Czynnik VIII

Czynnika VIII lub antihemophilic wartością współczynnika jest białko zawarte w osoczu krwi ( krwi, oczyszczone z czerwonych krwinek i ich białych ciałek krwi ), w celu prześledzenia, działając jako kofaktor w kaskadzie krzepnięcia .

Struktura

Analiza cząsteczki czynnika VIII pokazuje, że składa się ona z trzech odrębnych domen A, B, C. Domena A 330 AA składa się z trzech kopii A1, A2, A3. Domena B 983 AA jest unikalna. Domena C składa się z dwóch segmentów C1, C2 po 150 AA każdy. Sekwencja różnych domen od końca aminowego to A1-A2-B-A3-C1-C2. Istnieją strukturalne homologie między: domenami A czynnika VIII i czynnika V (30 do 40%) i ceruloplazminą .

Gen czynnika VIII

Gen odpowiedzialny za czynnik VIII, który jest uszkodzony (mutant) z hemofilią , znajduje się na dystalnym końcu długiego ramienia chromosomu X . To sprawia, że ​​hemofilia jest dziedziczną chorobą płciową. Ma długość 186 000 par zasad (pz), co stanowi 0,1% chromosomu X. Gen kodujący mRNA białka składa się z 26 eksonów zawierających od 69 do 3106 pz. 25 intronów jest rozmieszczonych między 207 a 32 400 pz.

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

Synteza

Wydaje się, że głównym źródłem czynnika VIII jest wątroba . Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych dowiodło zasadniczej roli hepatocytów w tej syntezie. Z drugiej strony, wzrost poziomu czynnika VIII w niewydolności wątrobowokomórkowej, przypuszcza inne źródła. Faktycznie można to potwierdzić wykazaniem mRNA tego czynnika na poziomie innych narządów, w szczególności nerek, śledziony i limfocytów .

Produkcja

Produkcja czynnika VIII rozpoczyna się od syntezy polipeptydu składającego się z 2351 aminokwasów. W retikulum endoplazmatycznym białko traci swój peptyd sygnałowy 19 AA i przechodzi serię glikozylacji . Ostateczna cząsteczka ma masę cząsteczkową od 265 do 330 kDa i zawiera 2332 AA. Białka transportowe (białko wiążące) odłączą się od cząsteczki. Ten, zawsze monomeryczny , przechodzi przez aparat Golgiego, w którym zachodzą modyfikacje potranslacyjne. 330 kDa monomeru ulegnie rozszczepieniu Do dimeru , utworzone z łańcucha ciężkiego 210 kDa i lekkiego łańcucha 80. osocza, czynnika VIII, stabilizowanej czynnika von Willebranda występuje w ilości 0,1 ug / ml. W stanie wolnym jest szybko rozszczepiany przez proteazy serynowe, co utrudnia jego izolację i oczyszczanie.

Funkcjonować

Czynnik VIII odgrywa kluczową rolę w krzepnięciu . To jest kofaktor czynnika IX . Czynnik VIII, aktywowany trombiną , staje się katalizatorem reakcji aktywacji czynnika X przez aktywowany czynnik IX , w obecności jonu wapnia i fosfolipidów . Reakcja aktywacji czynnika X jest przyspieszana około 200 000 razy w obecności czynnika VIII. Aktywowany czynnik X nabiera aktywności katalizatora, który pozwala na przekształcenia protrombiny w trombinę. To rozkłada fibrynogen na fibrynę . Powstały w ten sposób skrzep będzie stabilizowany przez czynnik XIII, co pozwala na zatrzymanie krwawienia.

Patologia związana z niedoborami czynnika VIII


Słowo hemofilia pochodzi od dwóch greckich słów: háma, co oznacza krew i philia, co oznacza uczucie. Hemofilia A jest chorobą dziedziczną . Oznacza to, że dziecko rodzi się z chorobą. Krew osoby z hemofilią nie krzepnie normalnie. Krwawienie nie jest cięższe ani szybsze niż normalnie, ale trwa dłużej. Hemofilia A dotyka mniej niż 1 na 10 000 osób.

Objawy hemofilii A

Powaga

Hemofilię A można podzielić na trzy klasy:

Czynnik VIII jako lek

Leczenie hemofilii

Leczenie hemofilii A polega na podawaniu czynników krzepnięcia. Czynniki krzepnięcia muszą być dostarczane do krwi poprzez wstrzyknięcie dożylne. W przypadku krwawienia, najlepiej jak najszybciej zastosować czynnik VIII. Skorygowany w ten sposób proces krzepnięcia krwi może przebiegać normalnie, a krwawienie może ustać.

Czynnik VIII połączono z czynnikiem von Willebranda w celu przedłużenia czasu działania terapeutycznego. BIVV001 jest białkiem otrzymanym w wyniku inżynierii genetycznej, składającym się z fuzji czynnika VIII z immunoglobuliną G1-Fc. Oraz polipeptyd 2-XTEN ( Amunix Pharmaceuticals Inc ). Ta nowa cząsteczka jest podawana podskórnie i wydłuża okres półtrwania czynnika VIII trzy do czterech razy. Badania nad tym nowym lekiem są finansowane przez firmę Sanofi .

Powikłania zabiegów

Główne powikłania zabiegów to:

Wreszcie, przy obecnym stanie wiedzy ryzyko zanieczyszczenia nowymi czynnikami zakaźnymi, takimi jak priony, pozostaje hipotetyczne.

Różny

Czynnik VIII znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).

Uwagi i referencje

  1. Fay PJ, Haidaris PJ, Smudzin TM. Struktura podjednostek ludzkiego czynnika VIIIa. Rekonstrukcja czynnika VIIIa z wyizolowanego dimeru A1/A3-C1-C2 i podjednostki A2 . J Biol Chem. 1991 15 maja;266 (14): 8957-8962.
  2. http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646.pdf
  3. Hultin MB, Jesty J. Aktywacja i inaktywacja ludzkiego czynnika VIII przez trombinę: wpływ inhibitorów trombiny. Krew . 1981 III; 57 (3): 476–482
  4. Theodore S. Zimmerman, Zaverio M. Ruggeri Zaburzenia krzepnięcia i krwawienia: rola czynnika VIII i czynnika von willebranda. 1989 1:72 ( ISBN  0-8247-8013-2 )
  5. David Lillicrap Ulepszenia koncentratów czynników Curr Opin Hematol. 2010 wrzesień; 17 (5): 393-76. doi: 10.1097 / MOH.0b013e32833c06c
  6. BIVV001 Fusion Protein jako terapia zastępcza czynnika VIII w leczeniu hemofilii AN Engl J Med 2020; 383: 1018-1027 DOI: 10.1056 / NEJMoa2002699.
  7. Pier M. Mannucci Leczenie hemofilii - bardziej niesamowity postępN Engl J Med 2020; 383: 1068-1070 DOI: 10.1056 / NEJMe2024545
  8. Rozwój inhibitorów i postępowanie u pacjentów z hemofilią leczonych czynnikiem VIII lub IX pochodzenia osoczowego lub rekombinowanego
  9. Baxter Kanada BioScience
  10. Modelowa lista leków podstawowych WHO, 18. lista , kwiecień 2013 r.

Zobacz również

Powiązane artykuły

Linki zewnętrzne