Epigenetyczne (kontaminacja epigenetyką i genetyki ) jest dziedzina biologii że badania rodzaju mechanizmów zmieniających odwracalnie transmitowane (w czasie podziału komórki) oraz adaptacyjnego do ekspresji genów bez zmiany sekwencji nukleotydowej (DNA).
„Podczas gdy genetyka to nauka o genach , epigenetyka dotyczy „warstwy” dodatkowych informacji, które określają, w jaki sposób te geny będą wykorzystywane przez komórkę, czy… nie. "
„Jest to koncepcja, która częściowo zaprzecza„ śmiertelności ”genów. "
W historii tego przedmiotu badań epigenetyka została po raz pierwszy wykazana przez różnicowanie komórek, ponieważ wszystkie komórki organizmu wielokomórkowego mają to samo dziedzictwo genetyczne, ale wyrażają je w bardzo różny sposób w zależności od rodzaju tkanki, do której należą. Następnie to możliwości ewolucji tego samego jaja w samca lub samicę u żółwi, w królową lub robotnicę u pszczół, które dowodzą, że mechanizmy mogą łączyć czynniki środowiskowe z ekspresją dziedzictwa genetycznego.
W kategoriach ewolucji epigenetyka pozwala wyjaśnić, w jaki sposób cechy mogą być nabywane , ewentualnie przekazywane z pokolenia na pokolenie, a nawet utracone po ich odziedziczeniu. Ostatnie podkreślenie tych epigenetycznych sposobów przystosowania gatunku do jego środowiska jest, według Joëla de Rosnay w 2011 roku, „wielką rewolucją biologiczną ostatnich pięciu lat”, ponieważ pokazuje, że w niektórych przypadkach nasze zachowanie wpływa na ekspresję naszych genów. Wyjaśnia również polifenizm , na przykład zmiany koloru w zależności od pór roku (takie jak lis polarny, który zimą zmienia kolor na biały).
Epigenetyka ma możliwe zastosowania w medycynie , z nowymi perspektywami terapeutycznymi , w szczególności za pomocą „epi-leków”, ale także w biologii rozwoju , agronomii czy żywieniu .
„Epigenetyka to badanie zmian w aktywności genów – a więc zmian w charakterystyce – które są przekazywane przez podziały komórkowe lub pokolenia, bez angażowania mutacji DNA. "
Na przykład ta sama larwa pszczoły stanie się królową lub robotnicą w zależności od sposobu karmienia, a z tego samego jaja żółwia może wykluć się samiec lub samica w zależności od temperatury. Jest to rzeczywiście ekspresja tego samego ogólnego kodu genetycznego , ale czynniki środowiskowe wybrały jedną ekspresję spośród innych, z których każda jest dostępna w genetycznej „bazie danych”.
Innymi słowy, epigenetyka dotyczy zestawu mechanizmów rządzących sposobem, w jaki genotyp jest wykorzystywany do tworzenia fenotypu .
Przez analogię możemy połączyć parę genetyczno – epigenetyczną podczas pisania i czytania książki.
„Prawdopodobnie możesz porównać różnicę między genetyką a epigenetyką do różnicy między pisaniem książki a jej czytaniem. Po napisaniu książki tekst (geny lub informacje przechowywane jako DNA) będzie taki sam we wszystkich kopiach rozpowszechnianych publicznie. Jednak każdy czytelnik danej książki będzie miał nieco inną interpretację historii, co w miarę postępu rozdziałów wzbudzi w nim osobiste emocje i projekcje. W bardzo porównywalny sposób epigenetyka pozwoliłaby na kilka odczytów ustalonej matrycy (książki lub kodu genetycznego), dając podstawę do różnych interpretacji, w zależności od warunków, w jakich ta matryca jest przesłuchiwana. "
Jeśli istnieje „genetyczna baza danych”, jej odczytywanie odbywa się w bardzo różny sposób, w zależności od modyfikacji epigenetycznych dokonanych w genomie i chromatynie. Przeniesieniu dziedziczenia genetycznego towarzyszy również dziedziczenie epigenetyczne.
„Jeśli cechy danej osoby są określane przez geny, dlaczego wszystkie komórki w organizmie nie są takie same? "
To pytanie Thomasa Morgana, które dotyczy organizmów wielokomórkowych , wymaga obserwacji ewentualnych różnic w ekspresji tego samego genomu, ponieważ komórki tego samego organizmu – czyli komórki somatyczne – są genetycznie identyczne, sklonowane od siebie. Poza wyjątkowymi przypadkami spontanicznej mutacji lub podczas rozwoju limfocytów T , komórki pochodzące z pojedynczej komórki jajowej i zduplikowane przez mitozę mają dokładnie to samo dziedzictwo genetyczne. Jednak neuron , biała krwinka , a nawet komórka nabłonkowa bardzo się od siebie różnią. „Klasyczne ramy epigenetyki” , to różnicowanie komórek na podstawie tego samego kodu genetycznego jest przedmiotem badań w biologii rozwoju .
Istnienie zjawisk epigenetycznych ilustrują również różnice fizyczne i biologiczne obserwowane u sklonowanych zwierząt laboratoryjnych lub w naturalnych klonach, takich jak bliźnięta jednojajowe ( monozygoty ), w których odciski epigenetyczne są znacznie bardziej podobne w wieku 3 lat niż w wieku 50 lat. stary. Wciąż trwa szeroko zakrojone badanie mające na celu scharakteryzowanie różnic między bliźniakami jednojajowymi.
Podczas gdy odkrycia te dotyczą głównie eukariotycznych istot wielokomórkowych , zjawiska epigenetyczne wykazano również u istot jednokomórkowych, zarówno eukariotycznych (na przykład drożdży ), jak i prokariotów .
„[...] termin [epigenetyka] był kilkakrotnie wprowadzany w historii biologii, za każdym razem w innym znaczeniu. "
Historia epigenetyki może odnosić się do teorii, które pytają, czy wszystkie cechy danej osoby są zawarte w jaju, z którego pochodzi, do teorii wpływu kontekstu na genetykę lub do molekularnej demonstracji tych mechanizmów i odwracalność na przestrzeni kilku pokoleń postaci, w szczególności jeśli jest tworzona przez środowisko.
Słowo epigeneza wywodzi się od Arystotelesa, który tak nazwał rozwój bezkształtnego jaja, stopniowo skutkującego organizmem o zróżnicowanych tkankach. Teoria ta sprzeciwiała się preformacjonizmowi, którego zwolennicy, podający się za Hipokratesa, postulowali, że żywa istota istnieje w miniaturze w zarodku. Teorię epigenezy poparł embriolog William Harvey, który w 1651 r. w swojej pracy Exercitationes de generatione animalium postulował, że „wszystko, co żyje, pochodzi z jaja”. Jednocześnie teoria preformacjonistyczna (lub preformistyczna) miała poparcie Marcello Malpighiego, podczas gdy Nicolas Hartsoeker nie był preformistą, ale upowszechniającym (hipoteza, zgodnie z którą zarodki zwierząt są niestworzone i rozproszone po całym świecie). Debata między epigenizmem a preformacjonizmem była głównym przedmiotem kontrowersji w biologii w następnych stuleciach, zwłaszcza poprzez owizm i animalkulizm . Skończy się w połowie XIX e wieku z rozwojem teorii komórkowej i roli komórki , już uznane przez Buffona w jego ogólne i szczegółowe Natural History .
W tym czasie Bénédict Augustin Morel zaproponował teorię degeneracji w 1857 roku, wyjaśniając, że „ alpejski kretyn ” był ostatnim potomkiem długiej linii coraz bardziej zwyrodniałych osobników, odrzucając hipotezę o braku jodu , ale od tego czasu potwierdzoną.
Autorstwo epigenetyki we współczesnym znaczeniu przypisuje się biologowi i embriologowi Conradowi Halowi Waddingtonowi, który zdefiniował ją w 1942 roku jako gałąź biologii badającą implikacje między systemami gen + środowisko i ich produktami, które powodują powstanie fenotypu jednostki . Pomysł ten wypełnił luki w modelu genetycznym, postulując wyjątkową równoważność między fenotypem a genotypem, która nie mogła wyjaśnić wszystkich zjawisk związanych z różnicowaniem komórek . Następnie powstała teoria, w której każda niezróżnicowana komórka przeszła przez stan krytyczny, który odpowiadałby za jej przyszły rozwój, nie tylko związany z jej genami iz tego powodu kwalifikowany jako epigenetyczny .
W latach 60. i 70. rozkwitły eksperymenty w biologii molekularnej, które dały początek Nagrodom Nobla . W 1965 dla François Jacoba , Jacquesa Monoda i André Lwoffa , którzy wykazali rolę RNA w genetycznej kontroli syntez enzymatycznych i wirusowych ; w 1975, dla Davida Baltimore i Howarda Temina , którzy demonstrują zjawisko odwrotnej transkrypcji , syntezy nici DNA z matrycy RNA. Te dołączone do genetyki mechanizmy mają fundamentalne znaczenie dla zrozumienia i powstania epigenetyki, ale nie poddają w wątpliwość standardowego modelu rozumienia ewolucji, syntetycznej teorii ewolucji , gdzie w grę wchodzą jedynie mutacje genetyczne i dobór naturalny .
Ta naukowa pewność pozostała niewzruszona aż do lat 90., kiedy ta syntetyczna teoria została skonfrontowana z pełnym sekwencjonowaniem kilku genomów, co sugeruje, że musi ono zostać ukończone, ponieważ społeczność naukowa nie odkryła wszystkich efektów fenotypowych, na jakie liczyła wyjaśnienie. Ta nieoczekiwana trudność ożywia poszukiwania czynników zewnętrznych w stosunku do genomu. W ten sposób przedefiniowana epigenetyka twierdzi, że jest rozszerzeniem i uzupełnieniem genetyki klasycznej, szczególnie w dziedzinie żywienia , reprodukcji , oraz jako „aspekt postgenomiki” towarzyszący badaniom w ich przejściu z badań, od genomu do genomu Epigenome .
W 1980 roku , Robin Holliday (w) nazywany „epigenetyczne dziedziczność” dziedzicznością wykazać ssaków w 1999 przez Emma Whitelaw (w) . Kolejnym krokiem, który rozwija się od 2000 roku, jest praca nad rolą czynników środowiskowych w ekspresji genów, podobnie jak w 2007 roku z ekspozycją na bisfenol A, który zaburza metylację DNA u myszy. Następnie badamy możliwość transmisji nabytych cech i rolę gamet, aby dowiedzieć się, czy mogą one zachować niektóre markery epigenetyczne. Często kontrowersyjne, ponieważ nie przewidziane przez syntetyczną teorię ewolucji (chociaż jej zasadę sugerował Lamarck z całej wiedzy genetycznej, a sam Darwin wyraźnie pozostawia otwartą w O powstawaniu gatunków możliwość u psów wskazujących na skumulowane efekty treningu ), ale przede wszystkim Ponieważ niesłusznie przyjęte przez ogół społeczeństwa za odrzucenie istniejącego, a nie uzupełnienie, badania te chętnie zgadzają się z epigenetyką bardziej niż marginalną rolą w wyjaśnianiu niektórych mechanizmów adaptacji i ewolucji form żywych.
Badane są również inne wymiary roli epigenetyki, takie jak jej wpływ na neurony w celu stabilizacji ich połączeń synaptycznych , co miałoby wpływ na pamięć długotrwałą ; lub wpływ stresu w dzieciństwie na wrażliwość na stres w wieku dorosłym poprzez jego wpływ na metylację DNA receptorów glukokortykoidowych .
Epigenetyka dostarcza wyjaśnień dotyczących przekazywania cech nabytych .
Dobór naturalny w połączeniu z genetyką i przypadkowymi mutacjami były jedynymi czynnikami rozpoznawanymi w ewolucji od Augusta Weismanna do pojawienia się epigenetyki w latach 90. XX wieku . Jednak do idei możliwości przekazywania nabytych postaci podchodzą m.in. Arystoteles , Jean-Baptiste de Lamarck , Karol Darwin , czy nawet Ivan Mitchurine i Łysenko .
Charaktery epigenetyczne nie sprzeciwiają się genetycznym teoriom związanym z doborem naturalnym, lecz je uzupełniają. Zatem dziedziczenie epigenetyczne „wykazuje większą wrażliwość środowiskową i niższą stabilność niż zmiany w sekwencji DNA”.
Według popularyzującego ten temat Jean-Claude'a Ameisena, eksperymenty naukowe w tej dziedzinie zwielokrotniły się w latach 2000 i 2010 . Na przykład o przekazywaniu postaci spowodowanym kontekstem, takim jak obecność zapachu lub traumatyczne przeżycie. Na przykład u myszy wczesny uraz wydaje się mieć konsekwencje behawioralne i metaboliczne na kolejne pokolenia, nawet jeśli potomstwo nigdy nie miało kontaktu z rodzicami (zapłodnienie in vitro i „matka zastępcza”). Na całym świecie badanie tego, co jest przekazywane przez ojcowskie komórki nasienne, jest wykorzystywane w celu wyizolowania wyłącznie cech wrodzonych.
Niedawno (2017) wykazano na szczurach laboratoryjnych, że ekspozycja matki na atrazynę (chwastobójca) podczas tworzenia gonad w jej zarodkach spowodowała, że ta cząsteczka (lub stres wywołany przez tę cząsteczkę w macicy ) może trwale przeprogramować komórki macierzyste gonad i być źródłem epigenetycznej problemy w kolejnych pokoleniach (podatność na choroby wywoływane przez atrazynę u mężczyzn i kobiet).
Podobnie chemioterapia poddawana przez nastolatka wydaje się wywoływać efekty epigenetyczne (przekazywane zatem potomstwu) poprzez jakościową modyfikację plemników (anomalie DNA). To jest 1 st demonstracja faktu, że wczesne narażenie chemiczne mogą trwale przeprogramowania Epigenome z komórek macierzystych spermatogenezy. Zidentyfikowane epimutacje linii zarodkowej (plemnik) sugerują, że chemioterapia może zmienić dziedziczenie epigenetyczne w następnym pokoleniu.
Problem różnicowania komórek (różne komórki, wszystkie mające ten sam genom) znalazł swoją molekularną ekspresję, gdy okazało się, że te same geny nie ulegają ekspresji z jednego typu komórki do drugiego. Tak więc kombinacja genów niezbędnych i wystarczających do określenia danego typu komórki jest generalnie wyrażana wyłącznie w tym typie komórki. W wielu przypadkach geny te pozostają ekspresjonowane przez całe życie linii komórkowej (wszystkie podziały w obrębie jednego typu komórki). Dlatego ważne jest, aby zrozumieć, w jaki sposób powstają te swoistości komórkowe (w jaki sposób geny są aktywowane lub tłumione podczas rozwoju), ale także, w jaki sposób ta ekspresja jest następnie propagowana podczas podziałów komórkowych (na przykład w celu utrzymania ekspresji określonych genów tożsamości mięśni w komórkach mięśniowych ). Duża część badań epigenetycznych skupia się na mechanizmach czasowej propagacji ekspresji genów, w szczególności na transkrypcji, która stanowi pierwszy poziom regulacji ekspresji genów. Rzeczywiście, nawet jeśli ekspresję genów można regulować na kilku poziomach (transkrypcja, splicing, jądrowy eksport RNA, translacja itp.), transkrypcja wydaje się być głównym poziomem kontroli. Wydaje się, że stan „epigenetyczny” komórki zależy głównie od dwóch zmiennych: 1- obecnych regulatorów transkrypcji (np. czynników transkrypcyjnych ) oraz 2- stanu zagęszczenia DNA, który określi zdolność regulatorów transkrypcji do modulowania ekspresji genów . Podsumowując, pytanie postawione w epigenetyce polega na zrozumieniu, w jaki sposób z tego samego genomu można ustalić i propagować różne stany transkrypcyjne (wyrażone lub niewyrażone) podczas podziałów komórkowych .
Transkrypcja to kopia kodu genetycznego z DNA na RNA . Podwójna helisa DNA zostaje otwarta, a łańcuch RNA komplementarny do matrycy DNA jest tworzony przez kompleks polimerazy RNA II . W przypadku tak zwanych genów „kodujących” (to znaczy, które kodują białka), ten informacyjny RNA służy jako matryca do syntezy białek podczas etapu translacji . Wiele genów koduje białka regulatorowe zwane czynnikami transkrypcyjnymi, których funkcją jest modulowanie ekspresji innych genów.
Pewne czynniki transkrypcyjne, takie jak HNF4 i MyoD są zdolne do aktywacji własnej ekspresji, generując w ten sposób tak zwane samoregulacji pętli. Ten mechanizm samoregulacji pozwala na czasowe utrzymywanie ekspresji genów po ustaniu działania bodźca wyzwalającego. W szczególności, po podziale komórki przez mejozę lub mitozę , jeśli nie ma bodźca powodującego aktywację genu, komórki potomne mogą tę aktywację odziedziczyć (na przykład przez obecność tych czynników transkrypcyjnych). Taka regulacja, działająca w trans , występuje zarówno u prokariontów (przykład faga Lambda ), jak i u eukariontów. U wielokomórkowych eukariontów ten „transepigenetyczny” mechanizm samoregulacji dotyczy wielu czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w określanie tożsamości komórki i jako taki jest głównym mechanizmem epigenetycznym.
Chromatyny Association eukariota pomiędzy DNA i białek histonowych , wokół którego nawinięta jest DNA w rolce jest dodatkowa warstwa kontroli ekspresji genów sterowania. Może być ona zdekondensowana lub „otwarta” ( euchromatyna ), umożliwiając w ten sposób dostęp do maszynerii transkrypcyjnej i ekspresji genów, lub skondensowana lub „zamknięta” ( heterochromatyna ), zapobiegając w ten sposób ekspresji genu.
Niektóre regiony genomu są stale w stanie zamkniętej chromatyny, mówimy o konstytutywnej heterochromatynie. Tak jest w przypadku centromerów i telomerów .
Stan chromatyny zależy od kilku czynników regulujących jej strukturę poprzez chemiczną zmianę DNA lub posttranslacyjny stan białek histonowych lub działanie przebudowy chromatyny i białek opiekuńczych .
W organizmach eukariotycznych wdrożono kilka mechanizmów epigenetycznej propagacji informacji przy użyciu modyfikacji chromatyny.
W histony tworzą „cewki”, wokół której jest nawinięta DNA. Każda pętla DNA z kompleksem 8 histonów tworzy nukleosom . Te białka histonowe same podlegają kilku potranslacyjnym modyfikacjom, które znajdują się głównie na ich N-końcowych ogonach, które wystają ze struktury nukleosomu:
Modyfikacje histonów są regulowane przez wyspecjalizowane enzymy, które mogą katalizować ich odkładanie (tzw. aktywność pisania) lub ich usuwanie (tzw. aktywność wymazywania). Modyfikacje potranslacyjne histonów mogą w różny sposób wpływać na chromatynę: modyfikacja ładunku histonów (jak w przypadku acetylacji), modyfikacja struktury chromatyny lub sygnał umożliwiający rekrutację białek regulatorowych (tzw. „napędy” chromatyny). Ponadto istnieją bardzo ważne wzajemne regulacje między różnymi modyfikacjami chromatyny. Na przykład niektóre zmiany w histonach hamują aktywność enzymów, które katalizują odkładanie się innych zmian.
Zmiany w histonach są często błędnie cytowane jako epigenetyczne. W rzeczywistości większość modyfikacji histonów jest bezpośrednio kontrolowana przez transkrypcję i uczestniczy w odporności, a nie w propagacji stanów transkrypcyjnych genów.
Ekspresja genu może być również regulowana przez chemiczną modyfikację DNA: metylację ; W szczególności metylacja cytozyny przez pary zasad 5-metylocytozyny (lub dimery ) C - G .
Ta metylacja może hamować ekspresję genetyczną nici DNA: niska metylacja najczęściej skutkuje wysoką ekspresją genu, podczas gdy wysoki poziom metylacji inaktywuje gen. Istnieją jednak przykłady, w których silna metylacja nie wpływa na poziom ekspresji.
U ludzi, metylacja DNA odbywa się na poziomie cytozyny pozostałości z CpG (en) wysepek , w miejscu CpG, który znajduje się głównie w regionach bliższych tych promotorów 60% genów. W normalnych komórkach te wysepki są niemetylowane, niewielka część ulega metylacji podczas rozwoju, co sprawia, że niektóre geny są stabilnie wyciszone.
Obecność grupy metylowej N1 na adeninowych podstawach DNA i RNA od dawna uważano za formę uszkodzenia DNA, ale ostatnie prace (2016) wskazują, że ta metylacja zachodzi również w określonych miejscach informacyjnego RNA, gdzie wpływa na ekspresję białek .
Podczas podziału komórki ( mitozy ) może zostać przekazany gen ze stanem metylacji DNA, które go nosi, ponieważ można dać książkę z zakładkami, ale powszechnie uważa się, że do reprodukcji ( mejozy i zapłodnienia ) następuje oczyszczanie wszelkie oznaczenia epigenetyczne umożliwiające rozwój nowego osobnika.
„Jednak prace przeprowadzone na myszach ujawniły ostatnio [2013-2014], że nici DNA przenoszone przez gamety ( plemniki i jaja ) nie są całkowicie„ dziewicze ”z tych cząsteczek transkrypcyjnych! "
Metylacja DNA jest głównym graczem w tworzeniu odcisku rodzicielskiego, mechanizmu, dzięki któremu ekspresja genu będzie zależeć od pochodzenia rodzicielskiego. Na przykład, w przypadku genu ulegającego ekspresji matczynej , allel ojcowski jest zmetylowany i całkowicie wygaszony, podczas gdy allel matczyny jest niezmetylowany i całkowicie wyrażony. Odcisk rodzicielski zależy również od zmian w chromatynie . Metylacja DNA jest również często obserwowana w powtarzających się genach i retrotranspozonach i może być naturalnym mechanizmem inaktywacji niepotrzebnych i potencjalnie szkodliwych genów w przypadku ekspresji. Metylacje DNA mogą być dziedziczone, tworzone lub modyfikowane w odpowiedzi na czynnik środowiskowy.
Inaktywacji chromosomu X jest proces, w którym jeden z dwóch chromosomów X samic ssaków jest dezaktywowane, co sprawia, że możliwa jest kompensacja w podwójnej dawce genów na tym chromosomie w porównaniu z samcami. Nieaktywny chromosom X jest silnie heterochromatyny i przyjmuje zwartą formę widoczną w jądrze komórkowym, znaną jako ciałko Barra . W konsekwencji większość genów nieaktywnego chromosomu X nie jest już wyrażana. Wybór dezaktywowanego chromosomu X dokonywany jest losowo podczas wczesnego rozwoju embrionalnego. Nieaktywny stan chromosomu X jest następnie wiernie przekazywany potomstwu komórek, w których dokonano wyboru. Znajdujemy się zatem w obecności zjawiska epigenetycznego, ponieważ dwa chromosomy współistnieją w tej samej komórce w różnych stanach, a stany te są propagowane przez podziały komórkowe.
Istnieje współzależność między metylacją DNA a histonami: wykazano interakcję między niektórymi białkami o aktywności metylacji DNA a systemem metylacji histonów. Mamy zatem do czynienia z bezpośrednim powiązaniem między aktywnościami enzymatycznymi odpowiedzialnymi za dwa różne mechanizmy epigenetyczne.
Epigenetyka jest zatem podstawowym systemem regulacyjnym, wykraczającym poza informacje zawarte w sekwencji DNA. Gen zdefiniowany przez Mendla musi być teraz rozpatrywany wraz z otaczającą go chromatyną, ponieważ odgrywa on pierwotną rolę w regulacji transkrypcji, a ponadto jest dziedziczny, podobnie jak geny Mendla.
Transmisja strukturalna to wciąż tajemniczy mechanizm. Polega na przekazywaniu między komórkami (lub nawet między komórkami różnych generacji) określonych struktur (np. białek). Te zmodyfikowane struktury wydają się odgrywać rolę „ szefa ” w strukturalnej organizacji następnego pokolenia. Mechanizm przekładni wykazano w rzęskowych jednokomórkowych organizmów , takich jak Tetrahymena lub Paramecium . Rzeczywiście, w przypadku komórek podobnych genetycznie możemy zaobserwować różnice w organizacji rzęsek powierzchniowych. Ta organizacja jest przenoszona na następne pokolenie. Podejrzewa się, że taka transmisja jest możliwa również w przypadku organizmów wielokomórkowych .
Epigenetyka odgrywałaby rolę w złożonych chorobach, ale będąc ostatnio przedmiotem badań, nawet w pełnym rozkwicie, badania te zawierają głównie przypuszczenia dotyczące czynników wpływających bardziej niż naukowe pewniki na możliwe związki przyczynowo-skutkowe.
Przyczyny i transmisja dziedziczna„Możliwe są trzy drogi transmisji: transmisja dziedziczna przez komórki rozrodcze, oocyty i plemniki, zapłodnienie w macicy i transmisja poprzez interakcje społeczne. "
Jest to kwestia cech zdrowotnych odziedziczonych z doświadczeń rodziców, np. wpływu stresu na wielkość noworodków czy głodu w czasie ciąży, na zdrowie potomstwa (np. podczas głodu w Holandii w 1947 r.). W 2002 roku opublikowano dwa badania dotyczące wpływu żywienia na ludzkie potomstwo . Jeden o wpływie niedożywienia w latach 1890-1920 na potomstwo. Druga z populacji, w której odniesiono się do wszystkich osobników, a także ich pożywienia według zbiorów, i która wykazała, że babcia, która przeżyła głód, przekazuje tę informację swoim potomkom, którzy mogą zachorować, podczas gdy ona nigdy nie zaznała głodu. W 2010 roku Frances Champagne skorelowała niedożywienie, stres i narażenie na toksyczne produkty u matek ze stanem zdrowia dzieci, a nawet małych dzieci. Podobnie badania wykazały, że dzieci ciężarnych kobiet podczas wydarzeń z 11 września 2001 r. miały wyższy poziom kortyzolu . W tym samym duchu możemy przeczytać, że „traumatyczna pamięć Holokaustu jest przekazywana genetycznie” z precyzją „To pierwszy pokaz transmisji rodzicielskiej traumy na jej dziecko, związanej ze zmianami epigenetycznymi” .
Zjawiska te sugerowałyby, że niektóre choroby nie są spowodowane zmiennością sekwencji DNA, ale być może „epimutacjami”. Na przykład anomalia epigenetyczna byłaby zaangażowana w ponad połowę przypadków zespołu Silvera-Russela .
Od 2010 roku badania łączą stany psychiczne i behawioralne z epigenetyką za pomocą różnych ścieżek.
Od 2010 roku autorzy uważają, że moglibyśmy wkrótce „zidentyfikować mechanizmy epigenetyczne zaangażowane w rozwój chorób psychicznych ” , zaproponować modyfikacje epigenetyczne przeciwdziałające tym wywołanym przez stres w przeszłości (które wydają się być odwracalne) i/lub znaleźć „nowe metody terapeutyczne”. cele”. Ale w 2012 roku inni autorzy przypomnieli, że status prawdy naukowej o roli epigenetyki w zaburzeniach psychicznych jest wciąż daleki od osiągnięcia, a zatem „epimedycyny” traktującej konsekwencje traumy (i/lub poprawiającej pamięć.?). Według Isabelle Mansuy , biorąc pod uwagę złożoność zmian epigenetycznych wywołanych stresem, pojedynczy lek wydaje się iluzoryczny.
Inni autorzy łączą biedę lub wojny ze zdrowiem psychicznym za pomocą różnych wektorów, zanim dochodzą do wniosku: „Dlatego pierwszeństwo należy przyznać polityce i programom, które zmniejszają stres rodziców, zwiększają emocjonalny dobrostan rodziców. zasoby materialne ".
„Zmiany epigenetyczne i mutacje genetyczne występują we wszystkich typach nowotworów, ale ich interakcje są tak złożone, że trudno jest poznać początkowe zdarzenia”
Rak jest proliferacja komórek, wszystkie pochodzą z pojedynczego klonu, która uzyskała pewne cechy pozwalające mu większą wytrzymałość i zdolność do podziału na czas nieokreślony. Możemy zatem rozpatrywać to przez pryzmat choroby ekspresji genów. Rzeczywiście, spontaniczne mutacje genowe są raczej rzadkie, komórki ludzkie w hodowli mają szybkość mutacji spontanicznej 2 x 10 - 7 mutacji na gen przez podział komórek i jest zatem, że inne mechanizmy są włączone do wyjaśnienia wygląd nowotworów.
Kilka rodzajów raka wiąże się z ogólnym obniżeniem poziomu metylocytozyny w genomie w porównaniu z normalną tkanką , podczas gdy odwrotnie, czasami obserwuje się, że niektóre geny supresorowe guza są wyciszane przez metylację de novo ich promotora.
Nowotwory mogą stabilnie utrzymywać mutację w jednym allelu genu, podczas gdy drugi jest hipermetylowany, a zatem inaktywowany.
Ponadto geny supresorowe guza często znajdują się w regionach charakteryzujących się częstymi delecjami , co skutkuje utratą heterozygotyczności (LOH).
Wreszcie w niektórych z tych regionów zdarzenia epigenetyczne obserwuje się bez zmian genetycznych. Te zmiany epigenetyczne (np. metylacja DNA i modyfikacje histonów) wydają się inicjować procesy, które skutkują utratą lub aktywacją transkrypcji genów. Nawet mutacja może początkowo być spowodowana mechanizmem epigenetycznym, ponieważ na przykład 5-metylocytozyna może spontanicznie dezaminować (utrata funkcji aminowej ) do tyminy (innej zasady DNA). W tym przypadku pierwotną przyczyną jest zjawisko epigenetyczne. Dlatego mamy nadzieję, że pewnego dnia będziemy w stanie leczyć niektóre nowotwory lekami ukierunkowanymi na modyfikacje epigenetyczne (mniej utrwalone niż modyfikacje genetyczne, a czasami odwracalne).
„Badania przeprowadzone bardzo niedawno pozwoliły zaobserwować pozytywne działanie leku, który hamuje modyfikacje epigenetyczne u osób cierpiących na nowotwory wywoływane przez wirusy (raki szyjki macicy i niektóre nowotwory laryngologiczne, w tym nosogardła). Pierwsze wyniki są bardzo zachęcające ”
Do chorób zakaźnych nie są zwykle opisywane jako regulatorów epigenetycznych, a infekcja i pionowe transmisja wirusów działają identycznie. Ponadto niektóre priony wykazały korzystne działanie, a ponieważ opisują adaptacyjny charakter białek, zostały opisane jako mechanizmy transmisji epigenetycznej.
Niektóre bakterie chorobotwórcze są w stanie indukować zmiany epigenetyczne w zakażonych przez siebie komórkach. Na przykład Listeria monocytogenes powoduje zmiany w histonach za pomocą nukleomodulin, podczas gdy infekcja przez Helicobacter pylori powoduje hipermetylację genomu danych komórek. Strategia ta ma na ogół na celu zapobieganie aktywacji genów w odpowiedzi immunologicznej .
„Odmiany epigenetyczne są ostatecznie dość plastyczne. Można je usunąć za pomocą zabiegów chemicznych, co otwiera ogromne perspektywy terapeutyczne. Ta nadzieja już się zmaterializowała wraz z opracowaniem pierwszych „epidrugów” do leczenia niektórych nowotworów. "
Terapie epigenetyczneTerapii epigenetyczne (in) (zwane również épithérapie) działa na ekspresję genu, gdy terapia genowa obejmuje zmianę genów.
Terapia epigenetyczna może jednak polegać na działaniu bezpośrednio na DNA, na charakter jego składników. Tak jest w przypadku terapii, która polega na reaktywowaniu milczącego genu poprzez zapobieganie metylacji DNA poprzez zastąpienie normalnego nukleotydu (tu cytozyna ) nukleotydem, który nie może być zmetylowany. Analogi nukleozydów , które nie mogą być metylowane , jak 5- azacytydyna , są włączane podczas replikacji DNA , co wydaje się wykazywać skuteczność w leczeniu raka płuc , a obecnie trwają badania kliniczne dotyczące leczenia zespołów mielodysplastycznych i niektórych białaczek , miejsc hipermetylacji genów .
W przypadku raka, nadzieje są związane z azacytydyną , decytabiną , Panobinostatem (w) , romidepsyną belinostatle i worinostatem ...).
Pośrednio terapie epigenetycznePośrednia interwencja w epigenom polega na modulowaniu dostępności grup metylowych . Aby to zrobić, możliwe jest:
Zaproponowano, że witamina B12 , kwas foliowy , DHA , a także stres oksydacyjny, odgrywają rolę, poprzez modyfikacje epigenetyczne, w zmianach neurogenezy obserwowanych u wcześniaków .
Leki i leki o nieterapeutycznych efektach epigenetycznychNiektóre leki i leki mogą mieć niepożądane efekty epigenetyczne. Według hipotez z lat 2009 i 2013 efekty te byłyby częste. Na przykład, zgodnie z modelami komputerowymi, 5% znanych leków może działać z deacetylazą histonową , która jest tylko jednym spośród wielu epigenetycznych czynników regulacyjnych. Wśród leków i leków o niekorzystnym działaniu epigenetycznym możemy wymienić jedne z najbardziej znanych: celekoksyb , niesteroidowy lek przeciwzapalny , antydepresanty klasy SSRI ( citalopram , fluoksetyna ) i trójpierścieniowe ( imipramina ), tamoksyfen , regulator receptorów estrogenowych stosowany w leczenie raka piersi , kwas walproinowy , lek podano w wielu chorobach neurologicznych, a wśród leków, kokainy i opiatów . Lista jest wciąż niekompletna. Zobacz też: Epigenetyczne działanie leków przeciwdepresyjnych .
Jedno z badań sugeruje, że epigenetyczne skutki uboczne leków mogą być związane z etiologią chorób serca, raka , zaburzeń neurologicznych i poznawczych, otyłości , cukrzycy , niepłodności i dysfunkcji seksualnych . Według niektórych autorów epigenetyczne skutki uboczne spowodowane przez lek mogą utrzymywać się po zaprzestaniu leczenia, podczas gdy dla innych zainteresowanie terapiami epigenetycznymi opiera się na odwracalności tych skutków.
Psycholog Erik Erikson opracował epigenetyczną teorię rozwoju człowieka zajmującą się kryzysami psychospołecznymi doświadczanymi przez jednostkę, służąc w ten sposób do opisania różnych etapów rozwojowych przeplatanych tymi kryzysami. Według niego, nawet jeśli te kryzysy mają najczęściej podłoże genetyczne, to sposobu ich doświadczania nie da się wytłumaczyć genetyką i dlatego, powtarzając teorię biologiczną, kwalifikuje się jako epigenetyczne.