Vorinostat

Vorinostat
Identyfikacja
Nazwa IUPAC N-hydroksy-N'-fenylo-oktanodiamid
Synonimy

Zolinza

N O CAS 149647-78-9
N O ECHA 100,207,822
Kod ATC L01 XX38
DrugBank DB02546
PubChem 5311
UŚMIECHY O = C (Nc1ccccc1) CCCCCCC (= O) NO
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1S / C14H20N2O3 / c17-13 (15-12-8-4-3-5-9-12) 10-6-1-2-7-11-14 (18) 16-19 / h3-5.8-9.19H, 1-2.6-7.10-11H2, (H, 15.17) (H,
16.18 ) InChIKey:
WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N
Właściwości chemiczne
Brute formula C 14 H 20 N 2 O 3   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 264,3202 ± 0,0139  g / mol
C 63,62%, H 7,63%, N 10,6%, O 18,16%,
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej.

Vorinostat sprzedawany pod nazwą Zolinza® jest inhibitor deacetylazy histonowej (HDAC), stosowane w leczeniu chłoniaka z komórek skóry T.

We Francji od 2007 r. Korzysta z tymczasowego zezwolenia na zarejestrowany użytek (ATUn) i jest sprzedawany przez firmę Merck Sharp & Dohme - Chibret.

Vorinostat jest również w trakcie badań klinicznych w celu wyeliminowania wirusa AIDS u pacjentów zakażonych wirusem HIV .

Wskazanie

Vorinostat był pierwszym inhibitorem deacetylazy histonowej zatwierdzonym w Stanach Zjednoczonych przez FDA wPaździernik 2006do leczenia chłoniaki komórek T .

We Francji jest wskazany do leczenia chłoniaków skóry z limfocytów T, które utrzymują się, postępują lub nawracają po dwóch zabiegach ogólnoustrojowych.

Historia

W New York , 1971, Charlotte znajomego odkryta przez przypadek powszechnie stosowany rozpuszczalnik organiczny, dimetylosulfotlenek (DMSO), indukuje różnicowanie się białaczko erytrocytów powodujących powrotowi fenotypem rakowym. Aby zrozumieć mechanizm działania DMSO, dzięki współpracy z jednej strony biolodzy Paul Marks & Richard RIFKIND oparte na Memorial Sloan Kettering Cancer Center i innych chemik Ronald Breslow z Columbia University pozwoliły na ustalenie w 1975 roku, że polaryzacja z DMSO jest odpowiedzialny za działanie różnicujące. Ponadto wykazano, że małe cząsteczki, takie jak amidy, mają silniejsze działanie niż DMSO, chociaż jest skromne. Dlatego zdecydowano się połączyć 2 grupy amidowe, co prowadzi do heksametylenobisacetamidu (HMBA). Badania in vitro potwierdziły działanie tego związku jako induktora różnicowania, a po badaniach na gryzoniach i psach, badania kliniczne na ludziach wykazały niewielki wpływ na zespół mielodysplastyczny i ostrą białaczkę szpikową .

W latach 90. XX wieku opracowano drugą generację związków prowadzących do suberoiloanilidu kwasu hydroksamowego (SAHA) lub worinostatu o działaniu 6 razy silniejszym niż HMBA. Następnie Victoria Richon, członek stowarzyszony laboratorium, która dowiedziała się o pracy grupy na Uniwersytecie Tokijskim nad mechanizmem działania trichostatyny A, związku chemicznie zbliżonego do worinostatu, wysunęła hipotezę, że ten ostatni byłby inhibitorem deacetylazy histonowej. . Hipoteza ta została potwierdzona w 1998 r., A wiązanie worinostatu z deacetylazą histonową wykazano metodą krystalografii rentgenowskiej.

W 2001 roku założona przez Paula A Marksa, Richarda Rifkinda, Ronalda Breslowa i Victorii Richon firma Aton Pharma z siedzibą w Tarrytown w stanie Nowy Jork została założona w celu opracowania vorinostatu. Po rozstrzygającym badaniu klinicznym II fazy z udziałem pacjentów ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym laboratorium Merck przejmuje firmę wKwiecień 2004. Firma zainicjowała następnie badanie fazy IIb, które okazało się pozytywne i którego wyniki zostały zaprezentowane w 2006 roku na kongresie ASCO, a następnie opublikowane w 2007 roku. W międzyczasie FDA zatwierdziła6 października 2006 worinostat jako lek stosowany w leczeniu chłoniaków skóry z limfocytów T.

Od końca 2000 roku amerykańscy naukowcy wykazali, że worinostat reaktywuje ekspresję wirusa AIDS i ostatecznie umożliwia wyeliminowanie rezerwuaru wirusa.

Sposób działania

Wykazano, że worinostat wiąże się z miejscami aktywnymi deacetylaz histonowych i działa jako chelator jonów cynku obecnych w tych miejscach aktywnych. 

Vorinostat hamuje HDAC klasy I i II w stężeniu około 50 nM. HDAC klasy I są przede wszystkim jądrowe i wszechobecne i te bardziej specyficzne klasy II i niektóre tkanki transportując między jądra i cytoplazmy .

Zapobiega wzrostowi transformowanych komórek przy stężeniach od 2,5 do 5 µM. Hamowanie deacetylaz histonowych przez worinostat powoduje gromadzenie się acetylowanych histonów i acetylowanych białek, w szczególności kluczowych czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w mechanizmy różnicowania komórek .

Testy kliniczne

Chłoniaki skórne T.

Faza II-a

Vorinostat został przebadany na pacjentach ze skórnymi chłoniakami z limfocytów T (CTCL).

Faza II-b

Pacjenci zakażeni wirusem HIV

Skutki uboczne

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zmęczenie , biegunka , nudności , trombocytopenia , zaburzenia smaku , suchość w ustach, utrata masy ciała , wymioty i anoreksja .

Bibliografia

Uwagi i odniesienia

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. „  Nominative ATU - List of autoryzowanych specjalności - ANSM: National Agency for the Safety of Medicines and Health Products  ” , na ansm.sante.fr (przegląd: 27 grudnia 2017 r. )
  3. Charlotte Friend , William Scher , JG Holland i Toru Sato , „  Hemoglobin Synthesis in Mys Virus-Induced Leukemic Cells in vitro: Stimulation of Erythroid Differentiation by Dimethyl Sulfoxide  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , tom .  68 N O  2Luty 1971, s.  378–382 ( ISSN  0027-8424 , PMID  5277089 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  4. Paul A. Marks i Ronald Breslow , „  Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug  ”, Nature Biotechnology , tom.  25, n o  1,styczeń 2007, s.  84–90 ( ISSN  1087-0156 , PMID  17211407 , DOI  10.1038 / nbt1272 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  5. M. Tanaka , J. Levy , M. Terada i R. Breslow , „  Indukcja różnicowania erytroidów w komórkach oksytroleukemii zakażonych wirusem mysim przez związki wysoce polarne  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  72, n o  3,Marzec 1975, s.  1003–1006 ( ISSN  0027-8424 , PMID  165480 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  6. RC Reuben , RL Wife , R Breslow i RA Rifkind , „  Nowa grupa silnych induktorów różnicowania w mysich komórkach erytroleukemii.  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  73, n o  3,Marzec 1976, s.  862–866 ( ISSN  0027-8424 , PMID  1062798 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  7. VM Richon , RG Ramsay , RA Rifkind i PA Marks , „  Modulation of the c-myb, c-myc and p53 mRNA and protein during induced mysi erythroleukemia cell differentiation  ”, Oncogene , tom.  4, N O  2Luty 1989, s.  165-173 ( ISSN  0950-9232 , PMID  2648254 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  8. PA Marks , M. Sheffery i RA Rifkind , „  Indukcja transformowanych komórek do końcowego różnicowania i modulacji ekspresji genów  ”, Cancer Research , tom.  47, n o  3,1 st lutego 1987, s.  659–666 ( ISSN  0008-5472 , PMID  3542191 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  9. PA Marks i RA Rifkind , „  Różnicowanie erytroleukemiczne  ”, Annual Review of Biochemistry , tom.  47,1978, s.  419–448 ( ISSN  0066-4154 , PMID  354501 , DOI  10.1146 / annurev.bi.47.070178.002223 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  10. M. Andreeff , R. Stone , J. Michaeli i CW Young , „  Heksametylenobisacetamid w zespole mielodysplastycznym i ostrej białaczce szpikowej: badanie kliniczne II fazy z czynnikiem indukującym różnicowanie  ”, Blood , vol.  80 N O  10,15 listopada 1992, s.  2604–2609 ( ISSN  0006-4971 , PMID  1421378 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  11. VM Richon , Y. Webb , R. Merger i T. Sheppard , „  Hybrydowe związki polarne drugiej generacji są silnymi induktorami różnicowania transformowanych komórek  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  93 N O  12,11 czerwca 1996, s.  5705-5708 ( ISSN  0027-8424 , PMID  8650156 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  12. M. Yoshida , M. Kijima , M. Akita i T. Beppu , „  Silne i specyficzne hamowanie deacetylazy histonowej ssaków zarówno in vivo, jak i in vitro przez trichostatynę A  ”, The Journal of Biological Chemistry , vol.  265 n O  28,5 października 1990, s.  17174-17179 ( ISSN  0021-9258 , PMID  2211619 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  13. VM Richon , S. Emiliani , E. Verdin i Y. Webb , „  Klasa hybrydowych polarnych induktorów różnicowania transformowanych komórek hamuje deacetylazy histonowe  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  95, n o  6,17 marca 1998, s.  3003–3007 ( ISSN  0027-8424 , PMID  9501205 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  14. MS Finnin , JR Donigian , A. Cohen i VM Richon , „  Structures of a homologous histone deacetylase bound to the TSA and SAHA inhibitors  ”, Nature , tom.  401 n O  6749,9 września 1999, s.  188–193 ( ISSN  0028-0836 , PMID  10490031 , DOI  10.1038 / 43710 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  15. E. Olsen , YH Kim , T. Kuzel i TR Pacheco , „  Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) jest klinicznie aktywny w zaawansowanym chłoniaku skórnym z komórek T (CTCL): Wyniki badania fazy IIb  ”, Dziennik of Clinical Oncology , tom.  24, n o  18_suppl,20 czerwca 2006, s.  7500–7500 ( ISSN  0732-183X , DOI  10.1200 / jco.2006.24.18_suppl.7500 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  16. Madeleine Duvic , Rakshandra Talpur , Xiao Ni i Chunlei Zhang , „  Faza 2 badania doustnego worinostatu (suberoiloanilid kwasu hydroksamowego, SAHA) w leczeniu opornego chłoniaka skórnego z limfocytów T (CTCL)  ”, Blood , vol.  109 n o  1,1 st styczeń 2007, s.  31–39 ( ISSN  0006-4971 , PMID  16960145 , PMCID  PMC1785068 , DOI  10.1182 / blood-2006-06-025999 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  17. Nancie M. Archin , Amy Espeseth , Daniel Parker i Manzoor Cheema , „  Ekspresja utajonego wirusa HIV indukowana przez silny inhibitor HDAC suberoiloanilid kwasu hydroksamowego  ”, badania nad AIDS i retrowirusy ludzkie , tom.  25 N O  2Luty 2009, s.  207–212 ( ISSN  1931-8405 , PMID  19239360 , PMCID  PMC2853863 , DOI  10.1089 / aid.2008.0191 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  18. NM Archin , AL Liberty , AD Kashuba i SK Choudhary , „  Podawanie worinostatu zakłóca latencję HIV-1 u pacjentów poddawanych terapii antyretrowirusowej  ”, Nature , vol.  487 n O  7408,25 lipca 2012, s.  482–485 ( ISSN  1476-4687 , PMID  22837004 , PMCID  PMC3704185 , DOI  10.1038 / nature11286 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )
  19. (w) VM Richon , „  Biologia raka: mechanizm działania przeciwnowotworowego worinostatu (kwasu suberoiloanilidohydroksamowego), nowego inhibitora deacetylazy histonowej  ” , British Journal of Cancer , vol.  95,1 st styczeń 2006, S2 - S6 ( ISSN  0007-0920 , DOI  10.1038 / sj.bjc.6603463 , odczyt online , dostęp: 4 października 2016 )
  20. Oscar Moradei , Christiane R. Maroun , Isabelle Paquin i Arkadii Vaisburg , „  Inhibitory deacetylazy histonowej: najnowsze osiągnięcia, trendy i perspektywy  ”, Current Medicinal Chemistry. Środki przeciwrakowe , vol.  5, n O  5,Wrzesień 2005, s.  529-560 ( ISSN  1568-0118 , PMID  16178777 , czytaj online , dostęp 27 grudnia 2017 )