Kwas walproinowy

Kwas walproinowy
Struktura chemiczna kwasu walproinowego, leku przeciwpadaczkowego.
Identyfikacja
Nazwa IUPAC kwas 2-propylopentanowy
N O CAS 99-66-1
N O ECHA 100,002,525
N O WE 202-777-3
Kod ATC N03 AG01
PubChem 3121
UŚMIECH C (CCC) (CCC) C (O) = O
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1 / C8H16O2 / c1-3-5-7 (6-4-2) 8 (9) 10 / h7H, 3-6H2,1-2H3, (H, 9,10)
Właściwości chemiczne
Formuła C 8 H 16 O 2   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 144,2114 ± 0,0081  g / mol
C 66,63%, H 11,18%, O 22,19%,
pKa 4,6
Właściwości fizyczne
T ° wrzenia 222  °C
Rozpuszczalność 2000  mg · L -1 (woda, 20  °C )
Masa objętościowa 0,92
Temperatura zapłonu 111  °C
Właściwości optyczne
Współczynnik załamania światła 1.424-1.426
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej.

Kwas walproinowy lub 2-propylopentanowego ( C 8 H 16 O 2 Ten link odnosi się do strony ujednoznacznienia) I jego sole , walproiniany (głównie walproinian sodu , sól sodu ) są lekami przeciwpadaczkowymi (przeciwdrgawkowymi) jako posiadające właściwości thymorégulatrices , przeciwdepresyjne i przeciwlękowe .

Zrewolucjonizował leczenie epilepsji i choroby afektywnej dwubiegunowej . Lek ten jest zabroniony dla młodych dziewcząt, młodzieży, kobiet w wieku rozrodczym lub w ciąży (z wyjątkiem w ostateczności, to znaczy, jeśli nie ma innego rozwiązania), z powodu jego poważnych teratogenne skutki. Na zarodek i płód ( rozszczep w szczególności rozszczep ) oraz zaburzenia neurorozwojowe wywołane u przyszłego dziecka i osoby dorosłej.

Sposób działania

Kwas walproinowy wpływa na neuroprzekaźniki GABA (jako inhibitor transaminazy GABA ). Kwas walproinowy jest również inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) w stężeniach zgodnych z zastosowaniem klinicznym. Ta aktywność na HDAC skutkuje aktywnością różnicowania niektórych typów komórek, w tym raka, i może wyjaśniać teratogenne działanie tego leku. Kwas walproinowy zmniejsza ekscytotoksyczność związaną z glutaminianem i działa neuroochronnie. Może potencjalnie zwiększyć przeżywalność pacjentów z ALS dzięki temu mechanizmowi, zgodnie z badaniem I fazy.

Wskazania

Kwas walproinowy jest lekiem przeciwdrgawkowym o kilku właściwościach; znajduje zastosowanie w różnych zabiegach takich jak:

Znane skutki uboczne

U kobiet w ciąży

Teratogenne ryzyko rozwoju wad wrodzonych u płodów ciężarnych kobiet przyjmujących walproinian jest znane od lat 80. XX wieku .

U około 10% kobiet w ciąży kwas walproinowy przyjmowany w pierwszym trymestrze ciąży jest odpowiedzialny za wady wrodzone (np. niezamknięcie cewy nerwowej, któremu zapobiega przyjmowanie kwasu foliowego ).

Ponadto 30-40% dzieci urodzonych przez matki przyjmujące walproinian jest zagrożonych upośledzeniem funkcji poznawczych, a także autyzmem lub zaburzeniami pokrewnymi.
Ten wpływ na rozwój został zauważony w latach 2000.

Według badania przeprowadzonego przez Narodową Agencję Bezpieczeństwa Leków ( ANSM ) i CNAMTS we Francji, w latach 2007-2014 ponad 14 000 kobiet w ciąży przyjmowało walproinian sodu (14 322 zidentyfikowane ciąże w tym przypadku, tj. 1, 9 na 1000 ciąż we Francji). (kobiety te przeszły 4300 aborcji, a spośród 8816 udokumentowanych porodów było 115 martwych urodzeń. W tym okresie na działanie kwasu walproinowego w macicy miało miejsce łącznie 8701 dzieci. Następnie liczba narażonych ciąż rocznie spadła o 42,4% od 2007 r. do 2014 r. W latach 2010-2014 w 66 przypadkach ciąż po medycznie wspomaganej prokreacji (ART ze sztuczną inseminacją lub przeniesieniem (zarodkiem) wypisano receptę na walproinian między 60 dniem przed zajściem w ciążę a 15 dniem po (53 żywe urodzenie) .

W 2003 r. firma Sanofi powiadomiła władze służby zdrowia, aby zwróciły się o zmianę ulotki informacyjnej dla lekarzy (ulotka Vidal ) i pacjentów (w instrukcji użytkowania), aby sprecyzować, że przyjmowanie walproinianu sodu jest niezgodne z ciążą. Niniejsze zawiadomienie zostanie w rzeczywistości zmienione w 2006 r.

W badaniu przeprowadzonym przez Narodową Agencję Bezpieczeństwa Leków ( ANSM ) i CNAMTS, opublikowanym w 2017 r., porównano ryzyko wad rozwojowych u dzieci narażonych in utero na walproinian sodu i u dzieci nie narażonych. Pokazuje zwielokrotnienie ryzyka wad rozwojowych odpowiednio 4 i 2 u dzieci narażonych w zależności od tego, czy ich matka jest leczona z powodu padaczki czy choroby afektywnej dwubiegunowej. Autorzy szacują, że „całkowita liczba dzieci narażonych in utero na kwas walproinowy cierpiących na co najmniej jedną poważną wrodzoną wadę rozwojową we Francji w ciągu całego okresu od wprowadzenia kwasu walproinowego na rynek (1967 do 2016) mieściłaby się w zakresie od 2150 do 4100 ” . W nowym badaniu tych samych autorów porównano ryzyko zaburzeń rozwojowych i leczenie przez logopedów, ortoptyków i psychiatrów u dzieci w wieku poniżej 6 lat narażonych in utero na walproinian i u dzieci nie narażonych (ryzyko zaburzeń wczesnej neurorozwojowej związanej z narażeniem in utero na walproin kwas i inne metody leczenia padaczki we Francji.czerwiec 2018109 stron). Potwierdza zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych.

Poniżej znajduje się historia Charakterystyki Produktu Leczniczego Walproinian sodu stosowany w ciąży.

1986 Poinformuj lekarza, jeśli jesteś w ciąży
1995 Niezwłocznie skonsultuj się z lekarzem w przypadku ciąży lub chęci zajścia w ciążę. Lekarz zdecyduje, czy kontynuować leczenie
2000 Jeśli jesteś w ciąży lub chcesz zajść w ciążę, poinformuj o tym lekarza. Twoje leczenie może wymagać dostosowania i należy rozpocząć specjalne monitorowanie. W momencie porodu konieczne będzie uważne monitorowanie noworodka
2004 Jeśli chcesz zajść w ciążę, poinformuj o tym lekarza, należy wprowadzić specjalny monitoring. Jeśli jesteś w ciąży, leczenie może wymagać dostosowania. Ważne jest, aby nie przerywać leczenia, ponieważ istnieje ryzyko nawrotu napadów, które mogą mieć konsekwencje dla Ciebie lub Twojego dziecka. W momencie porodu konieczne będzie uważne monitorowanie noworodka
2006 Na początku leczenia lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży i w razie potrzeby zaleci metodę antykoncepcji (patrz punkt Ciąża i karmienie piersią). Nie zaleca się stosowania tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli podczas leczenia odkryjesz, że jesteś w ciąży, niezwłocznie skonsultuj się z lekarzem, który może dostosować leczenie do Twojego stanu.
2009 Nie zaleca się stosowania tego leku przez całą ciążę oraz u kobiet w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji. Poinformuj swojego lekarza, że ​​chcesz zajść w ciążę przed zaprzestaniem stosowania antykoncepcji, aby mógł dostosować leczenie i zaplanować specjalne monitorowanie ciąży. Podobnie, natychmiast poinformuj swojego lekarza, jeśli odkryjesz, że jesteś w ciąży. W każdym razie nie należy samodzielnie przerywać leczenia przeciwpadaczkowego bez zgody lekarza, ponieważ istnieje ryzyko nawrotu napadów, które mogą mieć szkodliwe konsekwencje dla Ciebie i Twojego dziecka.
2010 Nie zaleca się stosowania tego leku przez całą ciążę oraz u kobiet w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji. Przyjmowanie tego leku w czasie ciąży może powodować wady rozwojowe płodu, zaburzenia krzepnięcia u noworodków, zaburzenia rozwojowe i zaburzenia autystyczne u dzieci. Przed przerwaniem stosowania antykoncepcji należy poinformować lekarza o chęci zajścia w ciążę, aby mógł dostosować leczenie i zaplanować specjalne monitorowanie ciąży. Podobnie, natychmiast poinformuj swojego lekarza, jeśli odkryjesz, że jesteś w ciąży. W żadnym wypadku nie należy samodzielnie przerywać leczenia przeciwpadaczkowego bez zgody lekarza.
2011 Nie należy przyjmować tego leku, jeśli pacjentka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli jesteś w wieku rozrodczym, podczas leczenia powinnaś stosować skuteczną antykoncepcję. Przyjmowanie tego leku w czasie ciąży może powodować wady rozwojowe płodu, zaburzenia krzepnięcia u noworodków, zaburzenia rozwojowe i zaburzenia autystyczne u dzieci. Przed przerwaniem stosowania antykoncepcji należy poinformować lekarza o chęci zajścia w ciążę, aby mógł dostosować leczenie i zaplanować specjalne monitorowanie ciąży. Podobnie, natychmiast poinformuj swojego lekarza, jeśli odkryjesz, że jesteś w ciąży. W żadnym wypadku nie należy samodzielnie przerywać leczenia bez zgody lekarza.
2014 Narażenie w okresie płodowym na walproinian sodu wiąże się z około 11% ryzykiem wad rozwojowych, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u do 30-40% dzieci w wieku przedszkolnym narażonych na działanie walproinianu w okresie płodowym
2015 Uwaga. Dzieci narażone w okresie życia płodowego na walproinian są narażone na wysokie ryzyko poważnych zaburzeń rozwojowych (intelektualnych i ruchowych) i behawioralnych (do 30 do 40% przypadków) i/lub deformacji (około 10% przypadków). Jeśli jesteś dziewczynką, nastolatką, kobietą w wieku rozrodczym lub kobietą w ciąży, Twój lekarz specjalista będzie mógł przepisać Ci walproinian tylko w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji innych metod leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas leczenia stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli planujesz zajść w ciążę, nie powinnaś przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem i uzgodnienia innego leczenia, jeśli to możliwe. Lekarz omówi to z Tobą, ale należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 2 tej ulotki. Jeśli jesteś kobietą w wieku rozrodczym, lekarz będzie mógł przepisać walproinian tylko wtedy, gdy inne metody leczenia zawiodły. Walproinian jest niebezpieczny dla nienarodzonego dziecka, jeśli jest przyjmowany w czasie ciąży.

• Walproinian jest ryzykowny, jeśli jest przyjmowany w czasie ciąży. Im wyższa dawka, tym większe ryzyko; jednak wszystkie dawki narażają Cię na to ryzyko.

• Dzieci narażone w okresie życia płodowego na walproinian są zagrożone poważnymi deformacjami i zaburzeniami rozwojowymi (intelektualnymi i motorycznymi) oraz zaburzeniami zachowania. Zgłaszane wady rozwojowe obejmują rozszczep kręgosłupa (wady rozwojowe kości kręgosłupa, którego pierwszy przypadek opublikowano w 1981 r.), wady rozwojowe twarzy, górnej wargi i podniebienia, czaszki, serca, nerek, dróg moczowych i narządów płciowych oraz kończyn.

• Jeśli przyjmujesz walproinian w czasie ciąży, masz większe niż inne kobiety ryzyko urodzenia dziecka z deformacjami. Ponieważ walproinian jest stosowany od wielu lat, ustalono, że prawie 10% dzieci urodzonych przez matki leczone walproinianem w czasie ciąży ma wady rozwojowe, w porównaniu z 2-3% dzieci w populacji ogólnej.

• Szacuje się, że do 30-40% dzieci w wieku przedszkolnym, których matki przyjmowały walproinian podczas ciąży, ma zaburzenia rozwojowe we wczesnym dzieciństwie. Dzieci chodzą później i/lub mówią później i/lub mają niższe zdolności intelektualne niż inne dzieci i/lub mają problemy z językiem i/lub pamięcią.

• Zaburzenia ze spektrum autyzmu i autyzm dziecięcy są częściej diagnozowane u dzieci narażonych na działanie walproinianu.

• Ograniczone dane do tej pory wskazują, że dzieci są bardziej narażone na wystąpienie objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). CIĄŻA NIE OCZEKIWANA PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA.

Dzieci urodzone przez matki leczone walproinianem są narażone na wysokie ryzyko rozwoju deformacji i poważnych zaburzeń rozwojowych, które mogą być poważnie wyniszczające. Jeśli przyjmujesz walproinian i podejrzewasz, że jesteś w ciąży, natychmiast skontaktuj się z lekarzem. Nie należy przerywać leczenia bez porady lekarza.

Zapytaj swojego lekarza specjalistę o przyjmowanie kwasu foliowego. Kwas foliowy może obniżyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa i wczesnego poronienia związanego z każdą ciążą. Jednak jest mało prawdopodobne, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych związanych ze stosowaniem walproinianu.

W swoim raporcie opublikowanym w lutym 2016 r. po sześciomiesięcznym śledztwie Generalny Inspektorat Spraw Społecznych ( Igas ) zauważył opóźnienie w informowaniu pacjentów i potępił „brak reakcji” organów służby zdrowia i laboratorium Sanofi. . Według niej Depakine (nazwa handlowa walproinianu) odpowiada za 450 przypadków wad wrodzonych.

„Chociaż w obecnym streszczeniu charakterystyki produktu (SPC) dla kwasu walproinowego wspomniano już, że powinien on być stosowany tylko w ostateczności u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, (…) poziom wiedzy lekarzy przepisujących jest z pewnością niewystarczający”. 11 marca 2014grupa robocza ANSM „Reprodukcja, ciąża i karmienie piersią”. 26 maja 2015ANSM oficjalnie ogłosiło, że Depakine i jej generyki nie mogą być już przepisywane kobietom w wieku rozrodczym, „z wyjątkiem przypadków nieskuteczności lub nietolerancji alternatywnych leków”.

Badanie opublikowane 22 października 2020 r. przez naukowców z ANSM i Ubezpieczenia Zdrowotnego w latach 2011-2016 pokazuje, że matki, które były leczone Depakine podczas ciąży, są 5 razy bardziej narażone na zaburzenia rozwojowe u swoich dzieci od wczesnego dzieciństwa.

Zajęcie sprawiedliwości

We Francji rodziny dzieci urodzonych pod rządami Dépakine'a utworzyły stowarzyszenie Apesac, akronim oznaczający Stowarzyszenie pomocy rodzicom dzieci cierpiących na zespół przeciwdrgawkowy. W 2011 roku rodzice podjęli kroki prawne. W ramach postępowań cywilnych trwa około piętnastu ekspertyz. Niektóre wykazały związek przyczynowy między przyjmowaniem leku a deformacjami i opóźnieniami rozwojowymi u dzieci. W 2015 roku cztery rodziny złożyły skargę przeciwko X za „poważne oszustwo” i „nieumyślne obrażenia”. Wstępne dochodzenie otwarte przez biuro prokuratora Paris tych samych liderów powierzono żandarmów z Centralnego Urzędu zwalczaniu ataków na środowisko i zdrowie publiczne ( OCLAESP ), specjalistów w sprawach zdrowotnych.

Grupa farmaceutyczna Sanofi została ostatecznie postawiona w stan oskarżenia 3 lutego 2020 r. za dwa zarzuty „zaostrzonego oszustwa” i „nieumyślnych obrażeń” . Akt oskarżenia o „niedobrowolne zabójstwa” pojawił się w sierpniu .

W czerwcu 2020 roku 20-letni mężczyzna z wadą serca i autyzmem otrzymał 1,3 mln euro z funduszu kompensacyjnego dla ofiar walproinianu sodu i jego pochodnych, którego częścią jest lek Depakine. Osoba ta odwołała się do Krajowego Biura Odszkodowań za Wypadki Medyczne (Oniam), instytucji publicznej znajdującej się pod nadzorem Ministerstwa Zdrowia.

Ponadto sąd administracyjny w Montreuil (Seine-Saint-Denis) w czerwcu 2020 r. nakazał państwu zrekompensowanie do 500 000 euro trzem rodzinom, których dzieci są niepełnosprawne z powodu zażywania leku przez ciężarną kobietę. Po raz pierwszy sprawiedliwość uznaje odpowiedzialność państwa w tym skandalu.

Przeciwwskazania

Interakcje z innymi zabiegami

Inne wskazania

Według US National Institutes of Health kwas walproinowy może być stosowany w leczeniu różnych nowotworów (szpik kostny, glejak, czerniak). Walproinian jest cytotoksyczny w przypadku wielu rodzajów raka i działa hamująco na deacetylazę histonową. Może być również stosowany w leczeniu białaczki u młodych pacjentów. Kwas walproinowy wykazał zachęcające wyniki w leczeniu raka piersi w połączeniu z chemioterapią

Różnorodny

Kwas walproinowy znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).

Nazwy handlowe

Kwas walproinowy lub walproinian sodu
Nazwy handlowe Convulex (Belgia, Szwajcaria)
Depakene (Kanada, Stany Zjednoczone)
Depakine (Belgia, Francja, Szwajcaria)
Dépakine (Francja)
Dépakote (Francja)
Epival (Kanada, Stany Zjednoczone)
Merck-walproinian (Belgia)
Micropakine LP (Francja)
Orfiril (Szwajcaria) )
Klasa Przeciwpadaczkowe
Inne informacje Podklasy: Leki przeciwdrgawkowe
Tymoregulator
Leki przeciwdepresyjne
Leki przeciwlękowe
Identyfikacja
DCI 3300
N O CAS 99-66-1
N O ECHA 100,002,525
Kod ATC N03AG01
DrugBank 00313

Uwagi i referencje

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Martin Göttlicher i wsp., „  Kwas walproinowy definiuje nową klasę inhibitorów HDAC indukujących różnicowanie transformowanych komórek  ”, EMBO J. , tom.  20,grudzień 2001( PMCID  PMC125788 , przeczytaj online )
  3. Netgen , „  Neurology – Medical Journal Switzerland  ” w sprawie Review Medical Switzerland (dostęp 13 grudnia 2017 r. )
  4. EG Hantouche i C. Demonfaucon, „  [Odporne zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (ROC): obraz kliniczny, czynniki predykcyjne i wpływ temperamentów afektywnych].  », Encefalon , tom.  34,grudzień 2008( podsumowanie )
  5. (en) Jentink J Loane MA, Dolk H et al. dla Grupy Roboczej ds. Badań Przeciwpadaczkowych EUROCAT „  Monoterapia kwasem walproinowym w ciąży i poważnych wadach wrodzonych  ” N Eng J Med . 2010; 362: 2185-2193
  6. (w) Centers for Disease Control and Prevention (CDC), „Walproinian: nowe przyczyny wad wrodzonych – raport z Włoch i kontynuacja z Francji” MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 1983; 32 (33): 438-9.
  7. (en) Meador KJ, Baker GA, N Browning i in. „  Funkcje poznawcze w wieku 3 lat po ekspozycji płodu na leki przeciwpadaczkowe  ” N Eng J Med . 2009; 360: 1597-605.
  8. (w) Komunikat FDA dotyczący bezpieczeństwa leków: „Produkty przeciwnapadowe walproinianu przeciwwskazane w profilaktyce migreny u kobiet w ciąży z powodu obniżonych wyników IQ u narażonych dzieci” 6 maja 2013 r.
  9. (en) Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ i in. „  Prenatalna ekspozycja na walproinian i ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu i autyzmu dziecięcego  ” JAMA . 2013; 309: 1696-1703
  10. Emeline Cazi i Juliette Garnier, „  Nowe rewelacje wokół Dépakine  ”, Le Monde.fr ,10 sierpnia 2016( przeczytaj online )
  11. Wyniki badania obserwacyjnego na danych SNIIRAM (Ekspozycja na kwas walproinowy i jego pochodne podczas ciąży we Francji w latach 2007–2014) | Paryż | 24.08.2016 | PDF, 33p
  12. F Raguideau, M Zureik, R Dray-Spira, PO Blotière, A Weill, J Coste. Narażenie in utero na kwas walproinowy i inne metody leczenia padaczki i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz ryzyko poważnych wad wrodzonych (MCM) we Francji. Kwiecień 2017
  13. Elisabeth Robert Gnansia, „  Przykład wykrywania teratogennego w kontekście rejestru wad rozwojowych: Dépakine et spina bifida  ”, Revue d'Épidémiologie et de santé publique , tom.  44,1996, s.  78-81.
  14. "  Depakine pięciokrotnie zwiększa ryzyko zaburzeń rozwojowych  ", Le Monde.fr ,22 października 2020 r.( przeczytaj online , skonsultowano 29 grudnia 2020 r. )
  15. Debata: afera narkotykowa, czyja to wina? , Francja 2 ,16 listopada 2016( prezentacja online , słuchaj online ) „  Wybierz wczoraj, dziś Dépakine, przypadki związane z niebezpiecznymi lekami następują po sobie i coraz bardziej wstrząsają zaufaniem konsumentów w branży farmaceutycznej. Kogo pociągnąć do odpowiedzialności za powtarzające się skandale zdrowotne? Julian Bugier organizuje debatę. Stowarzyszenie Apesac jest wymienione o godzinie 11:36. "
  16. „  Afera Depakine: akt oskarżenia grupy farmaceutycznej Sanofi  ”, Le Monde.fr ,3 lutego 2020( przeczytaj online , konsultacja 4 lutego 2020 r. )
  17. „  Dépakine: francuskie laboratorium Sanofi oskarżone o „niedobrowolne zabójstwa  ” , na temat Wyzwania (dostęp 13 sierpnia 2020 r. )
  18. „  Dépakine: Sanofi oskarżony o zabójstwo  ”, Le Monde.fr ,3 sie 2020( przeczytaj online , skonsultowano 13 sierpnia 2020 r. )
  19. Brief.me , „  Odszkodowanie za ofiarę Depakine | Brief.me  ” , na Brief.me - mini-dziennik przez e-mail, aby lepiej widzieć w wiadomościach (dostęp 3 lipca 2020 r. )
  20. Marta Vázquez i in. , Interakcja lamotrygina-kwas walproinowy prowadząca do zespołu Stevensa-Johnsona , 2018. DOI : 10.1155 / 2018/5371854
  21. www.news-medical.net
  22. Lekarze amerykańscy zauważają, że jest za wcześnie, aby wydać ostateczne oświadczenie, ale wyniki są zachęcające
  23. Modelowa lista leków podstawowych WHO, 18. lista , kwiecień 2013 r.
  24. „  Mirador Multinationales: Sanofi  ”

Zobacz również

Bibliografia

Powiązany artykuł