NF-kB dla jądrowego czynnika kappa B jest białko z nadrodziny z czynników transkrypcyjnych biorących udział w immunologicznej odpowiedzi i stresu komórki . Ta ostatnia jest związana z czynnikami przeciwapoptotycznymi. Rzeczywiście, jego aktywacja poprzez uwolnienie białka hamującego (IKB) wyzwala transkrypcję genów antyapoptotycznych w jądrze. W związku z tym kontroluje apoptozę ze sprzężeniem ujemnym . Jest to temat badawczy, który jest obecnie bardzo dobrze zbadany, ponieważ znanych jest kilkaset modulatorów NF-κB i zidentyfikowano ponad tysiąc genów docelowych tego czynnika transkrypcyjnego.
NF-κB jest homo- lub heterodimerem utworzonym z pięciu podjednostek: p50 NF-κB1 , p52 NF-κB2 , p65 RelA , RelB i c-Rel. Heterodimer p50: p65 stanowi klasyczną i najlepiej zbadaną postać NF-κB.
Wszystkie podjednostki cechuje konserwowanej domeny N-końcowej około 300 aminokwasami, wzgl homologia domen (RHD), zawierające domenę wiążącą DNA , do dimeryzacji domeny , a sygnał lokalizacji jądrowej i domenę interakcji z IkB białkowego inhibitora. Podjednostki RelA, RelB i c-Rel zawierają również domenę transaktywacyjną, odpowiedzialną za regulacyjne aktywności transkrypcji NF-κB.
NF-κB jest częściowo regulowany w cytoplazmie komórki przez kompleks białkowy (IKK) złożony z białek IKKα , IKKβ i białka NEMO (IKKg) . Odgrywa rolę w represji lub aktywacji genów i jest zatrzymywana w cytoplazmie przez białko hamujące IκB-α. Degradacja IκB-α przez fosforylację i ubikwitynację umożliwia translokację NF-κB do jądra i aktywację transkrypcji genów docelowych.
NF-κB jest kręgosłupem komórek fagocytarnych. Umożliwia ich aktywację. Jest aktywowany dzięki kompleksowi błony receptora CD14-Toll-podobnego w kontakcie z PAMP; na przykład receptor 4 Toll-like rozpoznaje bakteryjne LPS. Kompleks błonowy faktycznie pozwoli na degradację IκB, który zachowuje NF-κB w swojej nieaktywnej postaci. Po uwolnieniu trafia do jądra i umożliwia transkrypcję nowych genów.
IκB można zdefiniować jako sekwestr cytozolowy. Sekwestracja cytozolowa NF-κB przez IκB pozostawia czynnik NF-κB nieaktywny (hamowanie). Wewnątrzcytozolu NF-κB jest powiązany z czynnikiem IκB, ale bodźce zewnętrzne mogą pozwolić na dysocjację kompleksu NF-κB / IκB. Inna kinaza, IKK, może zatem w pewnych przypadkach fosforylować IκB; Dlatego NF-κB jest uznawany za wolny i może w ten sposób przedostać się do jądra, aby dotrzeć do genomu (translokacja jądrowa NF-κB). Ze swojej strony IκB jest skazane na degradację w proteasomie 26S po przyłączeniu łańcucha ubikwityny.
Różne bodźce mogą fosforylować IκB i tym samym dysocjować kompleks NF-κB / IκB. Który zatem może aktywować NF-κB. Te bodźce mogą być fizjologiczne lub nie: są to czynniki rakotwórcze, czynniki proapoptotyczne, odczynniki utlenione, cytokiny, czynniki stresu komórkowego (różne), lipopolisacharydy bakteryjne itp.
Aktywację czynnika NF-κB można przeprowadzić na dwa sposoby: kanoniczny i niekanoniczny.
To najłatwiejszy sposób. Zewnątrzkomórkowy ligand wiąże się z jednym rodzajem receptora błonowego (np. Receptorami TLR aktywowanymi przez różne typy ligandów), powodując rekrutację i aktywację kompleksu IKK. Przypominamy, że IKK obejmuje IKKa, IKKb i NEMO.
Aktywowany kompleks IKK następnie fosforyluje IKB (IKB jest cytozolowym sekwestrem NF-κB), który następnie zostanie wysłany do proteasomu 26S w celu poddania degradacji. W ten sposób NF-κB może ulegać translokacji do jądra. Ścieżka kanoniczna najczęściej aktywuje dimery NF-κB obejmujące Rel-A, c-Rel, Rel-B i p50.
Obejmuje aktywację kompleksów p100 / RelB i jest często obserwowany podczas rozwoju niektórych narządów limfoidalnych (tworzenie i tworzenie limfocytów B i T). Obecnie wiadomo, że bardzo niewiele bodźców go aktywuje (limfotoksyna B, czynnik aktywujący limfocyty B itp.).
Charakterystyczne dla ścieżki niekanonicznej jest wykorzystanie kompleksu IKK posiadającego dwie podjednostki IKKa bez NEMO. Aktywowany receptor indukuje aktywację białka NIK (kinazy indukującej NF-κB), które fosforyluje i aktywuje kompleks IKKa, który z kolei fosforyluje p100. Następuje uwolnienie aktywnego heterodimeru p52 / Rel-B. W przeciwieństwie do czynnika p100, p105 ulega rozszczepieniu dając p50.
IKK są kinazami IκB. Regulacja czynnika IκB odbywa się głównie przez fosforylację reszt Ser32 i Ser36, dzięki IKK. IKK składa się z połączenia heterodimeru NEMO (składającego się z IKKa i IKKb) z podjednostką IKKy.
IKK są aktywowane przez liczne pary ligand-receptor, które również są zróżnicowane. Wśród nich możemy przytoczyć: