Tamoksyfen

Tamoksyfen
Przykładowe zdjęcie przedmiotu Tamoxifen
Tamoksyfen
Identyfikacja
Nazwa IUPAC (Z) -2- [4- (1,2-difenylobut-1-enylo) fenoksy] -N, N-dimetyloetanoamina
N O CAS 10540-29-1
N O ECHA 100,031,004
N O WE 234-118-0
Kod ATC L02 BA01
PubChem 2733526
UŚMIECHY CCC (= C (C1 = CC = CC = C1) C2 = CC = C (C = C2) OCCN (C) C) C3 = CC = CC = C3
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1 / C26H29NO / c1-4-25 (21-11-7-5-8-12-21) 26 (22-13-9-6-10-14-22) 23-15- 17-24 (18-16-23) 28-20-19-27 (2) 3 / h 5-18H, 4,19-20H2,1-3H3 / b26-25-
Właściwości chemiczne
Brute formula C 26 H 29 N O   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 371,5146 ± 0,0233  g / mol
C 84,06%, H 7,87%, N 3,77%, O 4,31%,
Środki ostrożności
Klasyfikacja IARC
Grupa 1: rakotwórcze dla ludzi
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej.

Tamoksyfen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenu stosuje się w postaci doustnej, w raku piersi . Obecnie jest to najlepiej sprzedająca się metoda leczenia tego raka. Stosowany jest w leczeniu raka piersi we wczesnym i późnym stadium u kobiet przed i po menopauzie .

Tamoksyfen jest sprzedawany między innymi pod nazwą handlową Nolvadex.

W niektórych krajach jest sprzedawany jako lek generyczny .

tamoksyfen
Nazwy handlowe
  • Apo-Tamox (Kanada)
  • Nolvadex (Belgia, Kanada, Francja, Szwajcaria)
  • Tamec (Szwajcaria)
  • Tamizam (Belgia)
  • Tamoplex (Belgia)
Laboratorium Actavis, Arrow, AstraZeneca, Biogaran, European Generics (EG), Impexeco, Mithra, Mylan, Orion Pharma, PI-Pharma, Ratiopharm, RPG, Sandoz, Teva, Zydus
Sole cytrynian
Formularz Tabletki 10 i 20  mg
Administracja na os
Klasa leki przeciwnowotworowe i immunomodulatory, leki przeciwhormonalne i pokrewne, antyestrogeny, kod ATC L02BA01
Identyfikacja
N O CAS 10540-29-1
N O ECHA 100,031,004
Kod ATC L02BA01
DrugBank 00675

Odkrycie

Tamoksyfen został odkryty pod koniec lat pięćdziesiątych XX wieku przez endokrynologa Arthura Walpole'a, który zrozumiał mechanizm blokowania receptorów estrogenowych w komórkach nowotworowych.

Odpowiadający za program kontroli reprodukcji i płodności w laboratoriach Imperial Chemical Industries (ICI), Walpole i jego zespół mieli początkowo za zadanie opracować pigułkę antykoncepcyjną. Związek ICI 46,474 (później przemianowany na tamoksyfen) jest najpierw syntetyzowany w1962przez chemika Dora Richardson, członek zespołu badawczego Arthura Walpole'a, z pochodnych triphenylethylene.

W pierwszych doświadczeniach wykazano , że związek pobudza owulację , podczas gdy ma działać jako antyestrogen. Projekt zostaje następnie przekierowany przez Walpole, który proponuje opracowanie ICI 46,474 jako metody leczenia raka piersi. W 1980 roku , nowe badania kliniczne wykazały skuteczność tego związku we wczesnych stadiach raka .

Sposób działania

Jest antyestrogenem działającym poprzez konkurencyjne hamowanie wiązania estradiolu z jego receptorami. Ponadto ma działanie estrogenne na kilka tkanek, takich jak endometrium i kości (zmniejszenie pomenopauzalnej utraty masy kostnej) oraz na lipidy we krwi (obniżenie cholesterolu LDL).

Limity

Jednak tamoksyfen jest skuteczny tylko w przypadku tak zwanych nowotworów „  hormonozależnych  ”. Ponadto nadekspresja z metalotioneiny (zwykle obserwowane po zatruciu przez jeden lub więcej metali ciężkich) Odporność indukuje podzbioru klinicznie ważnych leków przeciwrakowych , włączając tamoksyfen (jak chlorambucyl, cis-platyna ( cisdwuaminodwuchloroplatynę ( II ) i melfalanu , podczas gdy 5-fluorouracyl lub winkrystyna pozostają skuteczne).

Obecnie prowadzone są badania mające na celu znalezienie nowych cząsteczek przezwyciężających ten problem.

4-hydroksytamoksyfen

4-hydroksytamoksyfen jest metabolitem wytwarzanym przez organizm po spożyciu tamoksyfenu. Można go również wyprodukować w laboratorium. To byłaby aktywna forma cząsteczki. Zmniejsza gęstość piersi. Miejscowa postać 4-hydroksytamoksyfenu jest badana pod kątem raka piersi.

Tamoksyfen jest przekształcany do 4-hydroksytamoksyfenu przez cytochrom p450 typu CYP2D6, co oznacza, że ​​każdy inhibitor tego cytochromu zmniejsza szybkość metabolitu, a tym samym jego aktywność. Może to prowadzić do większej liczby nawrotów raka, jak opisano w przypadku jednoczesnego leczenia paroksetyną , lekiem przeciwdepresyjnym .

Różnorodny

Związek został zatwierdzony przez FDA jako lek zmniejszający ryzyko raka piersi od 1998 roku .

Tamoksyfen jest częścią wykazu leków podstawowych w Światowej Organizacji Zdrowia ( 21 th edition,2019).

Uwagi i odniesienia

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Grupa robocza IARC ds. Oceny ryzyka rakotwórczego dla ludzi, „  Evaluations Globales de la Carcinogenicité pour l'Homme, Groupe 1: Carcinogens pour les homme  ” , na http://monographs.iarc.fr , IARC,16 stycznia 2009(dostęp 22 sierpnia 2009 )
  3. (w) Philipp Y. Maximov, Russell E. McDaniel, V. Craig Jordan, Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer , Bazylea, Springer Science & Business Media,23 lipca 2013, 199  str. ( ISBN  978-3-0348-0664-0 , czytaj online )
  4. (en) V Craig Jordan, „  Tamoxifen (ICI46,474) jako terapia celowana w leczeniu i profilaktyce raka piersi  ” , Br J Pharmacol. ,9 stycznia 2006( czytaj online , przeglądano 31 sierpnia 2020 r. )
  5. (w) Viviane M. Quirke, „  Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best Selling Breast Cancer Medicine: A Case Study in Pharmaceutical Innovation  ” , Front Pharmacol. ,12 września 2017 r( czytaj online , przeglądano 31 sierpnia 2020 r. )
  6. (en) Surowiak P Matkowski R Materna V Gyorffy B, Wojna A, Pudelko M, P Dziegiel, Kornafel J, M. Zabel Podwyższona ekspresja metalotioneiny (MT) w inwazyjnym przewodowym raku piersi Przewiduje oporność na tamoksyfen. Histol Histopathol 20: 1037–1044, 2005.
  7. (en) A Basu, BA Teicher, MP Hacker, DH Hamer i JS Lazo, „Nadekspresja metalotioneiny nadaje odporność na leki przeciwnowotworowe” Science 1988; 241 (4874): 1813-1815. DOI : 10.1126 / science.3175622 SL Kelley ( streszczenie )
  8. (w) Johnson MD, Zuo H, Lee KH, Trebley JP, JM Rae, Weatherman RV. et al. „  Charakterystyka farmakologiczna 4-hydroksy-N-desmetylotamoksyfenu, nowego aktywnego metabolitu tamoksyfenu  ” Breast Cancer Res Treat . 2004; 85: 151-9.
  9. ( cal ) Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T. i wsp. „  Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i śmiertelność z powodu raka piersi u kobiet otrzymujących tamoksyfen: populacyjne badanie kohortowe  ” BMJ 2010; 340: c693
  10. (w) Światowa Organizacja Zdrowia, Światowa Organizacja Zdrowia Model List of Essential Medicines, 21.Lista, 2019 , Światowa Organizacja Zdrowia,2019( czytaj online )

Zobacz też

Bibliografia

Powiązane artykuły

Linki zewnętrzne