiec ryzyku niewłaściwego użycia przez wstrzyknięcie.

Jeśli chodzi o kapsułkę, każda próba rozpuszczenia zawartego w niej proszku zamienia wszystko w gęstą, bezużyteczną żelatynę.

Niektóre osobliwości w różnych krajach

W krajach Beneluksu, w krajach anglosaskich, w szczególności w Anglii i Skandynawii, galeniki są często bardziej zróżnicowane i liczniejsze. Tak więc w Belgii farmaceuci mogą przygotowywać kapsułki z bardzo dokładną dawką do najbliższej mg.

W Danii kilka „twardych” wstrzykiwaczy może skorzystać (pod pewnymi warunkami) z dostarczania małych tabletek zawierających 20  mg metadonu i zawierających bardzo mało substancji pomocniczych. Tabletki te należy jednak „rozgnieść”, a następnie rozcieńczyć, ale ich galenowy zmniejsza występowanie substancji pomocniczych w organizmie. W ten sposób zmiana kierunku jest „towarzyszona”, a ryzyko jest zmniejszone.

Z drugiej strony w Stanach Zjednoczonych wyspecjalizowane ośrodki często wydają metadon w postaci dużych 40 mg tabletek  (zwanych „dyskietkami”), które opiekun rozcieńcza w szklance soku pomarańczowego, w którym kąpie się duże ciastko. powstrzymać wszelkie formy przekierowania wtrysków. Formuła w postaci syropu (czasami bez cukru, ale zawsze aromatyzowana) w dawce 1  mg na ml jest głównym środkiem galenowym przyjętym przez większość krajów anglosaskich.

W Szwajcarii, kiedy „metadonomowie” chcą podróżować lub wyjechać na wakacje, metadon jest im często dostarczany w postaci czopków, aby uniknąć ryzyka sprzeniewierzenia się lub czarnego rynku. Warunki wydawania metadonu osobom uzależnionym od opiatów we Francji i krajach Beneluksu zapewniają znacznie większy komfort i udogodnienia niż w większości innych krajów.

Warunki dostawy we Francji

We Francji CSAPA (Centrum Wsparcia i Zapobiegania w Uzależnieniach) lub upoważniony lekarz mogą przepisać leki metadonowe na bezpieczną receptę, spełniającą dokładne specyfikacje techniczne. Maksymalny okres przedawnienia jest ograniczony do 14 dni dla metadonu w postaci syropu w fiolkach jednodawkowych z dostawą podzieloną na okresy maksymalnie 7-dniowe i do 28 dni dla metadonu w postaci kapsułek z dostawą podzieloną na okresy maksymalnie 7-dniowe także, czy pacjent jest ustabilizowany społecznie i medycznie. Leczenie metadonem rozpoczyna się zwykle przez CSAPA z codziennym porodem na początku. Po pewnym okresie ustabilizowania się i dostosowania dawkowania, pacjent jest zazwyczaj kierowany do miejscowego lekarza, który zaleci mu leczenie w aptece.

We Francji metadon jest dostępny jako:

Zastosowanie weterynaryjne

Metadon jest również wskazany u psów i kotów w znieczuleniu lub w premedykacji w znieczuleniu ogólnym lub neuroleptanalgezji w połączeniu z neuroleptykiem.

Różnorodny

Metadon znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).

Uwagi i odniesienia

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (w) Lisberg, P. i F. Scheinmann (Tekst użyty na licencji CC-by, przetłumaczony przez downloadera), „  Is it time to Consider Use of Levo-methadone (R - (-) - Methadone) to Replace Racemic Metadon?  » , J Develop Drugs , vol.  2, n O  109, 2013( ISSN  2329-6631 , DOI  10.4172 / 2329-6631.1000109 , odczyt online , dostęp 6 kwietnia 2017 )
  3. (w) Mr. Taylor , K. Mackay , J. Murphy , A. McIntosh , C. McIntosh , S. Anderson and K. Welch , „  Quantifying RR szkody dla siebie i innych w wyniku nadużywania substancji: wyniki ankiety ekspertów klinicznych w całej Szkocji  ” , BMJ Open , vol.  2, n O  4,24 lipca 2012, e000774 - e000774 ( DOI  10.1136 / bmjopen-2011-000774 , czytaj online , dostęp: 8 października 2015 )
  4. Dole VP, Nyswander MA, Leczenie uzależnienia od diacetylomorfiny (heroiny): badanie kliniczne z chlorowodorkiem metadonu , JAMA. 1965; 193: 646-650
  5. Substitution , Drugs Info Service, Drugs, know more, risk less , październik 2009
  6. „  Metadon  ” ( Archiwum • Wikiwix • Archive.is • Google • Co robić? ) , Monografia Compendium, luty 2009
  7. Op. Cit. DEGLON JJ
  8. Metzger DS, Woody GE, McLellan AT i wsp. Serokonwersja ludzkiego wirusa niedoboru odporności wśród dożylnych osób zażywających narkotyki w trakcie i poza leczeniem: perspektywiczna obserwacja po 18 miesiącach , J Acquir Immune Defic Syndr, 1993; 6: 1049-1056
  9. http://www.cbip-vet.be/fr/texts/FNARCOL1AL2o.php
  10. Wzorcowa lista podstawowych leków WHO, 18.  lista , kwiecień 2013 r

Zobacz też

Powiązane artykuły

Linki zewnętrzne