Krzepnięcia krwi jest złożonym procesem, co prowadzi do tworzenia się skrzepów krwi. Jest to ważny element hemostazy, w którym uszkodzona ściana naczynia krwionośnego pokryta jest skrzepem fibrynowym , który z kolei zatrzymuje krwawienie . Zaburzenia krzepnięcia, które prowadzą do zwiększonego ryzyka krwawienia, nazywane są hemofilią . Inne zaburzenia krzepnięcia mogą prowadzić do większego ryzyka zakrzepicy .
Koagulacja jest niezwykle zachowana między gatunkami: u wszystkich ssaków opiera się na tworzeniu płytki paznokcia i białkowym składniku krzepnięcia (są to czynniki krzepnięcia ).
W latach sześćdziesiątych Davie, Ratnoff i Macfarlane opisali koncepcję koagulacji jako „teorię wodospadu” lub „ teorię wodospadu” . Opisują podstawową zasadę kaskady proenzymów prowadzącej do aktywacji dalszych enzymów.
Koagulacja rozpoczyna się niemal natychmiast po pęknięciu śródbłonkowej ściany naczyń krwionośnych. Ekspozycja krwi na czynnik tkankowy inicjuje zmiany w płytkach krwi i fibrynogenie oraz inicjuje sekwencyjną sekwencję aktywacji czynników krzepnięcia. Te płytki natychmiast tworzą gwóźdź, który blokuje krwawienia: jest to podstawowy hemostazy. W tym samym czasie rozpoczyna się wtórna hemostaza: białka osocza zwane „czynnikami krzepnięcia” reagują w złożonej kaskadzie, tworząc włókna fibryny , które wzmacniają płytkę paznokcia.
Zjawisko krzepnięcia krwi jest generalnie modelowane matematycznie za pomocą równania Smoluchowskiego (en) , co umożliwia w szczególności modelowanie powstawania zakrzepów krwi podczas wystąpienia zjawiska zamarzania .
Hemostazy jest zbiór mechanizmów, aby zatrzymać krwawienie i zapobiec krwawienia:
W przypadku uszkodzenia śródbłonka kolagen z przestrzeni śródmiąższowej, normalnie izolowany, jest wystawiony na działanie krążących płytek krwi. Wiążą się one bezpośrednio z kolagenem za pomocą specyficznych dla kolagenu receptorów glikoproteiny I a / II a. Adhezję tę wzmacnia czynnik von Willebranda (vWF), który jest uwalniany przez komórki śródbłonka i płytki krwi. Czynnik von Willebranda tworzy dodatkowe wiązania między włóknami kolagenu a glikoproteinami I b / IX / V płytek krwi. Te zrosty aktywują płytki krwi.
Aktywowane płytki krwi uwalniają zawartość swoich granulek do osocza. Te granulki zawierają ADP, serotoninę, czynnik aktywujący płytki krwi, czynnik von Willebranda, czynnik płytek 4 i tromboksan A2, który aktywuje dodatkowe płytki krwi. Zawartość granulek aktywuje kaskadę receptorów sprzężonych z białkiem G, co skutkuje wyższym stężeniem wapnia w cytozolu płytek krwi. Wapń aktywuje kinazę białkową C, która z kolei aktywuje fosfolipazę A2. Fosfolipaza A2 modyfikuje integrynę glikoproteiny II b / III a, zwiększając jej powinowactwo do fibrynogenu. Aktywowane płytki krwi zmieniają kształt: od kulistego do gwiazdowego, a krzyżujące się z fibrynogenem glikoproteiny II b / III a sprzyjają agregacji sąsiednich płytek krwi (co uzupełnia pierwotną hemostazę).
Kaskada krzepnięcia, obserwowana in vitro , składa się z dwóch szlaków prowadzących do powstania fibryny . Są to szlaki zewnętrzne (zależne od czynnika tkankowego ) i szlaki wewnętrzne. Wcześniej uważano, że te dwa szlaki mają równe znaczenie w kaskadzie krzepnięcia. Obecnie wiadomo, że najważniejszą drogą inicjowania koagulacji jest druga. Oba szlaki to seria reakcji, w których zymogen proteazy serynowej (producent enzymu) i jego kofaktor glikoproteiny są aktywowane, aby następnie katalizować następną reakcję. Czynniki krzepnięcia, zwykle oznaczone cyframi rzymskimi, z a małymi literami w celu odróżnienia czynnej.
Czynnikami krzepnięcia są zwykle proteazy serynowe (enzymy). Jest kilka wyjątków. Na przykład czynnik VIII i czynnik V to glikoproteiny, a czynnik XIII to transglutaminaza . Proteazy serynowe działają poprzez rozszczepianie innych białek przy określonych resztach seryny. Czynniki krzepnięcia krążą w postaci nieaktywnych zymogenów. Kaskada krzepnięcia jest tradycyjnie podzielona na trzy szlaki: szlak zewnętrzny i wewnętrzny, oba aktywują ostatni wspólny szlak dla czynnika X , trombiny i fibryny.
Szlak zewnętrznyGłówną rolą szlaku zewnętrznego jest bardzo szybkie wytwarzanie dużej ilości trombiny. Czynnik VIIa krąży w większych ilościach niż jakikolwiek inny aktywowany czynnik krzepnięcia.
Zapoczątkowanie tego szlaku następuje poprzez kontakt krwi ze strukturami śródbłonka. Ten etap, zwany fazą kontaktową, obejmuje kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (KHPM), prekalikreinę i czynnik XII . Ten ostatni, aktywowany, sam aktywuje czynnik XI w obecności jonów Ca ++. W obecności XI a czynnik IX jest z kolei aktywowany w IX a. Następnie na powierzchni błony płytek krwi tworzy się pierwszy kompleks zdolny do aktywacji X do Xa. Kompleks ten obejmuje IX a, Ca ++, czynnik płytkową III i kofaktor VIII aktywowane przez pierwsze ślady trombiny.
Powszechny sposóbCzynnik X a zaadsorbowany na powierzchni fosfolipidów pochodzenia tkankowego i płytkowego będzie w obecności czynnika V a stanowić protrombinazy. V pochodzi z V aktywowanego przez trombinę. Protrombinaza jest zatem kompleksem enzymatycznym obejmującym X a, V a, Ca ++ i fosfolipidy. Dlatego istnieje podobieństwo z X kompleksu aktywatora . Protrombinaza umożliwia tworzenie trombiny ( II a) z protrombiny ( II ).
Nowe modele koagulacjiKaskada krzepnięcia wyjaśniona zgodnie z rozdziałem dwukierunkowym jest ważnym zrozumieniem in vitro . Obserwacja pacjentów z niedoborami czynnika XII, u których aktywowano kaskadę krzepnięcia, podważyła ten model. Koagulację można wyjaśnić bardziej zgodnie z rzeczywistością in vivo , ilustrując aktywację poprzeczną między dwoma zewnętrznymi i wewnętrznymi ścieżkami, zgodnie z kilkoma fazami, których dynamika jest różna. Dlatego bardziej sprawiedliwe wydaje się globalne rozdzielenie koagulacji na cztery fazy: fazę inicjacji, fazę wzmocnienia, fazę propagacji i fazę stabilizacji.
Jeśli dzięki tym opisom zbliżymy się do rzeczywistości in vivo , za pomocą drutu wiedzy udoskonalimy rozumienie koagulacji. Na przykład mechanizm generowania FVIIa jest przedmiotem publikacji w 2019 r.
Różne mechanizmy interweniują, aby spowolnić i odwrócić krzepnięcie, gdy skrzep nie jest już potrzebny:
Inhibitory krzepnięciaInhibitory krzepnięcia | |
---|---|
Nazwisko | Funkcjonować |
Antytrombina | blokuje II a, X a |
Białko C. | nieaktywne V a i VIII a |
Białko S. | kofaktor białka C. |
Inhibitor szlaku czynnika tkankowego (TFPI) | hamuje kompleks czynników tkankowych - czynniki VII a i X a. |
Inhibitor zależny od białka Z (ZPI) | hamuje X i XI . |
Białko Z | Kofaktor ZPI |
Kofaktor heparyny II | hamuje II a |
Zobacz przegląd fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia, innych antykoagulantów, w tym doustnych (anty-witamina K itp .; zastosowania ...).
FibrynolizaFibrynoliza oznacza koniec procesu krzepnięcia i powrót do normalnego krążenia.
Fibrynolizy jest procesem, w którym fibryny ulega rozkładowi przez plazminę i tak zostanie rozpuszczona. Plazmina jest aktywowana z plazminogenu przez tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) lub urokinazę . Głównym szlakiem jest szlak tPA, urokinaza działa raczej jako wzmacniacz degradacji fibrynogenu do fibryny i produktu degradacji fibryny (PDF). Istnieją inhibitory procesu fibrynolizy, które hamują PAI i neutralizują plazminę α2-antyplazminę.
Zaburzenia fibrynolizy, na przykład funkcjonalne defekty cząsteczek aktywatora lub wzrost stężenia inhibitorów, będą generować stan nadkrzepliwości odpowiadający za ryzyko zakrzepicy .
Czynniki krzepnięcia i substancje pokrewne | ||
---|---|---|
Nie. | Nazwisko | Funkcjonować |
ja | Fibrynogen | skrzepy (fibryna) |
II | Protrombina | aktywuje I , V , VIII , XI , XIII , białko C, płytki krwi. Zależne od witaminy K. |
III | Tromboplastyna | kofaktor VII ma |
IV | Wapń | |
V | Proaccelerin | kofaktora X . |
VI | (Accelerin, dawna nazwa Factor V a) | |
VII | Proconvertine | aktywny IX , X . Zależne od witaminy K. |
VIII | Czynnik przeciw hemofilii A. | kofaktor IX |
IX | Czynnik świąteczny lub czynnik przeciw hemofilii B. | aktywny X . Zależne od witaminy K. |
X | Stuart -Prower Factor | aktywny II . Zależne od witaminy K. |
XI | Czynnik Rosenthala, Historia tromboplastyny w osoczu | aktywny XII , IX i prekallikrein |
XII | Czynnik Hagemana | aktywuje prekallikreinę i fibrynolizę |
XIII | Czynnik stabilizujący fibrynę | siatkuje wolną fibrynę |
Czynnik von Willebranda | wiąże VIII , pośredniczący w adhezji płytek krwi | |
prekallikrein lub Fletcher factor | aktywny XII i prekallikrein; dzieli HMWK | |
Kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (HPMK) | obsługuje wzajemną aktywację XII , XI i prekallikreiny | |
fibronektyna | mediator adhezji komórek |