| Winkrystyna | |
| Struktura | |
| Identyfikacja | |
|---|---|
| Synonimy |
22-oksowinkaleukoblastyna |
| N O CAS | |
| N O ECHA | 100 000 289 |
| N O WE | 200-318-1 |
| Kod ATC | L01 |
| UŚMIECHY |
c12 [C @] 34 [C @@ H] 5 [C @@] ([C @@ H] (OC (C) = O) [C @@] ([C @@ H] 3N (C = O ) c1cc (OC) c (c2) [C @@] 1 (c2c (c3ccccc3 [nH] 2) CC [N @] 2C [C @@ H] (C1) C [C @] (CC) (O) C2) C (OC) = O) (C (OC) = O) O) (C = CC [N @@] 5CC4) CC , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C46H56N4O10 / c1-7-42 (55) 22-28-23-45 (40 (53) 58-5,36-30 (14-18-48 (24-28) 25- 42) 29-12-9-10-13-33 (29) 47-36) 32-20-31-34 (21-35 (32) 57-4) 50 (26- 51) 38-44 (31) 16-19-49-17-11-15-43 (8-2,37 (44) 49) 39 (60-27 (3) 52) 46 (38,56) 41 (54) 59-6 / godz. 9-13,15, 20-21,26,28,37-39,47,55-56H, 7-8,14,16-19,22-25H2,1-6H3 / t28-, 37 +, 38-, 39 -, 42 + , 43-, 44-, 45 +, 46 + / m1 / s1 |
| Właściwości chemiczne | |
| Brute formula |
C 46 H 56 N 4 O 10 [Izomery] |
| Masa cząsteczkowa | 824,9576 ± 0,0445 g / mol C 66,97%, H 6,84%, N 6,79%, O 19,39%, |
| Właściwości fizyczne | |
| T ° fuzja | 220 ° C |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Metabolizm | wątrobiany |
| Okres półtrwania eliminacji. | 19 do 155 godzin |
| Wydalanie |
żółci i 10% nerek |
| Względy terapeutyczne | |
| Droga podania | Dożylny |
| Ciąża | Chemoterapia |
| Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Winkrystyna jest alkaloidem ekstrahowano z Madagaskarze barwinka ( Catharanthus roseus ) jest stosowany jako leczenie chemioterapią w walce z rakiem . Jest to część grupy trucizn z wrzeciona mitotycznego , ponieważ hamuje polimeryzację z mikrotubulami podczas mitozy .
Winkrystyna jest substancją czynną wyizolowaną w 1965 roku z kwiatu barwinka madagaskarskiego .
Barwinek madagaskarski, czyli Cataranthus roseus , jest rośliną tropikalną pochodzącą z Madagaskaru, zawierającą dużą liczbę alkaloidów , w szczególności na poziomie korzeni i części nadziemnych (liści i kwiatów). Roślina ta jest obecnie zagrożona w swoim środowisku naturalnym, w szczególności z powodu wylesiania.
Od dawna jest używany przez Madagaskaru jako środek zmniejszający apetyt, odrobaczający , przeciwmalaryczny , dezynfekujący, a nawet moczopędny . W tradycyjnej medycynie chińskiej ekstrakty z tej rośliny są stosowane w leczeniu cukrzycy , malarii i Hodgkina .
W 1957 r. Kanadyjscy naukowcy przypadkowo odkryli, że stosowanie barwinka madagaskarskiego ma znaczenie w zwalczaniu białaczki . Barwinek, znany w tamtych czasach ze swojego pozytywnego wpływu na poziom cukru we krwi , wstrzyknął ekstrakt myszom, aby sprawdzić, jak działa na nie. Nie zaobserwowali wtedy obniżenia poziomu cukru we krwi, ale gwałtowny spadek poziomu leukocytów . Ponieważ białaczka wiąże się z nadprodukcją leukocytów, ekstrakty z barwinka pojawiają się jako potencjalny środek zwalczania białaczki.
Kanadyjscy i amerykańscy naukowcy, Noble i Svoboda, z powodzeniem wyizolowali winkrystynę i winblastynę z liści barwinka. Te dwa alkaloidy są obecnie używane ze względu na ich aktywność leukopeniczną.
W 1980 roku Ely & Co było 1 st na rynek pod nazwą vinscristine Oncovin.
Winkrystyna jest obecnie aktywnym składnikiem trzech specjalności sprzedawanych we Francji:
- Oncovin, 1 mg / ml sol. zran. przez Eg Labo
- Vincristine Hospira, 2 mg / 2 ml sol. zran. przez Hospira
- Vincristine Teva, 1 mg / ml sol. zran. przez Teva Santé
Aby wyekstrahować alkaloidy z barwinka madagaskiego, konieczne jest pobranie liści, łodyg i kwiatów tej rośliny. Możliwa jest ekstrakcja z różnych rozpuszczalników , między innymi: metanolu , chloroformu , dichlorometanu . Po dwutygodniowej maceracji składników rośliny, powstałą mieszaninę odparowuje się do sucha, a następnie przeprowadza się filtrację za pomocą ultraczystej wody.
Winkrystyna pochodzi z połączenia dwóch alkaloidów: katarantiny i windoliny, które występują w barwinku madagaskarskim, ale w większym stężeniu niż winkrystyna. Rzeczywiście, 1 kg suszonych liści barwinka zawiera tylko 10 mg winkrystyny w porównaniu z 1 g / kg w przypadku windoliny i 300 mg / kg w przypadku katarantinu. Dlatego sprzęganie jest korzystnie stosowane podczas biosyntezy i syntezy winkrystyny, mając na celu uzyskanie najlepszej wydajności . Te dwa procesy są dość podobne.
Najpierw następuje utlenianie katarantiny (1) za pomocą peroksydazy , po czym powstaje nadtlenek (2). W wyniku przegrupowania i usunięcia hydroperoksylowej HO2, wiązanie między dwoma atomami węgla zostaje zerwane; uzyskuje się pośrednie dikowanie (3), które zostanie zaatakowane przez windolinę (4), która jest nukleofilem przez aromatyczną substytucję elektrofilową . Produkt tej reakcji (5) jest redukowany przez NADH z wytworzeniem pierścienia dihydropirydyniowego (6). Następny krok odpowiada hydroksylacji . Wreszcie następuje redukcja przez NADH, która specyficznie redukuje amon do trzeciorzędowej aminy , uzyskując w ten sposób winkrystynę.
Po pierwsze, zachodzi utlenianie katarantanny (8) przy użyciu kwasu m -chloronadbenzoesowego , co prowadzi do powstania N-tlenkowej pochodnej katarantiny (9). Po przegrupowaniu i dodaniu bezwodnika trifluorooctowego wiązanie CC zostaje zerwane. W związku z tym powstaje dikacja (10). Jest atakowany przez windolinę (11), która jest nukleofilem, co umożliwia następującą elektrofilową substytucję aromatyczną. Na windolinie grupa metoksylowa będzie promować reakcję w pozycji orto . Ta reakcja powoduje neutralizację azotu przez efekt mezomeryczny . Kolejnym krokiem jest redukcja z użyciem 16'-epi-anhydrovinblastyny i jonów wodorkowych . Dodanie chlorku żelaza i tlenu powoduje utlenianie, które prowadzi do powstania związku (14). Wreszcie borowodorek sodu umożliwia selektywną redukcję amonu do trzeciorzędowej aminy. Borowodorek sodu nie reaguje z innymi grupami, co umożliwia ich ochronę. Następnie powstaje winkrystyna.
Winkrystyna zapobiega polimeryzacji z mikrotubule poprzez wiązanie wolnych tubuliny dimerów , takie jak kolchicyna i winblastynę . Prowadzi to do zatrzymania mitozy i apoptozy .
Mitoza jest etap podziału komórek , które, z komórki macierzystej, w wyniku dwóch komórek potomnych. Na tym etapie chromosomy będą migrować wzdłuż mikrotubul.
W organizmie winkrystyna działa na wrzeciono mitotyczne podczas metafazy, wiążąc się z białkiem: tubuliną. Tubuliny jest heterodimer składający się z alfa-tubuliny i beta-tubuliny. Te dwa składniki polimeryzują, tworząc mikrotubule i wrzeciono mitotyczne podczas podziału komórki. Mikrotubule są również zdolne do depolimeryzacji dając „wolne” tubuliny. Tak więc istnieje równowaga między ilością „wolnych” tubulin i mikrotubul.
W alkaloidy z Madagaskar barwinek jak winkrystyna są truciznami mitozy. Pod wpływem tych alkaloidów komórki rakowe, które z natury rozmnażają się anarchicznie, nie są w stanie się dzielić. W rzeczywistości winkrystyna zapobiega polimeryzacji tubuliny, a tym samym zapobiega tworzeniu się wrzeciona mitotycznego, niezbędnego składnika migracji chromosomów w komórkach potomnych. Będzie również wywoływać zwiększoną depolimeryzację już utworzonych mikrotubul i hamować hydrolizę GTP. GTP jest niezbędny do prawidłowej polimeryzacji tubuliny. Komórki niezdolne do podziału przechodzą w apoptozę .
Vinscristine ma kilka sposobów działania:
Test tubulinowy to test stworzony przez zespół profesora Potiera w 1971 roku w Instytucie Chemii Substancji Naturalnych. Umożliwia identyfikację za pomocą spektroskopii cząsteczek, które mogą hamować polimeryzację mikrotubul.
Ogólnie winkrystyna nie wpływa bezpośrednio na DNA . Jest lekiem przeciwnowotworowym i antymitotycznym. Winkrystyna działa na komórki, które ulegają szybkiemu podziałowi, a zatem na komórki rakowe. Jednak może również wchodzić w interakcje ze zdrowymi komórkami, takimi jak komórki w jelicie, co może powodować działania niepożądane.
30 minut po wstrzyknięciu 90% cząsteczki ulega dystrybucji w tkankach. Mocowanie odbywa się w sposób odwracalny.
P450 pomaga metabolizować cząsteczka.
Eliminacja odbywa się głównie przez drogi żółciowe . Końcowy okres półtrwania leku wynosi 85h.
Winkrystyna jest szczególnie stosowana w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, choroby Hodgkina , chłoniaka nieziarniczego i wielu nowotworów . Może to być leczenie w monochemioterapii lub w terapii wielolekowej.
Winkrystyna jest stosowana w leczeniu:
Winkrystyna jest roztworem do wstrzykiwań dożylnie . Ten lek może być przepisywany dorosłym i dzieciom w różnych dawkach.
W monochemioterapii wstrzyknięcie wykonuje się co tydzień, aw terapii wielolekowej co miesiąc.
Dożylne wstrzyknięcie może spowodować martwicę tkanek. Jeśli wstrzyknięcie zostanie wprowadzone do płynu mózgowo-rdzeniowego, spowoduje śmierć lub wiele następstw.
Nie należy stosować tej substancji czynnej w przypadku neuropatii , ciąży i karmienia piersią lub po niektórych szczepieniach. Ten lek nie jest zalecany dla pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami czynności wątroby.
Nie zaleca się prowadzenia pojazdów po wstrzyknięciu winkrystyny ze względu na skutki uboczne.
Jednym z głównych skutków jest neuropatia obwodowa . Rzadziej występuje u pacjentów wykazujących ekspresję określonego typu cytochromu , CYP3A5, a rzadziej u pacjentów z ekspresją wariantu genu CEP72 .
Niepożądane skutki działania tej cząsteczki są odwracalne. Głównym działaniem niepożądanym jest neurotoksyczność , może wystąpić parestezja i ból neurilowy.
Podczas tego leczenia często występują zaparcia i bóle brzucha. Czasami można zaobserwować gorączkę, drgawki, nadciśnienie i zaburzenia czucia.
W układzie pokarmowym możliwe są wymioty, utrata masy ciała lub perforacja jelit.
Rzadko pojawiają się obrzęki , zaburzenia hematotoksyczne, hiponatremia, niedokrwienie mięśnia sercowego lub duszność.
Przedawkowanie winkrystyny może prowadzić do nasilenia tych działań niepożądanych, konieczne jest uważne monitorowanie.
Lek ten można przechowywać w lodówce, chroniony przed światłem przez 2 lata, jeśli nie został otwarty.
Jest to lek z listy I, dostępny tylko na receptę szpitalną. Może być przepisywany tylko przez onkologów lub specjalistów onkologów.
Zabieg ten wymaga nadzoru lekarza.
Winkrystyna znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013)