Kwas walproinowy | |
![]() |
|
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | kwas 2-propylopentanowy |
N O CAS | |
N O ECHA | 100,002,525 |
N O WE | 202-777-3 |
Kod ATC | N03 |
PubChem | 3121 |
UŚMIECH |
C (CCC) (CCC) C (O) = O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C8H16O2 / c1-3-5-7 (6-4-2) 8 (9) 10 / h7H, 3-6H2,1-2H3, (H, 9,10) |
Właściwości chemiczne | |
Formuła |
C 8 H 16 O 2 [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 144,2114 ± 0,0081 g / mol C 66,63%, H 11,18%, O 22,19%, |
pKa | 4,6 |
Właściwości fizyczne | |
T ° wrzenia | 222 °C |
Rozpuszczalność | 2000 mg · L -1 (woda, 20 °C ) |
Masa objętościowa | 0,92 |
Temperatura zapłonu | 111 °C |
Właściwości optyczne | |
Współczynnik załamania światła | 1.424-1.426 |
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | |
Kwas walproinowy lub 2-propylopentanowego ( C 8 H 16 O 2 ) I jego sole ,
walproiniany (głównie walproinian sodu , sól sodu ) są lekami przeciwpadaczkowymi (przeciwdrgawkowymi) jako posiadające właściwości thymorégulatrices , przeciwdepresyjne i przeciwlękowe .
Zrewolucjonizował leczenie epilepsji i choroby afektywnej dwubiegunowej . Lek ten jest zabroniony dla młodych dziewcząt, młodzieży, kobiet w wieku rozrodczym lub w ciąży (z wyjątkiem w ostateczności, to znaczy, jeśli nie ma innego rozwiązania), z powodu jego poważnych teratogenne skutki. Na zarodek i płód ( rozszczep w szczególności rozszczep ) oraz zaburzenia neurorozwojowe wywołane u przyszłego dziecka i osoby dorosłej.
Kwas walproinowy wpływa na neuroprzekaźniki GABA (jako inhibitor transaminazy GABA ). Kwas walproinowy jest również inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) w stężeniach zgodnych z zastosowaniem klinicznym. Ta aktywność na HDAC skutkuje aktywnością różnicowania niektórych typów komórek, w tym raka, i może wyjaśniać teratogenne działanie tego leku. Kwas walproinowy zmniejsza ekscytotoksyczność związaną z glutaminianem i działa neuroochronnie. Może potencjalnie zwiększyć przeżywalność pacjentów z ALS dzięki temu mechanizmowi, zgodnie z badaniem I fazy.
Kwas walproinowy jest lekiem przeciwdrgawkowym o kilku właściwościach; znajduje zastosowanie w różnych zabiegach takich jak:
Teratogenne ryzyko rozwoju wad wrodzonych u płodów ciężarnych kobiet przyjmujących walproinian jest znane od lat 80. XX wieku .
U około 10% kobiet w ciąży kwas walproinowy przyjmowany w pierwszym trymestrze ciąży jest odpowiedzialny za wady wrodzone (np. niezamknięcie cewy nerwowej, któremu zapobiega przyjmowanie kwasu foliowego ).
Ponadto 30-40% dzieci urodzonych przez matki przyjmujące walproinian jest zagrożonych upośledzeniem funkcji poznawczych, a także autyzmem lub zaburzeniami pokrewnymi.
Ten wpływ na rozwój został zauważony w latach 2000.
Według badania przeprowadzonego przez Narodową Agencję Bezpieczeństwa Leków ( ANSM ) i CNAMTS we Francji, w latach 2007-2014 ponad 14 000 kobiet w ciąży przyjmowało walproinian sodu (14 322 zidentyfikowane ciąże w tym przypadku, tj. 1, 9 na 1000 ciąż we Francji). (kobiety te przeszły 4300 aborcji, a spośród 8816 udokumentowanych porodów było 115 martwych urodzeń. W tym okresie na działanie kwasu walproinowego w macicy miało miejsce łącznie 8701 dzieci. Następnie liczba narażonych ciąż rocznie spadła o 42,4% od 2007 r. do 2014 r. W latach 2010-2014 w 66 przypadkach ciąż po medycznie wspomaganej prokreacji (ART ze sztuczną inseminacją lub przeniesieniem (zarodkiem) wypisano receptę na walproinian między 60 dniem przed zajściem w ciążę a 15 dniem po (53 żywe urodzenie) .
W 2003 r. firma Sanofi powiadomiła władze służby zdrowia, aby zwróciły się o zmianę ulotki informacyjnej dla lekarzy (ulotka Vidal ) i pacjentów (w instrukcji użytkowania), aby sprecyzować, że przyjmowanie walproinianu sodu jest niezgodne z ciążą. Niniejsze zawiadomienie zostanie w rzeczywistości zmienione w 2006 r.
W badaniu przeprowadzonym przez Narodową Agencję Bezpieczeństwa Leków ( ANSM ) i CNAMTS, opublikowanym w 2017 r., porównano ryzyko wad rozwojowych u dzieci narażonych in utero na walproinian sodu i u dzieci nie narażonych. Pokazuje zwielokrotnienie ryzyka wad rozwojowych odpowiednio 4 i 2 u dzieci narażonych w zależności od tego, czy ich matka jest leczona z powodu padaczki czy choroby afektywnej dwubiegunowej. Autorzy szacują, że „całkowita liczba dzieci narażonych in utero na kwas walproinowy cierpiących na co najmniej jedną poważną wrodzoną wadę rozwojową we Francji w ciągu całego okresu od wprowadzenia kwasu walproinowego na rynek (1967 do 2016) mieściłaby się w zakresie od 2150 do 4100 ” . W nowym badaniu tych samych autorów porównano ryzyko zaburzeń rozwojowych i leczenie przez logopedów, ortoptyków i psychiatrów u dzieci w wieku poniżej 6 lat narażonych in utero na walproinian i u dzieci nie narażonych (ryzyko zaburzeń wczesnej neurorozwojowej związanej z narażeniem in utero na walproin kwas i inne metody leczenia padaczki we Francji.czerwiec 2018109 stron). Potwierdza zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych.
Poniżej znajduje się historia Charakterystyki Produktu Leczniczego Walproinian sodu stosowany w ciąży.
1986 | Poinformuj lekarza, jeśli jesteś w ciąży |
1995 | Niezwłocznie skonsultuj się z lekarzem w przypadku ciąży lub chęci zajścia w ciążę. Lekarz zdecyduje, czy kontynuować leczenie |
2000 | Jeśli jesteś w ciąży lub chcesz zajść w ciążę, poinformuj o tym lekarza. Twoje leczenie może wymagać dostosowania i należy rozpocząć specjalne monitorowanie. W momencie porodu konieczne będzie uważne monitorowanie noworodka |
2004 | Jeśli chcesz zajść w ciążę, poinformuj o tym lekarza, należy wprowadzić specjalny monitoring. Jeśli jesteś w ciąży, leczenie może wymagać dostosowania. Ważne jest, aby nie przerywać leczenia, ponieważ istnieje ryzyko nawrotu napadów, które mogą mieć konsekwencje dla Ciebie lub Twojego dziecka. W momencie porodu konieczne będzie uważne monitorowanie noworodka |
2006 | Na początku leczenia lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży i w razie potrzeby zaleci metodę antykoncepcji (patrz punkt Ciąża i karmienie piersią). Nie zaleca się stosowania tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli podczas leczenia odkryjesz, że jesteś w ciąży, niezwłocznie skonsultuj się z lekarzem, który może dostosować leczenie do Twojego stanu. |
2009 | Nie zaleca się stosowania tego leku przez całą ciążę oraz u kobiet w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji. Poinformuj swojego lekarza, że chcesz zajść w ciążę przed zaprzestaniem stosowania antykoncepcji, aby mógł dostosować leczenie i zaplanować specjalne monitorowanie ciąży. Podobnie, natychmiast poinformuj swojego lekarza, jeśli odkryjesz, że jesteś w ciąży. W każdym razie nie należy samodzielnie przerywać leczenia przeciwpadaczkowego bez zgody lekarza, ponieważ istnieje ryzyko nawrotu napadów, które mogą mieć szkodliwe konsekwencje dla Ciebie i Twojego dziecka. |
2010 | Nie zaleca się stosowania tego leku przez całą ciążę oraz u kobiet w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji. Przyjmowanie tego leku w czasie ciąży może powodować wady rozwojowe płodu, zaburzenia krzepnięcia u noworodków, zaburzenia rozwojowe i zaburzenia autystyczne u dzieci. Przed przerwaniem stosowania antykoncepcji należy poinformować lekarza o chęci zajścia w ciążę, aby mógł dostosować leczenie i zaplanować specjalne monitorowanie ciąży. Podobnie, natychmiast poinformuj swojego lekarza, jeśli odkryjesz, że jesteś w ciąży. W żadnym wypadku nie należy samodzielnie przerywać leczenia przeciwpadaczkowego bez zgody lekarza. |
2011 | Nie należy przyjmować tego leku, jeśli pacjentka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli jesteś w wieku rozrodczym, podczas leczenia powinnaś stosować skuteczną antykoncepcję. Przyjmowanie tego leku w czasie ciąży może powodować wady rozwojowe płodu, zaburzenia krzepnięcia u noworodków, zaburzenia rozwojowe i zaburzenia autystyczne u dzieci. Przed przerwaniem stosowania antykoncepcji należy poinformować lekarza o chęci zajścia w ciążę, aby mógł dostosować leczenie i zaplanować specjalne monitorowanie ciąży. Podobnie, natychmiast poinformuj swojego lekarza, jeśli odkryjesz, że jesteś w ciąży. W żadnym wypadku nie należy samodzielnie przerywać leczenia bez zgody lekarza. |
2014 | Narażenie w okresie płodowym na walproinian sodu wiąże się z około 11% ryzykiem wad rozwojowych, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u do 30-40% dzieci w wieku przedszkolnym narażonych na działanie walproinianu w okresie płodowym |
2015 | Uwaga. Dzieci narażone w okresie życia płodowego na walproinian są narażone na wysokie ryzyko poważnych zaburzeń rozwojowych (intelektualnych i ruchowych) i behawioralnych (do 30 do 40% przypadków) i/lub deformacji (około 10% przypadków). Jeśli jesteś dziewczynką, nastolatką, kobietą w wieku rozrodczym lub kobietą w ciąży, Twój lekarz specjalista będzie mógł przepisać Ci walproinian tylko w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji innych metod leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas leczenia stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli planujesz zajść w ciążę, nie powinnaś przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem i uzgodnienia innego leczenia, jeśli to możliwe. Lekarz omówi to z Tobą, ale należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 2 tej ulotki. Jeśli jesteś kobietą w wieku rozrodczym, lekarz będzie mógł przepisać walproinian tylko wtedy, gdy inne metody leczenia zawiodły. Walproinian jest niebezpieczny dla nienarodzonego dziecka, jeśli jest przyjmowany w czasie ciąży.
• Walproinian jest ryzykowny, jeśli jest przyjmowany w czasie ciąży. Im wyższa dawka, tym większe ryzyko; jednak wszystkie dawki narażają Cię na to ryzyko. • Dzieci narażone w okresie życia płodowego na walproinian są zagrożone poważnymi deformacjami i zaburzeniami rozwojowymi (intelektualnymi i motorycznymi) oraz zaburzeniami zachowania. Zgłaszane wady rozwojowe obejmują rozszczep kręgosłupa (wady rozwojowe kości kręgosłupa, którego pierwszy przypadek opublikowano w 1981 r.), wady rozwojowe twarzy, górnej wargi i podniebienia, czaszki, serca, nerek, dróg moczowych i narządów płciowych oraz kończyn. • Jeśli przyjmujesz walproinian w czasie ciąży, masz większe niż inne kobiety ryzyko urodzenia dziecka z deformacjami. Ponieważ walproinian jest stosowany od wielu lat, ustalono, że prawie 10% dzieci urodzonych przez matki leczone walproinianem w czasie ciąży ma wady rozwojowe, w porównaniu z 2-3% dzieci w populacji ogólnej. • Szacuje się, że do 30-40% dzieci w wieku przedszkolnym, których matki przyjmowały walproinian podczas ciąży, ma zaburzenia rozwojowe we wczesnym dzieciństwie. Dzieci chodzą później i/lub mówią później i/lub mają niższe zdolności intelektualne niż inne dzieci i/lub mają problemy z językiem i/lub pamięcią. • Zaburzenia ze spektrum autyzmu i autyzm dziecięcy są częściej diagnozowane u dzieci narażonych na działanie walproinianu. • Ograniczone dane do tej pory wskazują, że dzieci są bardziej narażone na wystąpienie objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). CIĄŻA NIE OCZEKIWANA PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA. Dzieci urodzone przez matki leczone walproinianem są narażone na wysokie ryzyko rozwoju deformacji i poważnych zaburzeń rozwojowych, które mogą być poważnie wyniszczające. Jeśli przyjmujesz walproinian i podejrzewasz, że jesteś w ciąży, natychmiast skontaktuj się z lekarzem. Nie należy przerywać leczenia bez porady lekarza. Zapytaj swojego lekarza specjalistę o przyjmowanie kwasu foliowego. Kwas foliowy może obniżyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa i wczesnego poronienia związanego z każdą ciążą. Jednak jest mało prawdopodobne, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych związanych ze stosowaniem walproinianu. |
W swoim raporcie opublikowanym w lutym 2016 r. po sześciomiesięcznym śledztwie Generalny Inspektorat Spraw Społecznych ( Igas ) zauważył opóźnienie w informowaniu pacjentów i potępił „brak reakcji” organów służby zdrowia i laboratorium Sanofi. . Według niej Depakine (nazwa handlowa walproinianu) odpowiada za 450 przypadków wad wrodzonych.
„Chociaż w obecnym streszczeniu charakterystyki produktu (SPC) dla kwasu walproinowego wspomniano już, że powinien on być stosowany tylko w ostateczności u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, (…) poziom wiedzy lekarzy przepisujących jest z pewnością niewystarczający”. 11 marca 2014grupa robocza ANSM „Reprodukcja, ciąża i karmienie piersią”. 26 maja 2015ANSM oficjalnie ogłosiło, że Depakine i jej generyki nie mogą być już przepisywane kobietom w wieku rozrodczym, „z wyjątkiem przypadków nieskuteczności lub nietolerancji alternatywnych leków”.
Badanie opublikowane 22 października 2020 r. przez naukowców z ANSM i Ubezpieczenia Zdrowotnego w latach 2011-2016 pokazuje, że matki, które były leczone Depakine podczas ciąży, są 5 razy bardziej narażone na zaburzenia rozwojowe u swoich dzieci od wczesnego dzieciństwa.
We Francji rodziny dzieci urodzonych pod rządami Dépakine'a utworzyły stowarzyszenie Apesac, akronim oznaczający Stowarzyszenie pomocy rodzicom dzieci cierpiących na zespół przeciwdrgawkowy. W 2011 roku rodzice podjęli kroki prawne. W ramach postępowań cywilnych trwa około piętnastu ekspertyz. Niektóre wykazały związek przyczynowy między przyjmowaniem leku a deformacjami i opóźnieniami rozwojowymi u dzieci. W 2015 roku cztery rodziny złożyły skargę przeciwko X za „poważne oszustwo” i „nieumyślne obrażenia”. Wstępne dochodzenie otwarte przez biuro prokuratora Paris tych samych liderów powierzono żandarmów z Centralnego Urzędu zwalczaniu ataków na środowisko i zdrowie publiczne ( OCLAESP ), specjalistów w sprawach zdrowotnych.
Grupa farmaceutyczna Sanofi została ostatecznie postawiona w stan oskarżenia 3 lutego 2020 r. za dwa zarzuty „zaostrzonego oszustwa” i „nieumyślnych obrażeń” . Akt oskarżenia o „niedobrowolne zabójstwa” pojawił się w sierpniu .
W czerwcu 2020 roku 20-letni mężczyzna z wadą serca i autyzmem otrzymał 1,3 mln euro z funduszu kompensacyjnego dla ofiar walproinianu sodu i jego pochodnych, którego częścią jest lek Depakine. Osoba ta odwołała się do Krajowego Biura Odszkodowań za Wypadki Medyczne (Oniam), instytucji publicznej znajdującej się pod nadzorem Ministerstwa Zdrowia.
Ponadto sąd administracyjny w Montreuil (Seine-Saint-Denis) w czerwcu 2020 r. nakazał państwu zrekompensowanie do 500 000 euro trzem rodzinom, których dzieci są niepełnosprawne z powodu zażywania leku przez ciężarną kobietę. Po raz pierwszy sprawiedliwość uznaje odpowiedzialność państwa w tym skandalu.
Według US National Institutes of Health kwas walproinowy może być stosowany w leczeniu różnych nowotworów (szpik kostny, glejak, czerniak). Walproinian jest cytotoksyczny w przypadku wielu rodzajów raka i działa hamująco na deacetylazę histonową. Może być również stosowany w leczeniu białaczki u młodych pacjentów. Kwas walproinowy wykazał zachęcające wyniki w leczeniu raka piersi w połączeniu z chemioterapią
Kwas walproinowy znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).
Kwas walproinowy lub walproinian sodu | |
Nazwy handlowe | Convulex (Belgia, Szwajcaria) Depakene (Kanada, Stany Zjednoczone) Depakine (Belgia, Francja, Szwajcaria) Dépakine (Francja) Dépakote (Francja) Epival (Kanada, Stany Zjednoczone) Merck-walproinian (Belgia) Micropakine LP (Francja) Orfiril (Szwajcaria) ) |
---|---|
Klasa | Przeciwpadaczkowe |
Inne informacje |
Podklasy: Leki przeciwdrgawkowe Tymoregulator Leki przeciwdepresyjne Leki przeciwlękowe |
Identyfikacja | |
DCI | 3300 |
N O CAS | |
N O ECHA | 100,002,525 |
Kod ATC | N03AG01 |
DrugBank | 00313 |