Cholesterol | |
Struktura cholesterolu. | |
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimetylo-17-[(2R)-6-metyloheptan-2-ylo]-2,3,4,7,8,9, 11,12,14,15,16,17-dodekahydro-1H-cyklopenta[a]fenantren-3-ol |
N O CAS | |
N O ECHA | 100 000 321 |
N O WE | 200-353-2 |
DrugBank | DB04540 |
PubChem | |
UŚMIECH |
CC (C) CCCC (C) C1CCC2C1 (CCC3C2CC = C4C3 (CCC (C4) O) C) C , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C27H46O / c1-18 (2) 7-6-8-19 (3) 23-11-12-24-22-10-9-20-17-21 (28) 13- 15-26 (20,4) 25 (22) 14-16-27 (23.24) 5/h 9.18-19.21-25.28H, 6-8.10-17H2.1-5H3/t19- , 21+, 22+, 23-, 24+, 25+, 26+, 27- / m1 / s1 |
Wygląd | jednolity biały |
Właściwości chemiczne | |
Formuła |
C 27 H 46 O [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 386,6535 ± 0,0251 g / mol C 83,87%, H 11,99%, O 4,14%, |
Właściwości fizyczne | |
T ° fuzja | 147 do 150 °C |
T ° wrzenia | 360 ° C (rozkład) |
Rozpuszczalność | praktycznie nierozpuszczalny (w wodzie) |
Masa objętościowa | 1,07 g · cm -3 ( 20 °C ) |
Temperatura zapłonu | 250 ° C |
Krystalografia | |
Klasa kryształowa lub grupa kosmiczna | P 1 |
Parametry siatki |
a = 27,565 Å b = 38,624 Å |
Tom | 10 151,15 nm 3 |
Środki ostrożności | |
Klasyfikacja IARC | |
Grupa 3: niesklasyfikowany pod względem rakotwórczości dla ludzi | |
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | |
Cholesterol jest lipid z rodziny steroli , które odgrywa kluczową rolę w wielu procesach biochemicznych . Cholesterol wziął swoją nazwę od starożytnych greckich słów χολή / kholè ( żółć ) i στερεός / stereo ( ciało stałe ), ponieważ został odkryty w postaci stałej w kamieniach żółciowych w 1758 roku przez François Poulletiera de La Salle . Ale dopiero w 1814 roku francuski chemik Eugène Chevreul nadał jej nazwę cholesterol .
Słowo „cholesterol” odnosi się do pojedynczej cząsteczki. Oznacza to, że terminy „dobry” i „zły” cholesterol nie są używane do oznaczenia dwóch różnych cząsteczek, ale odnoszą się odpowiednio do lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), transporterów cholesterolu we krwi . Zobacz w szczególności zawartość cholesterolu w diecie i miażdżycy .
Cholesterol został odkryty w postaci stałej w kamieniach żółciowych w 1758 roku przez François Poulletiera de La Salle .
Podczas gdy naukowcy wierzyli, że choroby układu krążenia są głównie wynikiem wieku, badanie Framingham, które rozpoczęło się w 1948 r., pokazuje znaczenie innych czynników ryzyka: tytoniu, cukrzycy, wysokiego ciśnienia krwi, diety bogatej w cholesterol (badanie z 1961 r. sugerowało rolę LDL ). W 1976 r. na podstawie tego badania opracowano „wynik ryzyka” (poprawiony w 1998 r.), umożliwiający wykrycie osób z największym prawdopodobieństwem wywołania choroby sercowo-naczyniowej na podstawie tych różnych elementów.
Amerykańskie NUTRITIONIST Ancel Keys prowadzone po II wojnie światowej Studium 7 krajach ( nie biorąc pod uwagę Francji i Finlandii, które nie zatwierdzić krzywą przedstawioną na te 7 krajów), badania epidemiologiczne w ciągu kilku dekad, który pokazuje zależność pomiędzy krwią poziom cholesterolu i zdarzenia sercowo - naczyniowe . Wyniki te skłaniają go do postawienia „hipotezy lipidowej”, zgodnie z którą cholesterol jest głównym czynnikiem ryzyka odpowiedzialnym za wysoką śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale to badanie jest obarczone porównaniami lub mylącym błędem .
W wyniku tego podłużnego badania prowadzone są badania kliniczne na populacjach amerykańskich weteranów na diecie niskocholesterolowej, ale próby te nie mają znaczącego wpływu na ich śmiertelność, „hipoteza lipidowa” nie jest zwalidowana.
W 1954 roku francuski badacz Jean Cottet odkrył, że pracownicy rolni zatruci pestycydami, które rozsiewali na polach, obniżyli poziom cholesterolu. Jego przyjaciel chemik z Imperial Chemical Industries (Michael Oliver) syntetyzuje lek pochodzący z tego pestycydu, klofibrat . Test tej cząsteczki na szczurach, a następnie na pacjentach potwierdza jej działanie obniżające poziom lipidów . Światowa Organizacja Zdrowia jest przeprowadzenie badania klinicznego na 15.000 Europejczyków, aby ocenić wpływ klofibratu sprawie zapobiegania sercowego , ale badanie to jest negatywna, badanie nawet konieczności zostać zatrzymany przedwcześnie, grupa podejmowania klofibrat mającego wyższą częstość niż grupa placebo.
Pomimo tego, że badanie obala związek między obniżeniem poziomu cholesterolu a nadmierną śmiertelnością, wprowadzono na rynek rodzinę cząsteczek leków obniżających poziom lipidów pochodzących z tego leku, fibraty .
W połowie lat 60. północnoamerykański przemysł cukrowniczy, poprzez swoje stowarzyszenie handlowe, Sugar Research Foundation (w) , badacze finansów z Harvardu, zdyskredytowali wiarygodność badań naukowych wykazujących związek między dietą bogatą w cukier a chorobami układu krążenia (wysokie poziom cukru we krwi spowodowany spożyciem szybkich cukrów powoduje stres oksydacyjny i zapalny na ścianach tętnic).
W 1969 roku badacz Kilmer S. McCully (w) zaobserwował podwyższony poziom homocysteiny we krwi pacjentów z chorobami układu krążenia. Odrzucając „hipotezę lipidową”, uważa, że ten aminokwas odgrywa rolę w miażdżycy, co powoduje, że traci stanowisko w Harvard Medical School i Massachusetts General Hospital .
W 1973 biochemik Akira Endō odkrył pierwszą statynę . W latach 90. dwa badania nad simwastatyną i prawastatyną wykazały ich działanie zapobiegawcze u mężczyzn z wysokim poziomem cholesterolu. Niektórzy zwracają uwagę, że zalecenia zmierzające do osiągnięcia optymalnego poziomu cholesterolu (w szczególności jego frakcji LDL) nie są w rzeczywistości poparte żadnymi badaniami, które zawsze były wykonywane przy stałych dawkach statyn, niezależnie od początkowego poziomu cholesterolu. spadek tego ostatniego nie jest celem. Wydaje się, że statyny działają prewencyjnie na naczynia, ale nie mają związku z poziomem cholesterolu (działanie plejotropowe ).
Cholesterolu cząsteczka zawiera cztery pierścienie węglowe oznaczone A, B, C i D (cyklopentano-perhydro-phenanthrenic jądra), 8 asymetryczne atomy węgla (węgli 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17 i 20), co sprawia, 2 8 lub 256 stereoizomerów, z których istnieje tylko jeden: lewoskrętny 3β-ol . Cholesterol ma grupę hydroksylową -OH na węglu 3 (C3). Ta grupa stanowi głowę polarną, a zatem hydrofilową część cholesterolu. -OH funkcją cholesterolu można estryfikować z kwasu tłuszczowego, która powoduje, że cząsteczki całkowicie nierozpuszczalne w wodzie.
Cholesterol występuje jako sterydy (zestryfikowany cholesterol) w większości tkanek kręgowców , a zwłaszcza w wątrobie , mózgu i rdzeniu kręgowym .
Jest głównym składnikiem błon komórkowych zwierząt , co przyczynia się do ich stabilności i utrzymania ich struktur poprzez wprowadzenie pomiędzy fosfolipidy (tworząc dwuwarstwę błony).
Rozrzedza błonę, ponieważ zapobiega jej żelowaniu poprzez unikanie krystalizacji kwasów tłuszczowych i zmniejsza przepuszczalność błony dla cząsteczek rozpuszczalnych w wodzie.
Pełni funkcję „bufora termicznego”: w temperaturze 37 °C ogranicza ruch fosfolipidów, przez co zmniejsza się płynność błony; w niższych temperaturach zapobiega gromadzeniu się fosfolipidów.
W błonie umożliwia tworzenie tratw lipidowych , niezbędnego obszaru do zakotwiczenia białek funkcjonalnych.
W neuronach przyczynia się do uwalniania neuroprzekaźników podczas ich egzocytozy, a tym samym do propagacji impulsów nerwowych.
Metabolizm cholesterolu jest również prekursorem wielu cząsteczek:
Syntezy cholesterolu zachodzi w cytoplazmie komórek, w wątrobie i jelitach głównie. Synteza rozpoczyna się kondensacją trzech cząsteczek octanu (= 3 × 2 atomy węgla) w hydroksymetyloglutarat (lub HMG = 1 × 6 węgli ). Hydroksy-metyloglutaran jest następnie redukowany do mewalonianu (= 1 × 6 atomów węgla ) za pomocą enzymu, reduktazy HMG-CoA (reduktaza HMGCoA lub), w obecności koenzymu A . Ten krok jest regulowany przez statyny . Mewalonian jest następnie dekarboksylowany do pięciu izoprenoidów węgla ( pirofosforan izopentenylu i pirofosforan dimetyloallilu ). W wyniku kondensacji sześciu cząsteczek izoprenoidu powstaje skwalen (6 × 5 = 30 węgli). Na koniec skwalen podlega działaniu cyklazy skwalenowej, która z nienasyceń obecnych w skwalenie tworzy cykle cholesterolu .
Część cholesterolu nie jest wchłaniana podczas trawienia. An jelitowych bakterii obecnych w cholesterolu u ludzi przekształca coprostanol , bardzo stabilne i niewchłanialnych cząsteczki, a tym samym wyeliminować w stolcu. Cząsteczka ta jest tak stabilna, że odnajduje się ją wieki później, długo po tym, jak odchody uległy pełnej biodegradacji w glebie, co w ostatnich badaniach uczyniło z niej biomarker wykorzystywany przez „ archeologię biomolekularną ” do oceny wielkości i ewolucji populacji, która kiedyś mieszkał na prekolumbijskiej części Cahokia ( Illinois , Ameryka Północna), gdzie wykazano, że w XII wieku nastąpił tam szczyt populacji. Coprostanol został również zaproponowany jako wskaźnik zanieczyszczenia gleby, osadów kałowych lub wody morskiej, estuarium lub cieku wodnego lub do pomiaru skażenia mięczaków (np. małży z Laguny Weneckiej ( podsumowanie )). Im więcej cholesterolu jemy, tym mniej go w procentach wchłania organizm. To pierwszy poziom regulacji. Przykłady: Jeśli zjesz 400 mg cholesterolu, twoje ciało wchłonie z niego 40% (160 mg). Jeśli zjesz 800 mg , twoje ciało wchłonie ją w 20% (160 mg).
Jeśli chodzi o cholesterol wchłaniany lub wytwarzany przez organizm, istnieją trzy poziomy regulacji cholesterolu, obniżające poziom cholesterolu w komórce, gdy jest w nadmiarze:
Synteza mewalonianu, drugi etap syntezy cholesterolu, jest silnie regulowana przez metabolizm. Aktywność reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego tę syntezę, zmniejsza się, gdy spożycie w diecie cholesterolu lub leków z rodziny statyn jest zmniejszone . W przypadku zbilansowanej diety proporcja cholesterolu pochodzenia endogennego według autorów szacowana jest między 50% a 80% (około 700 mg/dzień ), reszta cholesterolu jest pochodzenia spożywczego (między 50% a 20). % w związku z tym). Wzrost spożycia cholesterolu z pożywienia hamuje syntezę cholesterolu endogennego.
Z poprzednich elementów możemy powiedzieć, że cholesterol w diecie ma bardzo mały wpływ na cholesterolemię.
Cholesterol jest rozkładany w wątrobie na kwasy żółciowe (w tym kwas chenodeoksycholowy) przez 7-α-hydroksylazę. Cholestyramina, lek stosowany w leczeniu wysokiego poziomu cholesterolu , zmniejsza wchłanianie kwasów żółciowych z jelita, a tym samym ich stężenie w komórkach wątroby . Prowadzi to do aktywacji 7-α-hydroksylazy promującej degradację cholesterolu.
Jako związek hydrofobowy cholesterol nie jest rozpuszczalny we krwi. Dlatego jest przyrównywany do tłuszczu, podczas gdy jest sterolem. Jego transport zapewniają różne rodzaje lipoprotein :
Hipoteza „złego” cholesterolu: wysoki poziom LDL prowadziłby do odkładania się cholesterolu na ściankach tętnic (receptory LDL w wątrobie i tkankach są rzeczywiście bardzo wrażliwe: przy najmniejszej biochemicznej zmianie LDL, z powodu „ utlenianie, glikacja lub degradacja związana z dymem papierosowym lub innymi czynnikami, takimi jak cukier, lipoproteiny transportujące cholesterol, nie byłyby już rozpoznawane, a zatem byłyby fagocytowane, a następnie tworzyłyby złogi) tworząc płytki ciał tłuszczowych, które gromadzą się i blokują tętnice, co może zwiększać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (zawału mięśnia sercowego): jest to miażdżyca („zły” cholesterol).
Ta hipoteza jest uproszczeniem złożonej rzeczywistości lipoprotein . Te różne transportery nie są ani „dobre”, ani „złe” i wymieniają między sobą cholesterol, co oznacza, że w rzeczywistości nie ma rzeczywistej granicy między tymi cząsteczkami. Tylko ludzki umysł próbuje sklasyfikować to, co tworzy kontinuum nośników o różnej wielkości w ustalone zbiory. Istnieją również, zgodnie z klasyfikacją, różne lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL1, 2 i 3), a najniebezpieczniejsze, zgodnie z obecnym modelem, są najmniejsze i najgęstsze (LDL3). To byłyby najbardziej aterogenne.
Klasyfikacja uwzględnia również apolipoproteiny : Apo A w stosunku do HDL, Apo B w stosunku do LDL. Apo E . W celu oceny ryzyka naczyniowego oznacza się również lipoproteinę (a) . Jego rola miażdżycogenna wynika z jego zdolności do silnego wiązania się ze ścianą tętnicy. Zwiększone ryzyko miażdżycy jest proporcjonalne do stężenia krążącej lipoproteiny (a).
Te poziomy cholesterolu w diecie należy uzupełnić i spojrzeć na to z odpowiedniej perspektywy poprzez:
Z tabeli wynika, że wszystkie mięsa, nawet chude (podroby, kurczaki itp. ) są źródłem cholesterolu, w szczególności podroby.
Cholesterol obecny w VLDL i LDL rzeczywiście pochodzi z tkanek (gdzie jest w nadmiarze), które go zsyntetyzowały, a nie z chylomikronów (struktury transportu lipidów z jelita). Ograniczenie spożycia cholesterolu w diecie lub jego wchłaniania w jelicie (np. poprzez intensywne wchłanianie fitosteroli ) u osobnika nie cierpiącego na rodzinną hipercholesterolemię ma zatem niewielki wpływ.
Poziom cholesterolu we krwi jest oznaczany w tradycyjny sposób u pacjenta na czczo, ale jego ogólny poziom oraz frakcja HDL nie są znacząco modyfikowane przez post. W medycynie prewencyjnej Francuska Federacja Kardiologii zaleca monitorowanie poziomu cholesterolu od osiemnastego roku życia i co pięć lat.
Od początku XX th wieku , dzieło Anitschkow Chalatow i pomógł podkreślić rolę cholesterolu w miażdżycy królików doświadczalnych, karmienie tłuszcze zwierzęce. Obecnie kilka badań sugeruje, że miażdżyca jest chorobą zapalną i że markerem tej choroby jest prawdopodobnie cholesterol związany z LDL po utlenieniu. Jednocześnie kilka badań wykazało związek między hipercholesterolemią a występowaniem reakcji zapalnej w tkance naczyniowej .
Poziom cholesterolu jest uwzględniony w kilku metodach obliczania tego ryzyka („skala ryzyka”), ale nie we wszystkich.
Trzecim argumentem przemawiającym za czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego jest istnienie badań klinicznych nad prewencją pierwotną i wtórną u osób z hipercholesterolemią , które wykazały, że możliwe jest zmniejszenie częstości występowania choroby niedokrwiennej serca poprzez obniżenie poziomu cholesterolu związanego z LDL za pomocą statyn . Jednak inne badania, w których obniżono poziom cholesterolu, nie wykazały zmniejszenia ogólnej śmiertelności (badanie Helsinki z gemfibrozylem, niezależne badanie ALLHAT, badanie LRC-CPPT, badanie AFCAPS / TexCAPS) lub zwiększonej śmiertelności ogółem (badanie WHO-WHO z klofibratem, ILLUMINATE badanie z torcetrapibem). Ponadto statyny są skuteczne niezależnie od początkowego poziomu cholesterolu, a poziom cholesterolu nie mieści się w kryteriach wstępnych większości badań. Ponieważ statyny w oczywisty sposób wpływają na inne czynniki, pojawia się pytanie, czy korzyści wynikają wyłącznie z obniżenia poziomu cholesterolu.
Z dietetycznego punktu widzenia , a priori ważnymi z tego punktu widzenia elementami , na których może grać dieta, są lipidy i węglowodany.
Badanie tej molekuły zostało nagrodzone trzema nagrodami Nobla :