Telomerów jest wysoce powtarzalny, a więc a priori niekodujących , region DNA na końcu chromosomu . Ilekroć chromosom pręcikowy eukariota jest replikowany, podczas replikacji, która poprzedza mitozę (podział komórki), enzymatyczny kompleks polimerazy DNA okazuje się niezdolny do kopiowania ostatnich nukleotydów : brak telomeru oznaczałby szybką utratę informacji genetycznej niezbędnej dla komórek funkcjonowanie. Niedawne prace sugerują jednak, że powtarzalne telomerowe DNA może zostać przepisane na powtarzalne RNA, które mogą odgrywać rolę w stabilizacji telomerów. Telomere pochodzi od greckiego telos , koniec i meros , część, a więc część na końcu DNA.
Telomery skracają się wraz z wiekiem, stanem zapalnym i stresem . Badania wykazały, że krótkie telomery wiążą się z wyższym ryzykiem chorób związanych z wiekiem.
W 1971 roku rosyjski biolog Alekseï Olovnikov po raz pierwszy postawił hipotezę, że maksymalna długość życia komórek w hodowli ( granica Hayflicka ) jest skorelowana z postępującą utratą sekwencji telomerycznych. Rzeczywiście, podczas każdego podziału komórki telomery ulegają erozji, aż osiągną krytyczny rozmiar, który następnie wywołuje wejście w starzenie się komórki. Telomery działają jak zegar biologiczny regulujący żywotność komórek. Ta teoria jest znana jako telomeryczna teoria starzenia się. Przewiduje również istnienie enzymu zdolnego do odwrócenia procesu poprzez syntezę nowych telomerycznych sekwencji DNA: to jest telomeraza . Identyfikacja telomerazy została przeprowadzona w 1985 roku przez Elizabeth Blackburn i Carol Greider . Praca ta otrzymała w 2009 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny .
U większości prokariotów chromosomy są koliste ( plazmidy ), a zatem nie mają końca, który mógłby ulec zmianie w wyniku niepełnej replikacji. Niewielka część chromosomów bakteryjnych (takich jak Streptomyces i Borelia ) ma kształt pręcika i ma telomery, których budowa i funkcja znacznie różnią się od chromosomów eukariotycznych. W międzyfazowym okresie cyklu komórkowego telomery mogą znajdować się w obszarach najbardziej oddalonych od centrum jądra.
Telomery zawierają powtarzające się sekwencje DNA, które zapewniają ochronę zakończeń chromosomów. Zapobiegają rozpadaniu się chromosomu, a jego koniec jest postrzegany jako przerwa w podwójnej nici DNA, co może prowadzić do zgrzania chromosomów poprzez fuzję ich odpowiednich telomerów. Ponadto replikacja DNA (przez polimerazę DNA ) nie jest idealna na końcach: replikowany segment jest na ogół krótszy niż oryginał. Obecność telomerów bez informacji genetycznej zapobiegłaby zatem utracie danych. Sekwencje te są powtarzane kilkaset razy na każdym ludzkim chromosomie. Telomery pokryte są białkami, „schronieniami” .
Telomerazy , enzymy transkryptazy odwrotny wyspecjalizowane, zapewnić syntezę i wzrost telomerów u ludzi i większości innych organizacji. Enzymy te są bardzo aktywne zwłaszcza dla komórek, które dzielą się wielokrotnie (np. Komórki macierzyste ).
Komórki somatyczne ssaków (i innych) bez telomerazy stopniowo tracą sekwencje telomerowe w wyniku niekompletnych replikacji. Gdy telomery ssaków skracają się, komórki ostatecznie osiągają granicę replikacji i przechodzą do starzenia lub starości. Starzenie się obejmuje szlaki p53 i pRb i prowadzi do zatrzymania proliferacji komórek. Starzenie się może odgrywać ważną rolę w hamowaniu początku raka, chociaż dziedziczenie krótszych telomerów prawdopodobnie nie chroni przed rakiem. W przypadku znacznie skróconych telomerów proliferacja komórek jest możliwa poprzez inaktywację szlaków p53 i pRb. Komórki wchodzące do proliferacji po inaktywacji szlaków p53 i pRb przechodzą „kryzys”. Kryzys ten charakteryzuje się grubymi rearanżacjami chromosomów i niestabilnością genomu. Niemal wszystkie komórki tego nie przeżywają.
Tak więc w wielu typach komórek ludzkich replikacja DNA i ekspresja genu TERT kodującego odwrotną transkryptazę telomerazy są tłumione, a zatem telomery tych komórek stopniowo skracają się z każdym podziałem: mówi się, że stanowią one zegary biologiczne . Wręcz przeciwnie, w tkankach o intensywnym namnażaniu komórek, takich jak komórki macierzyste lub białe krwinki, następuje ekspresja genu TERT, a długość telomerów pozostaje stała.
U ludzi powtarzającą się sekwencją telomerów jest TTAGGG o długości od 3 do 20 kilozasad . Dodatkowe 100 do 300 kilobaz powtórzeń łączy telomer z resztą chromosomu. Te powtórzenia różnią się w zależności od gatunku, ale zawierają wiele zasad guanina - cytozyna .
Telomeraza jest naturalnym enzymem, który promuje wydłużanie telomerów. Ona jest aktywny w komórkach macierzystych , w komórkach rozrodczych , w mieszkach włosowych , w 90% komórek nowotworowych, ale jej ekspresja jest niski lub nieobecny w komórkach somatycznych (komórki nie należący do linii zarodkowej, która jest powiedzieć większość komórek w wielokomórkowe organizmy). Telomeraza działa poprzez dodawanie zasad na końcach telomerów. Komórki o wystarczającej aktywności telomerazy są uważane za nieśmiertelne, ponieważ mogą dzielić się poza granicę Hayflicka bez starzenia lub apoptozy . Z tego powodu telomeraza jest uważana za potencjalny cel dla leków przeciwnowotworowych.
Badania z wykorzystaniem myszy knockout wykazały, że telomery mogą zarówno ograniczać wzrost guza w raku, jak i sprzyjać onkogenezie, w zależności od typu komórki i tła genomowego.
Telomeraza jest „kompleksem rybonukleoprotein” składającym się ze składnika białkowego i sekwencji startera RNA, które chronią końce chromosomów przed działaniem enzymów, które w przeciwnym razie mogłyby je degradować. Do replikacji DNA niezbędne są telomery i telomeraza.
W niektórych komórkach długość telomerów pozostaje stała bez ekspresji telomerazy, w tym przypadku proces utrzymywania telomerów obejmuje działanie mechanizmu komórkowego zwanego „ALT” dla „ alternatywnego wydłużania telomerów ”. Ten system wykorzystuje do tego rekombinację homologiczną .
U większości wielokomórkowych eukariontów telomerazy są aktywne tylko w komórkach rozrodczych . Postępujące skracanie telomerów komórek somatycznych jest możliwą przyczyną starzenia i sprzyjałoby rozwojowi raka .
Kiedy telomer staje się zbyt krótki, nie pełni już swojej funkcji ochronnej: zwinięta część rozwija się. Komórka zinterpretuje to jako uszkodzenie swojego DNA, starzenie się i zatrzymanie wzrostu. Takie zbyt skrócone telomery mogą również powodować fuzję dwóch chromosomów. Ponieważ takich zmian nie można naprawić w zwykłych komórkach somatycznych, mogą one powodować apoptozę .
Kilka chorób starzenia (w tym progeria , charakteryzująca się bardzo wczesnym starzeniem) jest spowodowanych nadmiernym skracaniem telomerowym. Narządy pogarszają się tym bardziej, gdy ich komórki składowe obumierają lub starzeją się.
Większe skrócenie telomerów byłoby markerem ryzyka chorób układu krążenia u mężczyzn w średnim wieku. Badanie przeprowadzone na 143 osobach w wieku powyżej 60 lat wykazało 3,38 razy większe ryzyko zgonu z powodu chorób układu krążenia i 8,54 razy większe z powodu infekcji, gdy telomery są krótsze.
Aktywacja (lub reaktywacja) telomerazy może być mechanizmem działania niektórych psychofarmaceutycznie aktywnych związków
Duńskie badanie z udziałem prawie 65 000 osób obserwowanych przez 7 lat wykazało, że zmniejszenie wielkości telomerów było związane ze wszystkimi następującymi czynnikami: wiekiem, płcią męską, wskaźnikiem masy ciała , ciśnieniem skurczowym , paleniem i paleniem, alkoholem , czasem braku aktywności fizycznej, cholesterolem , czynniki środowiskowe, stres, niektóre choroby (np. rak) ...
Płeć: rozmiar telomerów zmniejsza się szybciej u mężczyzn niż u kobietWskaźniki skracania telomerów są różne u mężczyzn i kobiet. Rzeczywiście, badanie wykazało, że w grupie 48-letnich mężczyzn i kobiet istniała istotna różnica w długości telomerów wynosząca około 320 pz (odpowiada to około 8 do 10 lat różnicy!). Skracanie telomerów jest szybsze u mężczyzn niż u kobiet. Ponieważ długość telomerów jest związana z wiekiem biologicznym i starzeniem się, ta różnica w szybkości skracania jest czynnikiem wyjaśniającym, że oczekiwana długość życia jest średnio dłuższa u kobiet niż u mężczyzn: kobiety starzeją się nieco wolniej niż mężczyźni, a zatem żyją od 5 do 8 lat średnio dłużej niż mężczyźni).
Telomery są niezbędne do utrzymania integralności genomu. Badania pokazują, że dysfunkcja lub skracanie telomerów jest powszechnie nabywane podczas procesu rozwoju guza nowotworowego
Rak
Krótkie telomery mogą prowadzić do niestabilności genomu, utraty chromosomów i powstawania translokacji nieodwrotnych . Zaobserwowano, że telomery komórek nowotworowych i zmiany prekursorowe guzów są znacznie krótsze niż telomery otaczających normalnych tkanek. Zmniejszony rozmiar telomerów wiąże się z większą śmiertelnością, zwłaszcza w przypadku raka.
Badania obserwacyjne ujawniły skrócenie telomerów w wielu nowotworach, w tym rakach trzustki, kości, prostaty, pęcherza, płuc, nerek oraz głowy i szyi. Ponadto stwierdzono, że osoby z wieloma typami raka mają krótsze telomery leukocytów niż osoby zdrowe. Niedawne metaanalizy sugerują 1,4 do 3,0-krotnie większe ryzyko raka u pacjentów z najkrótszymi telomerami niż u pacjentów z najdłuższymi telomerami. Jednak zwiększone ryzyko zależy od wieku, płci, rodzaju guza i różnic w stylu życia (czynniki środowiskowe).
Niektóre czynniki związane ze stylem życia związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka zostały również powiązane ze skróceniem telomerów. Czynniki te obejmują stres, palenie, brak aktywności fizycznej i dietę bogatą w rafinowane cukry. Dieta i aktywność fizyczna wpływają na stany zapalne i stres oksydacyjny. Uważa się, że czynniki te wpływają na zachowanie telomerów. Stres psychologiczny jest również powiązany z przyspieszonym starzeniem się komórek, w tym spadkiem aktywności telomerazy i krótkimi telomerami. Sugerowano, że połączenie modyfikacji stylu życia, w tym zdrowej diety, ćwiczeń i zmniejszonego stresu, może potencjalnie zwiększyć długość telomerów, odwrócić starzenie się komórek i zmniejszyć ryzyko chorób związanych ze starzeniem. W niedawnym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem prostaty we wczesnym stadium całkowite zmiany stylu życia spowodowały krótkotrwały wzrost aktywności telomerazy i długoterminową zmianę długości telomerów. Modyfikacje stylu życia mogą naturalnie regulować utrzymanie telomerów bez sprzyjania powstawaniu guzów.
Komórki rakowe często rozwijają mechanizm utrzymujący telomeryczny DNA w celu dalszego podziału w nieskończoność (unieśmiertelnienie). Ten mechanizm wydłużania lub utrzymywania telomerów jest jednym z kluczowych etapów unieśmiertelniania komórek i może być używany jako marker podczas diagnozy. Telomeraza jest kompleksem enzymów odpowiedzialnym za wydłużanie telomerów poprzez dodanie powtórzonych sekwencji telomerów na końcach chromosomów. Telomeraza jest aktywowana w około 80% guzów. Większość nowotworów wytwarza telomerazę, ale często na późnym etapie, z karcynogenezą rozpoczynającą się ciężką erozją telomerów. Jednak znaczna część komórek nowotworowych wykorzystuje alternatywne wydłużanie telomerów (ALT), niekonserwatywną ścieżkę wydłużania telomerów obejmującą przenoszenie tandemowych powtórzeń telomerów między chromatydami siostrzanymi.
Rak piersiW zdrowej kobiecej piersi niektóre komórki zwane przodkami przodkami światła, które wyścielają przewody mleczne, mają wysoki potencjał proliferacji i różnicowania, a większość z nich ma krytycznie krótkie telomery z ogniskami uszkodzenia DNA. Uważa się, że komórki te są możliwymi loci komórkowymi, w których może powstać rak piersi z rozregulowaniem telomerów. Ponadto aktywność telomerazy jest niezwykle wysoka w tych komórkach, gdy są izolowane od młodych kobiet, ale aktywność ta zmniejsza się wraz z wiekiem.
Te mutacje występują w niektórych chorobach. Jest to przypadek wrodzonej dyskeratozy z towarzyszącą niedokrwistością ośrodkową (brakiem tworzenia się czerwonych krwinek w szpiku), nieprawidłowościami w błonach śluzowych jamy ustnej, paznokci i skóry.
Mutację stwierdza się również w prawie 10% idiopatycznego zwłóknienia płuc .
Ponieważ niektórzy uważają, że krótsze telomery są przyczyną starzenia , nasuwa się pytanie, dlaczego dłuższe telomery nie zostały wybrane w celu wykorzystania tych ochronnych efektów. Jedno z możliwych wyjaśnień sugeruje, że dziedziczenie dłuższych telomerów spowodowałoby zwiększoną liczbę zachorowań na raka. Ponadto analiza literatury naukowej podkreśla fakt, że śmiertelność z powodu raka jest najwyższa po okresie rozrodczym i dlatego tylko w niewielkim stopniu podlega doborowi naturalnemu. Innym wyjaśnieniem braku selekcji dłuższych telomerów jest to, że skutki proliferacji komórek z powodu dłuższych telomerów doprowadziłyby do zwiększonego wydatku energetycznego. W środowiskach o ograniczonej energii krótsze telomery mogą być mechanizmem oszczędzania energii.