Benfluoreks

Benfluoreks
Identyfikacja
Nazwa IUPAC	( RS )-2-({1-[3-(trifluorometylo)fenylo]propan-2-ylo}amino)etylobenzoesan
Synonimy	benfluramat S780 SE780 N - (2-benzoiloksyetylo) norfenfluramina
N O CAS	23602-78-0
N O ECHA	100 041 601
N O WE	245-777-9
Kod ATC	A10 BX06
PubChem	2318
UŚMIECH	c1 (cc (ccc1) C (F) (F) F) C [C @@ H] (NCCOC (c1ccccc1) = O) C PubChem , widok 3D
InChI	InChI: Widok 3D InChI = 1 / C19H20F3NO2 / c1-14 (12-15-6-5-9-17 (13-15) 19 (20,21) 22) 23-10-11-25-18 (24) 16-7-3-2-4-8-16 / h2-9,13-14,23H, 10-12H2,1H3
Właściwości chemiczne
Formuła	C 19 H 20 M 3 N O 2   [Izomery]
Masa cząsteczkowa	351,3628 ± 0,0174  g / mol C 64,95%, H 5,74%, F 16,22%, N 3,99%, O 9,11%,
Ekotoksykologia
DL 50	2300  mg · kg -1 (mysz, doustnie ) 108  mg · kg -1 (myszy, ip )
LogP	4670
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	0%
Metabolizm	1. etanolan norfenfluraminy (lub S1475) 2. norfenfluramina 3. N- (2-hydroksyetylo)norfenfluramina (lub S422)
Wydalanie	głównie metabolity nerkowe
Rozważania terapeutyczne
Droga podania	Doustny
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej.

Benfluoreks , sprzedawany pod nazwą mediatora Laboratories Servier od 1976 do 2009, to farmaceutyczna substancja czynna chemicznie blisko norfenfluramine , A sama substancja toksyczna bardzo blisko do amfetaminy . Od 1976 do 2009 roku mediatorowi przepisano prawie dwa miliony osób.

Rozpoznanie toksyczności benfluoreksu doprowadziło do zaprzestania jego wprowadzania do obrotu w kilku krajach. We Francji dopiero w 2009 roku dzięki walce prowadzonej przez Irène Frachon , pulmonolog z Brzeskiego Szpitala Uniwersyteckiego , udało się ujawnić aferę Mediatora . Inne fenfluraminy , również toksyczne, nie były sprzedawane od 1997 roku.

Francuskie Ministerstwo Zdrowia wskazuje, że mediator spowodował śmierć co najmniej 500 osób .

Zatrzymując 20 września 2017 r., Sąd Kasacyjny uznaje odpowiedzialność laboratoriów Servier, potwierdzając przypisanie mediatorowi zaburzeń sercowo-naczyniowych:

„Stan wiedzy naukowej nie pozwolił zignorować ryzyka wystąpienia TNP ( tętniczego nadciśnienia płucnego ) i choroby zastawkowej wywoływanej przez benfluoreks. "

Historyczny

Marketing i sprzedaż

Benfluorex był sprzedawany od 1976 do 2009 roku we Francji przez grupę Servier, w szczególności jako lek wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 , określany jako „tłuszczowy” (ponieważ kojarzy się z nadwagą). Został również przepisany, z wyłączeniem refundowanych wskazań terapeutycznych, pacjentom pragnącym schudnąć. Jedną z konsekwencji off- label przepisu jest to, że informacje zwrotne od farmakoterapii informacji (niekorzystne efekty) jest ograniczona, jak lekarze mogą obawiać - w przypadku off-label recept - zaangażowania ich odpowiedzialności.

Sprzedane laboratoria Servier 1 st czerwiec 1984 w 30 września 2010„Łącznie 134 458 828 jednostek mediatora. Sprzedaż ta wygenerowała obrót w wysokości prawie 500 milionów euro. Liczbę pacjentów leczonych w latach 1976-2009 szacuje się na 5 milionów , a średni czas przyjmowania produktu wynosi około osiemnastu miesięcy. W latach 2002-2007 odbyły się trzy miliony miesięcy leczenia. Każdego roku przepisano ponad 300 000 pacjentów. Każdego roku sprzedawano siedem milionów opakowań. "

Sprawa mediatora

W wyniku prac Irène Frachon lek został wycofany z obrotu we Francji pod koniec 2009 roku. Następnie Irène Frachon walczyła o odszkodowanie dla ofiar mediatora. Następnie mówimy o aferze mediatora .

Co najmniej od 1990 roku firma Servier wiedziała, że ​​benfluoreks powoduje pojawienie się w organizmie norfenfluraminy .

W listopad 2010, Afssaps oszacował, że ten narkotyk spowodował co najmniej 500 zgonów we Francji. Krążą jednak bardziej niepokojące dane: ingrudzień 2010, badanie przeprowadzone przez epidemiologów na zlecenie Afssaps oszacowało, że biorąc pod uwagę zgony, które mają dopiero nadejść, liczba ofiar Mediatora wahałaby się raczej od 1000 do 2000 zgonów. Naukowcy z projektu INSERM dopracowali następnie swoje szacunki, oceniając liczbę zgonów na poziomie 1320, co oznaczałoby dziesiątki tysięcy przypadków choroby zastawkowej, ponieważ tylko bardzo niewielka ich część prowadzi do zgonu.

Francuska Agencja do spraw Bezpieczeństwa Health Products (Afssaps) zakończono wluty 2012 seria pytań i odpowiedzi dla pacjentów, którzy byli leczeni Mediatorem.

Badanie opublikowane w dniu 23 stycznia 2014, oparty na twierdzeniach, a zatem oparty na rzeczywistych przypadkach, a nie na szacunkach statystycznych, daje niższe wartości. Z reprezentatywnej próby 1784 spraw zbadanych przez panel ekspertów ONIAM, 293 opinie można przypisać Mediatorowi. Ekstrapolując te 293 przypadki na wszystkie akta zbadane przez ONIAM, należy zmniejszyć liczbę chorób zastawkowych (co nie oznacza zgonów) związanych z Mediatorem.

Sprawa mediatora kończy się za Marzec 2021 przez pozew, który potępia Servier i Agencję Leków.

Szczegółowa oś czasu

1960-1980

• 1960: Albert Weissman i in. (1960) opublikowali artykuł na temat norfenfluraminy na kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Farmakologii i Terapeutyki. Jego farmakologia charakteryzuje się działaniem anorektycznym bez zauważalnej stymulacji ośrodkowego układu nerwowego. Autorzy podsumowują: „ P-1727 (kod parapodstawionego analogu norfenfluraminy) zachowuje wiele z anorektycznej siły amfetaminy u szczurów bez jednoczesnej stymulacji behawioralnej, mierzonej technikami warunkowania operacyjnego ”. Następnie rozwój trójfluorowanych związków fenyloetyloaminy doprowadzi do powstania grupy fenfluraminy, ze szczególnym uwzględnieniem fenfluraminy, D-fenfluraminy i benfluoreksu.
• 1967: Laszlo Beregi i in. (Grupa Servier) złożył wniosek patentowy w Stanach Zjednoczonych na benfluoreks (w szczególności ze względu na jego właściwości anorektyczne obserwowane u zwierząt). Patent zostanie również wydany w różnych krajach europejskich, w tym we Francji.
• 1970: Jacques Duhault i C. Malen (grupa Servier ) przedstawiają benfluorex, nową pochodną fenfluramin .
• 1971: WHO przypisuje nazwę benfluorex do związku SE780 z grupy Servier, przy czym przyrostek „-orex” jest przyrostkiem ogólnie przypisywanym przez nomenklaturę WHO do anorektyków, ale istnieją anorektycy, których INN nie kończy się. orex: amfetamina, fenfluramina, fentermina.
• Publikacja badania na temat „epidemii” PAH, która wystąpiła w Szwajcarii po zastosowaniu aminoreksu , środka tłumiącego apetyt.
• 1973: Servier pyta WHO, że benfluoreks nie jest już określany jako anorektyk, ale przemianowany na „benzaflumina” lub „benflurat”. Prośba została odrzucona.
• 1974: Goudie i in. (Psychopharmacologia) potwierdzają u szczurów anorektyczne właściwości norfenfluraminy; doszli do wniosku, że przynajmniej część skutków działania fenfluraminy wynika z jej głównego metabolitu, norfenfluraminy: „  Dane przedstawione w tym artykule dostarczają dowodów, które implikują, że norfenfluramina jest mediatorem działań fenfluraminy  ”.
• We Francji Ministerstwo Zdrowia przyznaje pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MA) benfluoreksu, nie ze względu na jego działanie anorektyczne, ale jako „adiuwant” do diety , w dwóch wskazaniach: hipertriglicerydemia i cukrzyca u pacjentów z nadwagą. (Wsierpień 2011, dwaj byli badacze laboratorium Servier, Jean Charpentier i Jacques Duhault, powiedzą sędziom, że anorektyczne cechy Mediatora, ze względu na jego amfetaminowy charakter , zostały ukryte, aby uczynić go środkiem przeciwcukrzycowym , aby ułatwić uzyskanie MA. .)
• 1976: Wprowadzenie na rynek benfluoreksu pod nazwą handlową Mediator w dwóch wskazaniach: hipertriglicerydemia jako uzupełnienie diety oraz u diabetyków z nadwagą.
• 1976: Artykuł w czasopiśmie Pratiques podkreśla, że ​​Mediator jest pochodną amfetaminy i że ta cecha, słabo zademonstrowana przez Servier, musi być znana lekarzom przepisującym leki, aby monitorować reakcje pacjentów. Artykuł kończy się: „Za kilka lat, kiedy zaczniemy poznawać trochę prawdy, będzie już sprzedawanych miliony pudełek Mediator! „ Praktyki przeglądowe lub specyfikacje Medycyny Utopijnej , Unii Medycyny Ogólnej, ponownie publikują artykuł krytyczny na 3 stronach w 1977 roku.
• 1977: Servier składa wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu benfluoreksu w Belgii. Po ocenie dokumentacji Belgijska Komisja ds. Leków wydaje „niekorzystną opinię” z powodu niewystarczających danych dotyczących długoterminowego działania leku. Servier odwołuje się od tej decyzji.
• 1977: Henri Pradal, lekarz i współautor Critical Dictionary of Medicines , wydanie 1977-1978, podkreśla bliskość formuł Mediator i Ponderal oraz ich brak oczekiwanej skuteczności. (patrz: raport IGAS).
• 1978: Belgijska Komisja Leków potwierdza swoją „niekorzystną opinię” . Belgijski Generalny Inspektorat Farmacji pisze, że „dostarczone nowe dane kliniczne (…) nie pozwalają uznać, że produkt ma działanie hipolipidemiczne lub hipoglikemiczne. „ Komisja wspomina również ” o anorektycznym działaniu molekuły. "

1981-1991

• Październik 1981 : Publikacja dwóch przypadków („mocne dowody”) tętniczego nadciśnienia płucnego po podaniu fenfluraminy.
• 1988 - 1991: Literatura naukowa donosi, że niektóre z głównych i ubocznych skutków fenfluraminy (Ponderal) są spowodowane jej N-dealkilowanym metabolitem, norfenfluraminą . Laboratorium produkcyjne Servier jest świadome faktu, że Mediator (benfluorex) podaje ludziom ten sam metabolit, norfenfluraminę, w stężeniach zbliżonych do stężeń zmierzonych po podaniu produktu Ponderal.

1993-1999

• 1993: Publikacja François Brenot et al. retrospektywnego badania ustalającego ryzyko wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego ( PAH ) po podaniu fenfluraminy .
• 1995: Podczas dochodzenia w sprawie środków tłumiących apetyt (środki tłumiące apetyt), komisja nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii zabroniła stosowania benfluoreksu w preparatach magistralnych .
• 1996: Publikacja wyników badania IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) na zlecenie laboratoriów Servier u profesora Luciena Abenhaïma , które wykazują ryzyko anorektyki typu fenfluraminy , nie wspominając o benfluoreksie. Pomimo tego badania, Izomerid jest dopuszczony przez FDA w Stanach Zjednoczonych, ze względu na wagę problemu otyłości. Lucien Abenhaïm mówi, że w tamtym czasie nie był świadomy bliskości między Mediatorem a fenfluraminą.
• 1997: Fenfluraminy , a zwłaszcza izomerydy , stają się odpowiedzialne w Stanach Zjednoczonych za wady zastawek serca oraz nadciśnienie tętnicze płucne (PAH) i są zakazane w Stanach Zjednoczonych, a także w większości krajów Unii Europejskiej. W Stanach Zjednoczonych podczas „  pozwów zbiorowych  ” uzyska się prawie cztery miliardy dolarów odszkodowania . Francja zawiesza MA dla Izomerydu.
• 1997: We Francji rozpoczyna się badanie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczące benfluoreksu. Rzeczywiście, lek jest odwracany jako anorektyczny, a jego metabolizm daje ten sam toksyczny związek co izomeryd: norfenfluramina .
• 1997: W Szwajcarii benfluorex (sprzedawany pod nazwą „Mediaxal”) zostaje wycofany z rynku przez Szwajcarski Instytut Homologacji i Kontroli Leków Swissmedic z powodu „wątpliwości” co do jego bezpieczeństwa.
• 1998: Regionalny Związek Funduszy Ubezpieczeń Zdrowotnych (URCAM) w Burgundii pokazuje, że ponad jedna trzecia recept jest poza pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu (AMM), mediator przejął kontrolę nad izomeridem jako środek tłumiący apetyt. Podkreśla skojarzenie Mediatora z kuracjami odchudzającymi: „Poza aspektami zdrowia publicznego, związanymi ze zbędnymi receptami, nawet niebezpiecznymi dla zdrowia, obserwacja stosowania poza zakresem uznanych i obowiązujących wskazań rodzi również kwestię ekonomiczną”. Jedna trzecia recept na mediator (35%) jest zatem wystawiana poza pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.
• 1998: Komisja ds. pozwoleń na dopuszczenie do obrotu zauważa „brak skuteczności benfluoreksu w hipertriglicerydemii  ” . Stosowanie benfluoreksu w preparatach do podawania leków jest we Francji zabronione.
• 1998: Ubezpieczenie Zdrowotne ostrzega listownie Agencję Leków przed " niekontrolowanym użyciem produktu o strukturze amfetaminy do celów anorektycznych ", Mediator (benfluorex).
• wrzesień 1998 : Na wniosek włoskich władz ds. zdrowia mediator jest przedmiotem dochodzenia na szczeblu europejskim, którego sprawozdawcami są Francja i Włochy. Pytania dotyczą chemicznego podobieństwa między izomeridem (zabronionym do sprzedaży) a mediatorem (benfluoreks). Dochodzenie nie jest kontynuowane.
• 21 września 1998 : W liście skierowanym do dyrektora generalnego Agencji Leków, Jean-René Brunetière, trzech doradców medycznych, profesora Huberta Allemanda, konsultanta medycznego Narodowego Funduszu Ubezpieczeń Zdrowotnych (CNAM), profesor Claudine Blum-Boisgard (CANAM), profesora Patricka Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) pisze: „Wydałaby się ponowna ocena przydatności Mediatora w strategii terapeutycznej w przypadku cukrzycy i hiperlipidemii. "" Wydaje nam się przydatne, aby powiadomić Agencję Leków o niekontrolowanym stosowaniu produktu o strukturze amfetaminy do celów anorektycznych. Rzeczywiście dość paradoksalne jest stwierdzenie, że przepisywanie Mediatora jest całkowicie bezpłatne, podczas gdy przepisywanie leków z grupy amfetaminy jest od tego czasu ściśle regulowane.maj 1995 ”.
• Luty 1999 : Georges Chiche, kardiolog, ogłasza przypadek niewydolności aorty u pacjenta, któremu przepisano Mediator w Marsylii (Centrum PHV), bez dalszych działań, przy czym ta niewydolność aorty jest przez pomyłkę uznawana za konsekwencję zawału.
• Czerwiec 1999 : Pacjentka ze szpitala Saint-Joseph konsultuje się w szpitalu Antoine-Béclère z powodu PAH. Profesor Simonneau jest zaalarmowany przyjmowaniem przez pacjenta Mediatora i odkrywa podobieństwo molekuły do ​​izomerydu, który już pomógł zakazać. Ostrzega nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii.
• 1999: Komisja Przejrzystości uważa zainteresowanie mediatora za „niewystarczające w swoich dwóch wskazaniach” i proponuje – na próżno – jego usunięcie z listy. Benfluorex odpoczynek płatny na poziomie 65%, ale w zasadzie zarezerwowany dla cukrzycy z nadwagą . Ze względu na swoją toksyczność wszystkie amfetaminy są wycofywane z rynku, z wyjątkiem Mediatora.
• 1 st październik 1.999 : Według raportu Krajowej Komisji Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii, „ Benfluorex (nazwa zwyczajowa Mediatora) był przedmiotem „nieoficjalnego” dochodzenia w 1995 r. ze względu na jego strukturalny związek ze środkami hamującymi apetyt na amfetaminę. Ta ankieta stała się oficjalna wmaj 1998. "
• Październik 1999 : Raport ekspertów włoskich ( D r Giuseppe Pimpinella i D r Renato Bertini Malgarini) na żądanie Europejskiej Agencji Leków podkreśla podobieństwa między Isomeride i benfluoreksu: Są podejrzenia, że pacjenci leczeni w benfluoreksu są narażone na potencjalnie toksycznym poziomie norfenfluramina . Trzy tabletki Mediator wytwarzają tyle samo norfenfluraminy, co dwie tabletki izomerydu (dzienne dawki tych dwóch leków). Wreszcie zauważają, że aktywność terapeutyczna Mediatora u osób otyłych z cukrzycą typu 2 (insulinozależną) jest niższa niż w przypadku metforminy , wzorcowego środka przeciwcukrzycowego .

2000-2005

• 2000: L. Fitzgerald i in. sugerują rolę metabolitu w wywoływaniu choroby zastawkowej związanej z deksfenfluraminą (jak fenfluramina): norfenfluramina (która jest również jednym z dwóch głównych metabolitów benfluoreksu).
• 2000: Narodowa Rada Naczelna Lekarzy (CNOM) publikuje w swojej internetowej bazie blisko osiemdziesiąt akt dotyczących sankcji liberalnych lekarzy za nieprawidłową receptę Mediatora: „Recepta Mediatora bez zezwolenia na wprowadzenie do obrotu i brak wskazania na przedawnieniu jego bezzwrotnego charakteru”  ; „Przepisał Mediator w przypadku braku hipertriglicerydemii lub cukrzycy z nadwagą” , „Przepisał leki o działaniu moczopędnym (...) w połączeniu z Mediatorem dla osób chcących schudnąć (...) (związanym z) charakterem niebezpiecznym te terapie” .
• grudzień 2000 : publikacja artykułu podkreślającego rolę receptorów 5-HT 2B w tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH) i uszkodzeniu zastawek oraz sugerującego, że wszystkie leki o działaniu serotoninergicznym powinny być badane i zawieszane, jeśli działają na tych odbiorników.
• 2002: Afssaps zakazuje reklamy w laboratorium Servier. Badanie, na którym został oparty, nie było zgodne z postanowieniami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i nie wykazało wartości dodanej produktu leczniczego.
• 28 marca 2003 r. : opisano pierwszy przypadek niewydolności zastawki serca w Hiszpanii. Cząsteczka jest wycofywana przez laboratorium po zadaniu mu pytań dotyczących jej farmakodynamiki i przed planowaną datą odnowienia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Według władz hiszpańskich „benfluorex został wycofany w 2003 r. na wniosek producenta ze względu na jego możliwy udział w chorobie zastawek serca” .
• Październik 2003 : czasopismo Prescrire wzywa do zachowania czujności w stosunku do pochodnych amfetaminy.
• 2004: Pośrednik zostaje wycofany z rynku we Włoszech.
• 2005: Hiszpania zakazuje stosowania preparatów leczniczych na bazie benfluoreksu, przypominając o ryzyku choroby zastawkowej.
• 2005:
  • Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii w Besançon wskazuje w raporcie o przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego u pacjentów, którzy przyjmowali Mediator,
  • Narodowa Komisja Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii uważa, że ​​zgłoszone przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego są nieliczne i mogą odpowiadać częstości występowania idiopatycznego tętniczego nadciśnienia płucnego . Nie wspomina o problemie choroby zastawkowej. Proponuje „badanie możliwości przebadania rejestrów tętniczego nadciśnienia płucnego istniejących w siedemnastu ośrodkach w celu poszukiwania, w retrospektywnym badaniu kliniczno-kontrolnym, możliwej roli benfluoreksu”,
  • czasopismo Prescrire jest pierwszą publikacją, w której zwraca się o wycofanie mediatora.

2006

• 2006: Mediator nie jest już sprzedawany w Portugalii , na Cyprze i we Francji (gdzie dwóch lekarzy pracujących w laboratorium wytwarzającym Mediator było doradcami Ministra Zdrowia, gdy ten ostatni przedłużył refundację leku w 2006 r.).
• 2006: Przypadek walwulopatii jako mediatora u czterdziestoośmioletniego pacjenta bez wywiadu opublikowany przez P r Montastruc, lekarza Szpitala Uniwersyteckiego w Tuluzie i członka Krajowego Komitetu Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii. Nowa deklaracja, która pojawia się po siedmiu spontanicznych zgłoszeniach, nie prowadzi do zakazu. Komisja ds. pozwoleń na dopuszczenie do obrotu odnawia pięcioletnie zezwolenie Mediatorowi, zadowalając się usunięciem jednego z jego pomniejszych wskazań.
• czerwiec 2006 : czasopismo Prescrire donosi o trzydziestu pięciu francuskich przypadkach zaburzeń psychicznych i siedemnastu przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) związanych z mediatorem. Prescrire po raz kolejny jest zaskoczony utrzymaniem na rynku benfluoreksu (Mediatora) przez laboratorium Servier .

2007

• 2007: Servier nie występuje o przedłużenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla mediatora we Włoszech.
• 2007: Odnowienie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu we Francji (88% światowej sprzedaży firmy Mediator) w przypadku cukrzycy i wycofanie w przypadku hipertriglicerydemii. Wymagane są dalsze badania. Słownik lekarski Dorosza wspomina o ryzyku choroby zastawkowej pod Mediatorem.

2008

• 7 kwietnia 2008 r. : W e-mailu do centrum nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Brześciu jeden z dyrektorów grupy Servier deklaruje, że mediator „radykalnie różni się od fenfluraminy” .

2009

• Luty 2009 : Jedenaście przypadków choroby zastawkowej w ramach Mediatora zostało zgłoszonych do Afssaps przez Szpital Uniwersytecki w Brześciu .
• 3 czerwca 2009 : Irène Frachon , lekarka z CHU de Brest udaje się do Afssaps w Saint-Denis , do grupy roboczej zatytułowanej „ Plan zarządzania ryzykiem i farmakoepidemiologia ” i wyraża swoje obawy dotyczące związku między wadą zastawkową serca a przyjmowaniem leku przez Mediator.
• 10 czerwca 2009 : Po spotkaniu z 3 czerwca 2009w Afssaps epidemiolog Catherine Hill wysyła e-mail do wszystkich ekspertów z Afssaps. Wywołuje „szczególnie wyraźny sygnał” pomiędzy przyjmowaniem benfluoreksu a chorobą zastawkową . Uważa, że ​​„czekanie z podjęciem działań jest bardzo niemądre” i zauważa, że ​​„gdybyśmy byli w Stanach Zjednoczonych, ryzyko procesu byłoby bardzo wysokie”. Przypomina, że ​​lek został wycofany z rynku w Hiszpanii „z tych samych powodów” od kilku lat.
• 7 lipca 2009 : Irène Frachon idzie do Krajowej Komisji Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii. Laboratoria Servier są proszone o przeprowadzenie studium przypadku-kontrolnego, które może trwać latami i wymagać zbadania tysięcy przypadków.
• lipiec 2009 : Według badań przeprowadzonych przez Irène Frachon , z CHU Brest , „70% pacjentów cierpiących na niewyjaśnione uszkodzenia ich mitralnej eksponowano na mediatora, na 6% u pacjentów ze znaną przyczyną choroby zastawki” .
• 4 września 2009 r. : Nowe spotkanie w Afssaps z zespołem Brześcia CHU . Istnieje bardzo silny związek między chorobą zastawkową serca a przyjmowaniem leku Mediator.
• 29 września 2009 : Narodowa Komisja ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii w Afssaps stwierdza, że ​​nie można pozwolić pacjentom na ryzyko.
• 7 października 2009 : Pomimo ostrzeżeń wydano pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ( AMM ) dla dwóch generyków leku Mediator w laboratoriach Mylan i Qualimed .
• Październik 2009 : Badanie przeprowadzone przez Narodowy Fundusz Ubezpieczeń Zdrowotnych z jego bazy danych obejmującej kohortę miliona diabetyków pokazuje, że ryzyko operacji zastawki jest prawie czterokrotnie większe u pacjentów narażonych na działanie mediatora.
• 23 października 2009 : Narodowa Komisja Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii odnotowuje „  sygnał związany z wadami zastawek serca podejrzewanymi przez kilka miesięcy na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii  ”. Pod koniec spotkania Komisja nie wydaje opinii.
• 12 listopada 2009 : Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ( AMM ) benfluoreksu (Mediator i jego leki generyczne) zostaje zawieszone.
• 25 listopada 2009 : Afssaps postanawia zawiesić mediatora, a także dwa leki generyczne mediatora, które właśnie uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w dniu7 października. Według Agencji do końca 2008 r. zgłoszono tylko jeden potwierdzony przypadek choroby zastawkowej związanej z mediatorem.
• 30 listopada 2009 : Benfluorex (Mediator i jego generyki) jest wycofywany z aptek.

2010

• kwiecień 2010 : Irène Frachon publikuje swoje badanie dotyczące związku między chorobą zastawkową a przyjmowaniem benfluoreksu.
• 2 czerwca 2010 : Grupa Servier publikuje informację prasową w przez Doktora Daily a farmaceuta Daily oświadczając: „. W obliczu licznych nieścisłości opublikowanych w ogólnej prasie publicznej, do tej pory nie ma bezpośredniego związku przyczynowego wykazano między podejmowaniem leku i zawór choroba ” .
• 7 czerwca 2010 : Irène Frachon publikuje książkę Mediator 150  mg , ile zgonów? (éditions-dialogues.fr, 150 s.), który opowiada swoją historię. Wydawca zostaje pozwany przez laboratorium Servier. Podtytuł „Ile zgonów? " Ocenzurowane [2] .
• 14 czerwca 2010 : Agencja Europejska podjęła ostateczną decyzję o zakazie, zawierającą opinię: „Związek między benfluoreksem a chorobą zastawkową został ustalony” .
• 25 czerwca 2010 : Teza obroniona przez Flore Micheleta, doktora farmacji z Uniwersytetu w Rennes I , zatytułowana Wykorzystanie nowych narzędzi w nadzorze nad bezpieczeństwem farmakoterapii: o wycofaniu Mediatora (benfluorex) , zauważa, że ​​300 000 osób było narażonych na mediator każdego roku. Według tego autora „wydaje się, że w ostatnich latach we Francji było od 150 do 250 hospitalizacji rocznie bezpośrednio związanych z toksycznością mediatora, co prowadziło do około trzydziestu zgonów. Jeśli pomnożymy przez 30 lat komercjalizacji, liczba ofiar śmiertelnych może wynosić od 500 do 1000”.
• 13 października 2010 : Artykuł w Figaro podający główne nurty badania CNAM, pod przykrywką Ochrona źródeł informacji.
• 14 października 2010 : Publikacja w czasopiśmie Pharmacoepidemiology and Drug Safety z badania CNAM pokazująca, że ​​Mediator pomnożył 3 razy ryzyko choroby zastawki i 4 razy ryzyko operacji zastawki.
• 16 listopada 2010 : Według posiedzenia Narodowej Komisji Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii analiza danych CNAM-TS przeprowadzona przez epidemiologa Catherine Hill (kierującą działem epidemiologii nowotworów w Instytucie Gustave-Roussy w Villejuif ) potwierdza pierwszą pracę ujawnioną przez Le Figaro wpaździernik 2010. Według tych badań benfluorex (Mediator) byłby odpowiedzialny za 500 do 1000 zgonów we Francji. Laboratorium Servier uważa ze swojej strony, że liczby te są „hipotezami opartymi na ekstrapolacjach” .
• 16 listopada 2010 : Afssaps szacuje na 500 liczbę zgonów przypisywanych Pośrednikowi. 3500 osób trafiło do szpitala. 80% powikłań pojawia się w ciągu dwóch lat od zaprzestania leczenia. Zapowiada szereg działań, w szczególności kampanię informacyjną mającą na celu znalezienie wszystkich pacjentów, którzy mogli przyjmować ten produkt. Zaleca, aby osoby, które przyjmowały Mediator dłużej niż trzy miesiące, skonsultowały się z lekarzem.
• 21 listopada 2010 : Według Jacquesa Serviera , biznes Mediator jest „fabryką” .
• 3 grudnia 2010 : W liście skierowanym do francuskich lekarzy, doktor Denys Schutz, dyrektor generalny Servier-Biopharma pisze: „Aktywne zasady Mediatora i Izomerydu są różne, zarówno pod względem struktury chemicznej, jak i efektów biologicznych (…) lub pod względem metabolizmu . "
• grudzień 2010 : Martine Aubry, Bernard Kouchner i Martin Hirsch twierdzą, że nigdy nie zostali powiadomieni. Xavier Bertrand twierdzi, że dowiedział się o niebezpieczeństwie mediatora wlistopad 2010.

2011

• Po potępiającym raporcie IGAS dotyczącym mediatora, Xavier Bertrand rozpoczyna reformę francuskiego systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii .
• 15 stycznia 2011 : Profesor Acar we wnioskach dotyczących otwartych debat na temat śmiertelności przypisywanej benfluoreksowi wskazuje: „Ciekawa, ale wstępna praca, której trudności nie należy przeoczyć. Dostarcza użytecznych danych, ale zawiera niedociągnięcia i błędy wynikające z zastosowanej metodologii i słabej analizy kohorty zmarłych pacjentów. Badania te nie pozwalają na wiarygodne oszacowanie częstości występowania ciężkiej choroby zastawkowej związanej z benfluoreksem. Dlatego jakakolwiek ekstrapolacja na tych podstawach na wszystkich pacjentów narażonych na benfluoreks wydaje się nam arbitralna. Pożądane byłoby podjęcie innych badań z inną metodologią i rygorystycznym poszukiwaniem kryteriów przypisania powikłania sercowego do takiej lub innej etiologii. "
• Publikacja w kwietniu artykułu szacującego co najmniej 500 śmiertelności przypisywanej benfluoreksowi (Mediator). Artykuł podsumowuje dane wykazujące kardiotoksyczność leku i wyjaśnia metodę zastosowaną do oszacowania.
• czerwiec 2011 : Publikacja raportu informacyjnego N °  675 przez M me Marie-Thérèse Hermange , wykonane w imię wspólnej misji „Pośrednika informacje: oceny i kontroli leków”. Nauczymy się przezwrzesień 2011że raport ten został zmodyfikowany na korzyść Servier po interwencji Claude'a Griscellego , eksperta medycznego przedstawionego jako bliskiego dyrektorowi operacyjnemu grupy Servier, Jean-Philippe Seta. To M mi Hermange który zaprosił pana Griscelli aby przeczytać raport w siedzibie Senatu senator i ekspert blisko Servier dlatego oskarżonego. Od tego czasu, Jean-Philippe Seta opuścił firmę Servier i M mi Hermange został powołany do Komisji Etyki Akademii Medycznej.
• sierpień 2011 : Dwóch byłych badaczy z Servier Laboratories, Jean Charpentier i Jacques Duhault, mówi sędziom, że anorektyczne cechy Mediatora (ze względu na jego amfetaminowy charakter ) zostały ukryte, aby uczynić go lekiem przeciwcukrzycowym , w celu ułatwienia uzyskania upoważnienia do wprowadzenie do obrotu ( AMM ).

2012

W 2012 r. wyniki badania finansowanego przez laboratoria Servier pojawiły się wśród populacji diabetyków, którzy byli już leczeni przeciwcukrzycowo i dodatkowo przez rok leczeni, po losowaniu, albo benfluoreksem, albo pioglitazonem . Pacjenci mieli mieć wstępne USG serca, a następnie po roku leczenia. Badanie wykazało, że po roku leczenia ryzyko rozwoju lub pogorszenia choroby zastawkowej jest znacznie wyższe w grupie benfluoreksu w porównaniu z drugą grupą (82/304 pacjentów w porównaniu z 33/300). Znacznie wzrasta również ryzyko uszkodzenia kilku zaworów (16/304 w porównaniu z 1/300).

2014

• 23 stycznia 2014 : 8,350 wnioski zostały przedłożone ONIAM . 293 z nich otrzymało pozytywne zawiadomienie o odszkodowaniu. Zdaniem Erika Rance, dyrektora ONIAM, „ten niski odsetek pozytywnych opinii wynika z faktu, że wiele otrzymanych dokumentów nie dotyczyło dwóch patologii, za które uznano odpowiedzialność Laboratoires Servier: wady zastawki i tętniczego nadciśnienia płucnego (HTAP). . „ Kolegium ocenia „procent uszkodzeń funkcjonalnych” i przesyła akta do Servier. To laboratorium składa ofierze wymierną propozycję. Jeśli propozycja ta zostanie uznana za niewystarczającą, ofiara może skorzystać z ONIAM, która, jeśli uzna to za konieczne, wypłaci mu bezpośrednio rekompensatę, a następnie zwróci się przeciwko laboratorium o zwrot kosztów. Dwanaście ofiar, oceniając ofertę Serviera jako niewystarczającą, zwróciło się do ONIAM. „Nie podjęliśmy dalszych działań”, mówi Erik Rance, „ponieważ uważaliśmy, że oferta Serviera jest odpowiednia. "

W obliczu krytyki dotyczącej małej liczby wydanych pozytywnych opinii ONAM wskazuje, że odpowiedzialność Mediatora za wystąpienie ww. patologii musiała zostać ustalona „na podstawie bezpośredniego i pewnego powiązania”. Jednak liczba spraw, w których uznaje się odpowiedzialność, powinna wzrosnąć, ponieważ wyrok Cour de cassation z10 lipca 2013 r. zgodnie z którym tę odpowiedzialność można ustalić „na podstawie poważnych, precyzyjnych i zgodnych domniemań”.

2016

Do ONIAM przekazano ponad 6000 plików. Ale pacjenci muszą jeszcze obalić domniemanie oszustwa. Według Irène Frachon „Eksperci zakładają, że każda ofiara, która domaga się odszkodowania, jest oszustem. "

9 listopada 2016The Rada Stanu potwierdza analizę Sądu Administracyjnego Apelacyjnego w Paryżu , „który orzekł, że dopiero od 1999 roku, że państwo popełnienia błędu nie podejmując środków zawieszenia lub cofnięcia zezwolenia na wprowadzenie do obrotu Pośrednika” .

2021

Sprawa mediatora kończy się zaMarzec 2021 przez pozew, który skazuje Servier i Agencję Leków na kary grzywny, kary pozbawienia wolności w zawieszeniu oraz odszkodowania dla ofiar.

Prezentacja - Dawkowanie

• Tabletka powlekana (biała): pudełko po 30 sztuk.
• Kompozycja:
  • chlorowodorek benfluoreksu, 150 mg na tabletkę;
  • Substancje pomocnicze.
• Dawkowanie: 3 tabletki dziennie.

Dane kliniczne

Wskazania terapeutyczne

Przed jego wycofaniem w dniu 30 listopada 2009, benfluorex jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 lub cukrzycy insulinoniezależnej. Jest również przepisywany osobom, które chcą schudnąć.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na chlorowodorek benfluoreksu lub którykolwiek ze składników.
• Udowodnione przewlekłe zapalenie trzustki.

Właściwości farmakologiczne

Według IGAS laboratorium oszukało władze sanitarne. Benfluorex nie ma specyficznej aktywności farmakologicznej; jest prekursorem aktywnej (i toksycznej) cząsteczki, norfenfluraminy , bliskiej amfetaminie. Zgodnie z raportem IGAS „To” przyznanie, że benfluoreks jest tylko prekursorem, to znaczy cząsteczką, która sama w sobie nie ma aktywności farmakologicznej, laboratoria Servier, po rozpoznaniu go, dążyły do ​​tego, aby ludzie o nim zapomnieli, usuwając zdanie przywołujące tę cechę dokumentu przekazanego Afssaps w 1999 roku” (w tekście pogrubioną czcionką).

Właściwości farmakodynamiczne

Benfluorex (Mediator) i Izomeryd działają poprzez identyczny metabolit, norfenfluraminę; mają zatem bardzo podobne właściwości farmakologiczne. Oba produkty mają udowodnioną skuteczność hipoglikemiczną metodą podwójnie ślepej próby w porównaniu z placebo, ale skuteczność ta jest niższa niż w przypadku standardowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina .

• Właściwości wyróżnione w oficjalnej dokumentacji:
  • obniżanie poziomu lipidów;
  • obniżenie cholesterolu;
  • hipoglikemia.
• Nieruchomość nieobecna w oficjalnej dokumentacji:
  • anorektyczny, podobnie jak izomeryd.

To właśnie ta aktywność anorektyczna, czyli tłumienie apetytu (nieoficjalne, ponieważ wskazanie zatwierdzone przez Agencję Leków to: „pewne formy cukrzycy”), które zostało przedstawione lekarzom przepisującym receptę przez przedstawicieli medycznych Servier., co wyjaśnia geograficzny rozkład sprzedaży : według danych CNAM Mediator osiągnął rekordowe zużycie na wybrzeżu Morza Śródziemnego.

Metabolit toksyczne dla zastawek wytworzonych przez te dwie leków jest norfenfluramine . Norfenfluramina nie jest obecna w tabletkach Isomeride lub Mediator: jest wytwarzana przez modyfikację tych leków - lub metabolizm - w organizmie. W dużej mierze benfluorex (Mediator) jest prolekiem norfenfluraminy.
Poziom narażenia na norfenfluraminę jest podobny, niezależnie od tego, czy przyjmuje się mediator, czy izomeryd, ale różni się w zależności od osoby. Czynniki związane z tą zmiennością nie są znane.

Właściwości farmakokinetyczne i metabolizm

Benfluorex jest całkowicie metabolizowany. Krąży w osoczu krwi tylko na niewykrywalnym poziomie, ponieważ „natychmiast przekształca się w jego metabolit S422, następnie w metabolit S1475 i norfenfluraminę (S585)” , która jest silnym środkiem hamującym apetyt . Benfluorex jest prolekiem , estrem benzoesowym, który po szybkiej hydrolizie daje alkohol S422, który utlenia się dając kwas S1475; te dwie pochodne mają bardzo krótką żywotność i szybko ustępują norfenfluraminie (S585).

Zakaz

Wprowadzony na rynek we Francji w 1976 roku, Mediator zostanie wycofany z rynku belgijskiego w 1978 roku, z rynku szwajcarskiego w 1997 i hiszpańskiego w 2003 roku. Mediator uniknął zakazu z 1997 roku. listopad 2009, około 200 000 pacjentów nadal było leczonych benfluoreksem.

Postępowania administracyjne i sądowe

Liczne postępowania sądowe wszczynają osoby, które uważają się za ofiary produktu i niedoinformowane o ryzyku wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego i choroby zastawek serca.

Jacques Servier

W książce zatytułowanej Le Médicament: inventer ou morte , wydanej przez La Table Ronde w 1982 roku , Jacques Servier przedstawił swój punkt widzenia na przemysł farmaceutyczny , prosząc o większą swobodę dla przemysłu farmaceutycznego i żałując zmian. „duszne” dla kreatywności, a także skłonność do „cięższych kontroli” . Uznał, że „najbardziej zgubna jest dla nas wielość inicjatyw władz publicznych. Tak wiele organów gromadzi przepisy, że udaje im się stworzyć atmosferę nękania administracyjnego niezgodną z życiem” i uznali, że „jest to zdrowy rozsądek liderów przemysłu farmaceutycznego, zabarwiony prawdziwą obsesją unikania jakiejkolwiek możliwości wypadku. Narkotyki nigdy nie opuszczają [laboratorium], dopóki zwierzęta nie pobiorą od nich próbek. "

W latach 90- tych laboratoria Servier zdominowały rynek środków hamujących apetyt, leków zwiększających uczucie sytości, w szczególności w odniesieniu do cukrów, bez ekscytujących i uzależniających efektów starszych produktów, z dwoma produktami: Izomerydem, a następnie Mediatorem. Izomeryd, podejrzany o promowanie tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), został wycofany z rynku w 1997 roku. Jednocześnie dyrektor naukowy Servier był skarbnikiem Francuskiego Towarzystwa Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii i Terapeutyki .

Ponownie, na początku 2011 roku, Pierre Schiavi, dyrektor działu naukowego „farmakologia i geriatria” w Servier, był również skarbnikiem Francuskiego Towarzystwa Farmakologii i Terapeutyki.

Jacques Servier , prezes i założyciel laboratorium jego imienia, powstał Wielki Krzyż z Legii Honorowej przez prezydenta Sarkozy'ego ,31 grudnia 2008. Ten ostatni był wcześniej jednym z prawników grupy Servier.

W odniesieniu do zgonów, które można przypisać mediatorowi, Jacques Servier oświadczył na początku 2011 r.:

„Pięć centów to bardzo dobra liczba marketingowa, ale to tylko trzy zgony. "

Jacques Servier, który miał stawić się za kwalifikowane oszustwo w procesie karnym przełożonym na 2015 rok, zmarł 16 kwietnia 2014. Publiczny proces przeciwko niemu zostaje zatem umorzony, ale jego śmierć nie kończy postępowania przeciwko grupie.

Uwagi i referencje

1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
2. „International Symposium on Amfetamines and Related Compounds, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Mediolan, 1969” Costa, E. i S. Garattini, red., Nowy Jork, Raven Press, 1970 tom. -, s. 21, 1970
3. „International Symposium on Amfetamines and Related Compounds, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Mediolan, 1969” Costa, E. i S. Garattini, red., Nowy Jork, Raven Press, 1970 tom. -, s. 21, 1970.
4. (w) „  benfluorex  ” na ChemIDplus , dostęp 16.11.2010
5. Sprawozdanie i załączniki dotyczące mediatora, sporządzone przez IGAS, zlecone przez Ministra Pracy, Zatrudnienia i Zdrowia oraz Sekretarza Stanu ds. Zdrowia, w celu przedstawienia kolejnych wydarzeń i wyborów dotyczących do tego leku w celu zrozumienia mechanizmów podejmowania decyzji.
6. Był również obecny w generyku Benfluorex 150 mg z laboratoriów Mylan i Benfluorex 150 mg od Qualimed.
7. „Mediator: Ta trucizna pozwoliła Servierowi zarobić 1 miliard euro” , Le Point , 22 września 2019 r.
8. Artykuł dotyczący fenfluraminy zawiera wskazówki dotyczące chronologii wycofywania fenfluraminy w kilku krajach pod koniec 1997 r.
9. Frank Browning i John Gerassi, Historia kryminalna Stanów Zjednoczonych , Nowy Świat,2015, s.  8.
10. „Mediator: Servier Liability validated” , Le Figaro , 22 września 2017 r.]
11. „Mediator: odpowiedzialność Laboratoires Servier jest przypieczętowana” , Dallozctualité,1 st grudzień 2017.
12. „Mediator byłby odpowiedzialny za 500 do 1000 zgonów we Francji” , Le Monde , 13 października 2010 r.
13. Nathalie Courret, „  Mediator z AMM: jaka jest odpowiedzialność lekarzy?  » , na santemagazine.fr , Santé Magazine ,11 lipca 2013.
14. „Servier Laboratories, anatomia systemu” , Wyzwolenie , 20 września 2019 r.
15. Lefigaro.fr , „  Mediator, le scandale sanitaire  ” , na lefigaro.fr (dostęp 20 października 2016 r . ) .
16. „  Skandal mediatora i Jacquesa Serviera  ”, LExpress.fr ,20 października 2016( przeczytaj online , konsultacja 20.10.2016 ).
17. „  Afera mediatora: odpowiedzialność cywilna firmy Servier ponowiona w postępowaniu odwoławczym  ”, Le Monde.fr ,3 marca 2016( ISSN  1950-6244 , czytaj online , skonsultowano 20 października 2016 ).
18. Badanie Insa i Gordona, 1990, cytowane s.  6 raportu badawczego firmy Servier Farmakokinetyka metabolitów benfluoreksu… 1993.
19. "Mediator: Bertrand zaleca, aby wszyscy pacjenci skonsultować", Agence France-Presse wysyłkę .
20. Zobacz na lefigaro.fr .
21. Zobacz na Le Monde.fr z 9 lutego 2012 r.
22. „Szacunkowa liczba zgonów z powodu niewydolności zastawek przypisywanych stosowaniu benfluoreksu we Francji”.
23. Informacje Mediator® dla pacjentów.
24. „Mediator: 8350 spraw przesłanych do ONIAM, 293 pozytywne opinie o odszkodowaniach” Le Quotidien du Médecin , 23 stycznia 2014 r.
25. US 3 607909
26. Francuski patent FR 6564M
27. Dlaczego afera Mediatora wybuchła tak długo?, Le Monde, 23 listopada 2010
28. którym Kronika tom 25, n o  3 marca 1971
29. WHO, The use of common stems in selection of International Nonproprietary Names (INN) for farmaceutycznych substancji , Genewa, 2002, s.  89-90
30. Międzynarodowe niezastrzeżone nazwy, WHO
31. JM Kay, Paul Smith, Donald Heath, „  Aminorex i krążenie płucne  ”, Thorax , tom.  26 N O  3,5 stycznia 1971 r, s.  262-270 ( ISSN  1468-3296 , PMID  5089490 , DOI  10.1136 / thx.26.3.262 , odczyt online , dostęp 6 czerwca 2012 )
32. Mediator: „ukryte” dziecko amfetaminy, Science et Avenir, 18 stycznia 2011
33. Philippe Lechat (2010), „Właściwości farmakologiczne benfluoreksu” .
34. "Laboratorium Servier zamieszany dla innego leku Protelos" Le Monde , 7 września 2011 roku.
35. Artykuł ze strony Marianne „Mediator: krytykowany w 1976 r., jak tylko został wprowadzony na rynek” .
36. Zobacz na tempsreel.nouvelobs.com .
37. „Już w 1977 roku Belgowie odmówili rynek Pośrednika” Le Figaro 31 stycznia 2011.
38. JG Douglas i in., Nadciśnienie płucne i fenfluramina , British Medical Journal, październik 1981
39. Zobacz na ncbi.nlm.nih.gov .
40. Zobacz na sciencedirect.com .
41. Zobacz na sciencedirect.com .
42. BH Gordon (1993) Farmakokinetyka metabolitów benfluoreksu w przewlekłym podawaniu [… u ochotników Servier Report No. 93-5792-001]
43. [1] F. Brenot i wsp. Pierwotne nadciśnienie płucne i stosowanie fenfluraminy , British Heart Journal, grudzień 1993
44. mediator: Ile zgonów? , Le Monde , 24 sierpnia 2010
45. Mediator: schizofrenia z Agencji Leków lefigaro.fr 25.01.2011
46. L. Abenhaïm i wsp., Leki hamujące apetyt i ryzyko pierwotnego nadciśnienia płucnego , New England Journal of Medicine, 29 sierpnia 1996 r.
47. Mediator zakazany w Szwajcarii w 1997 r., Le Monde, 21 stycznia 2011 r
48. Pośrednik: rada zakonu usankcjonowała nadmierne recepty , Le Monde , 18 grudnia 2010
49. Mediator: Agencja Leków zaniepokojona od 1998 r. , Le Figaro , 1 stycznia 2010 r.
50. Mediator: Ubezpieczenie Zdrowotne ostrzegane w 1998 r. , Le Figaro , 17 grudnia 2010 r.
51. „Szczegóły byłego dyrektora generalnego Agencji Leków”, Le Figaro , 11 stycznia 2011
52. Pośrednik , niebezpieczny tłumiący apetyt i długo tolerowany , Wyzwolenie , 16 listopada 2010 r.
53. Eksperci ostrzegali przed niebezpieczeństwem Pośrednika w roku 1999 , Le Figaro , 22 grudnia 2010
54. [PDF] “  Możliwa rola zastawkowych receptorów serotoninowych 5-HT2B w Kardiopatii Związanej z Fenfluraminą  ”.
55. (en) Rothman i in. „Dowody na możliwy udział receptorów 5-HT2B w zastawkach serca związanych z fenfluraminą i innymi lekami serotoninergicznymi” Circulation , grudzień 2000
56. (en) Rafel Ribera J, R Casañas Muñoz, Anguera Ferrando N, N Batalla Sahún Castro Cels A, Pujadas Capmany R „  Zastawkowa choroba serca związana z benfluoreksem  ” , Rev Esp Cardiol , tom.  56 N O  2Luty 2003, s.  215-216 ( PMID  12605770 , czytaj online )
57. W 2003 r. Hiszpania wycofuje Pośrednika z rynku, Le Figaro, 23 listopada 2010 r.
58. mediatora koniec tłumiące apetyt, Wyzwolenia , 1 st czerwiec 2010
59. CNPV z 29 listopada 2005 r., afssaps.fr
60. "  Potrzeba byłoby przepisu dla ogółu społeczeństwa!  » , na arretsurimages.net ,21 stycznia 2011(dostęp 23 stycznia 2011 )
61. „W Hiszpanii wystąpienie poważnych zaburzeń kardiologicznych związanych z benfluoreksem, podobnych do tych obserwowanych w przypadku fenfluraminy i deksfenfluraminy, doprowadziło do wycofania z rynku specjalności farmaceutycznych zawierających benfluoreks w marcu 2003 r. W czasopiśmie Prescrire uważa się, że władze francuskie powinny mieć rację. radzili pójść za przykładem Hiszpanii. „Przegląd Przepisać , 1 st wrzesień 2005
62. Przykuta Kaczka , 12 stycznia 2011 r.
63. Październik 2009: Kiedy Afssaps zatwierdził generyki Mediatora…, Le Figaro, 20 grudnia 2010
64. Decyzja AFSSAPS
65. Irène Frachon i wsp., Benfluorex and Unexplained Valvular Heart Disease: A Case-Control Study , PLOS One , kwiecień 2010. DOI : 10.1371 / journal.pone.0010128
66. Książka Mediator, ilu zmarłych? pozwany. Decyzja w dniu 7 czerwca telegramu , 1 st czerwca 2010
67. Jak skonstruowano oszacowanie 500 zgonów z powodu podjęcia mediatora, Le Monde , 30 listopada 2010
68. Alain Weill, Michel Païta, Philippe Tuppin, Jean-Paul Fagot, Anke Neumann, Dominique Simon, Philippe Ricordeau, Jean-Louis Montastruc i Hubert Allemand, Benfluorex i wady zastawkowe: badanie kohortowe miliona osób z cukrzycą. , Farmakoepidemiologia i bezpieczeństwo leków (2010)
69. Mediator: drugie badanie potwierdza ryzyko, Le Figaro , 15 października 2010
70. Mediator byłby odpowiedzialny za 500 do 1000 zgonów we Francji, Le Figaro , 13 października 2010
71. Mediator zabiłby 500 osób w ciągu 30 lat, według Afssaps, Le Monde, 16 listopada 2010
72. Afera Mediator®, „wytwór” według Servier, Le Figaro , 21 listopada 20100
73. Zobacz na lejdd.fr .
74. Zobacz na lexpress.fr .
75. Zobacz na lefigaro.fr .
76. "Leki: pilne działania mające na celu przywrócenie zaufania" ( Impact MEDECINE n o  347 str.  4-5 - 20/1/2011) Zawiadomienie 1856.
77. „farmakoterapii będą lifting: z przeszłości czystym łupków” Le Quotidien du Médecin , n °  8885, str.  4 , 14 stycznia 2011.
78. Acar J., „Benfluorex, choroba zastawkowa i śmierć: inne spojrzenie” .
79. Hill C. „Śmiertelność przypisywana benfluoreksowi (Mediator)” La Presse Médicale , 2011, tom. 40, s.  462-469 . DOI : 10.1016 / j.lpm.2011.03.001 , art .
80. Senat: Zgłoś Informacja n o  675 - 28 czerwca 2011
81. Mediator: jak Servier poprawił raport Senatu lefigaro.fr
82. Jacques Servier usuwa swój numer dwa - lemonde.fr
83. Mediator: Akademia utrzymuje oskarżonego senatora – lefigaro 27 lutego 2017
84. (en) Derumeaux G, Ernande L, Sérusclat A, E Servan, Bruckert E. et al. „Echokardiograficzne dowody na toksyczność zastawkową benfluoreksu: podwójnie ślepa randomizowana próba u pacjentów z cukrzycą typu 2” PLOS One , 2012, tom. 7 (6): e38273. DOI : 10.1371 / journal.pone.0038273
85. Wydanie, 20 maja 2016 r.
86. „  Odpowiedzialność państwa w sprawie mediatora  ” , na stronie conseil-etat.fr ,9 listopada 2016.
87. VIDAL 1997, Paryż.
88. lub jego enancjomer S, dla izomerydu
89. MEDIATOR-BIAM
90. IZOMERYD-BIAM
91. Mediator: dziwny efekt śródziemnomorski (mediapart)
92. „  MEDIATOR: Uznany za niebezpieczny w 1995 r., zgodnie z raportem IGAS  ”, dziennik Santé ,18 stycznia 2011( przeczytaj online )
93. „  Właściwości farmakologiczne benfluoreksu – dr Philippe Lechat, Afssaps  ” [PDF] , na ANSM (dostęp 25 maja 2018 r. )
94. Wybór: rozpoczęcie procesu nadzwyczajnego , 22 września 2019 r.
95. Cukrzyca: 3 leki wycofane, Le Figaro, 26 listopada 2009
96. „Mediator: lekarz z Gwinei ekshumuje starą książkę Jacquesa Serviera ” na lavoixdunord.fr , poniedziałek, 18 kwietnia 2011 r.
97. Senat - Wspólna misja informacyjna na temat mediatora.
98. "Mediator, koniec tłumienia apetytu" , Libération , 1 st czerwiec 2010.
99. „Mediator: Bertrand” oszołomiony „słowami Serviera” , Le Parisien , 6 stycznia 2011.
100. „Jacques Servier, założyciel laboratoriów o tej samej nazwie, nie żyje” , lefigaro.fr , 16 kwietnia 2014 r.]

Zobacz również

Bibliografia

• C. Lalo, P. Solal, Czarna księga medycyny , Plon,10 listopada 2011( ISBN  9782259215855 )  ; prezentacja na stronie plon.fr
• „Stosowanie nowych narzędzi w nadzorze nad bezpieczeństwem farmakoterapii: w sprawie wycofania Mediator® (benfluorex)” , praca dyplomowa do państwowego dyplomu doktora farmacji Flore Michelet pod kierunkiem prof. G. Le Gala,25 czerwca 2010

Filmografia

• Dziewczyna Emmanuelle Bercot z Brześcia (2016) Śledzi walkę pulmonologa Irène Frachon o podniesienie świadomości zagrożeń związanych z korzystaniem z Mediatora; patrz „  La Fille de Brest (2017) na cinoche.com  ” (dostęp 2 kwietnia 2017 r . ) .

Powiązane artykuły

• Fentermina
• Fenfluramina
• Deksfenfluramina
• Norfenfluramina
• Zespół skumina

Linki zewnętrzne

• ANSM: Informacje dla pacjentów – Pytania/Odpowiedzi
• [PDF] „List ostrzegawczy od trzech doradców medycznych z Urzędu Ubezpieczeń Społecznych w 1998” na lefigaro.fr
• Firma chemiczna Francji: Isoméride i Mediator