Chloramfenikol | |
![]() |
|
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | 2,2-dichloro-N-[1,3-dihydroksy-1-(4-nitrofenylo)propan-2-ylo]acetamid |
N O CAS | |
N O ECHA | 100 000 262 |
N O WE | 200-287-4 |
Kod ATC | D06 D10 G01 J01 S01 S02 S03 |
DrugBank | DB00446 |
PubChem | 5959 |
UŚMIECH |
C1 = CC (= CC = C1C (C (CO) NC (= O) C (Cl) Cl) O) [N +] (= O) [O-] , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C11H12Cl2N2O5 / c12-10 (13) 11 (18) 14-8 (5-16) 9 (17) 6-1-3-7 (4-2-6) 15 (19) 20 / h1-4,8-10,16-17H, 5H2, (H, 14,18) / t8-, 9- / m1 / s1 / f / h14H |
Wygląd | biały proszek |
Właściwości chemiczne | |
Formuła |
C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 323,129 ± 0,016 g / mol C 40,89%, H 3,74%, Cl 21,94%, N 8,67%, O 24,76%, |
Właściwości fizyczne | |
T ° fuzja | 150,5 °C |
Rozpuszczalność |
2,5 g · L -1 wody w 25 ° C . 5 do 20 mg · ml -1 etanolu absolutnego . 150,8 mg · ml- 1 glikolu propylenowego . Ziemia. w metanolu , etanolu , butanolu , acetonie i octanie etylu . Mało ziemi. w eterze . Insol. w benzenie , eterze naftowym . |
Środki ostrożności | |
WHMIS | |
![]() D2A, D2A : Bardzo toksyczny materiał powodujący inne efekty toksyczne Ujawnienie na poziomie 0,1% zgodnie z kryteriami klasyfikacji |
|
Dyrektywa 67/548/EWG | |
![]() T Symbole : T : Toksyczny Zwroty R : R45 : Może powodować raka. Zwroty S : S45 : W przypadku awarii lub jeżeli źle się poczujesz, niezwłocznie zasięgnij porady lekarza - jeżeli to możliwe, pokaż etykietę. S53 : Unikać narażenia - przed użyciem zapoznać się z instrukcją. Zwroty R : 45, Zwroty S : 45, 53, |
|
Klasyfikacja IARC | |
Grupa 2A: prawdopodobnie rakotwórcze dla ludzi | |
Ekotoksykologia | |
DL 50 |
1500 mg · kg -1 mysz doustnie 110 mg · kg -1 mysz iv 400 mg · kg -1 mysz sc 1100 mg · kg -1 mysz ip |
Dane farmakokinetyczne | |
Metabolizm | wątrobiany |
Okres półtrwania eliminacji. | 2 godz. 30 |
Wydalanie |
nerki (5-15%), stolec 4% |
Rozważania terapeutyczne | |
Zajęcia terapeutyczne | Bakteriostatyczny |
Droga podania | doustnie, domięśniowo i dożylnie |
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | |
Chloramfenikol jest antybiotykiem bakteriostatycznym rodziny phenicols . Ten antybiotyk może być stosowany w leczeniu zapalenia opon mózgowych , dżumy , cholery , duru brzusznego tylko wtedy, gdy nie można zastosować bezpieczniejszych antybiotyków. W trakcie kuracji zaleca się sprawdzanie składu krwi co drugi dzień.
Chloramfenikol wyizolowano w 1947 ze Streptomyces venezuelae (en) . Ten antybiotyk znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia . Działa poprzez hamowanie syntezy peptydów poprzez wiązanie się z bakteryjnym rybosomem. Cząsteczka jest dostępna dożylnie, doustnie oraz jako maść do oczu. Wykazuje jednak znaczną toksyczność, która w niektórych przypadkach może prowadzić do aplazji szpiku kostnego i jest już prawie nie stosowany, z wyjątkiem miejscowej drogi w medycynie człowieka, ze względu na jego potencjalną toksyczność.
Chloramfenikol jest antybiotykiem z rodziny fenikolów, jest jedynym antybiotykiem posiadającym grupę nitrową. Po raz pierwszy został przepisany do leczenia tyfusu, ale pojawienie się opornych na wiele leków szczepów Salmonella typhi ograniczyło jego zastosowanie. Jest stosowany w leczeniu tej choroby tylko wtedy, gdy szczep jest podatny. Chloramfenikol jest stosowany jako lek drugiego rzutu w leczeniu cholery, gdy szczep Vibrio cholerae jest oporny na tetracyklinę.
Chloramfenikol jest cząsteczką, która przenika przez barierę krew-mózg skuteczniej niż cefalosporyny . Jest to leczenie pierwszego wyboru w przypadku ropnia mózgu wywołanego przez gronkowce lub mieszane lub nieznane organizmy. Antybiotyk ten działa na trzy główne szczepy odpowiedzialne za bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae . Dlatego w krajach zachodnich chloramfenikol pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu zapalenia opon mózgowych u pacjentów z ciężką alergią na penicylinę lub cefalosporyny. Zaleca się, aby lekarze ogólni mieli w swoim worku dożylny chloramfenikol.
Chloramfenikol jest stosowany w Stanach Zjednoczonych do początkowego empirycznego leczenia dzieci z gorączką i wysypką wybroczynową, gdy diagnostyka różnicowa obejmuje zarówno posocznicę wywołaną Neisseria meningitidis, jak i gorączkę Gór Skalistych, w oczekiwaniu na wyniki badań. Antybiotyk jest również skuteczny przeciwko Enterococcus faecium , dzięki czemu może być stosowany w leczeniu enterokoków opornych na wankomycynę.
Mikroorganizm | MIC50 (μg/ml) | MIC90 (μg/ml) | zakres (μg/ml) |
---|
Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae , salmonella (w szczególności Salmonella enterica serotyp Typhi), shigellae, ale te ostatnie są znacznie mniej wrażliwe na fenikole niż na cefalosporyny (C3G) lub fluorochinolony . Działa na beztlenowce i bakterie wewnątrzkomórkowe, w tym riketsjozy.
Obecnie niektóre Enterococcus faecium i niektóre szczepy Pseudomonas aeruginosa są oporne na chloramfenikol. Z Veillonella spp. a szczepy Staphylococcus capitis również rozwinęły oporność na chloramfenikol w różnym stopniu.
Leczenie chloramfenikolem powoduje działania niepożądane, z których najpoważniejszym jest niedokrwistość aplastyczna , nieodwracalna i śmiertelna choroba, ale rzadko występująca (około 0,1% przypadków). Rozpoczyna się kilka tygodni do kilku miesięcy po zaprzestaniu leczenia i może być związany z predyspozycją genetyczną. Aby zapobiec rozwojowi choroby, u pacjentów należy wykonać morfologię krwi. Choroba ma częstość występowania od 1 na 24 000 do 40 000 pacjentów w przypadku chloramfenikolu przyjmowanego doustnie i spada do 1 na 224 716 pacjentów w przypadku chloramfenikolu stosowanego w postaci kropli do oczu. Z tego powodu nie jest już stosowany z wyjątkiem zastosowań zewnętrznych w krajach zachodnich ( krople do oczu w infekcjach okulistycznych) lub czasami w przypadku ciężkich i opornych infekcji w szpitalach. Świat Health Organization (WHO) utrzymuje ją na swojej liście autoryzowanych leków zważywszy, że mimo tego ryzyka, może zapewnić znaczne korzyści.
Chloramfenikol ma bezpośredni toksyczny wpływ na ludzkie mitochondria i może powodować dysfunkcję szpiku kostnego podczas leczenia. Efekt ten objawia się najpierw spadkiem poziomu hemoglobiny, gdy pacjent otrzymuje skumulowaną dawkę 20 g. Niedokrwistość jest całkowicie odwracalna po odstawieniu leku i nie przewiduje rozwoju niedokrwistości aplastycznej w przyszłości . Badania na myszach sugerują, że uszkodzenie szpiku kostnego wynikające z toksycznego działania chloramfenikolu pogarsza się, jeśli szpik kostny jest początkowo uszkodzony. U dzieci ryzyko białaczki wzrasta wraz z czasem trwania leczenia.
Stosowanie dożylnego chloramfenikolu wiąże się z zespołem szarego dziecka (w) . Niemowlęta, które nie mają jeszcze w pełni funkcjonujących enzymów wątrobowych (takich jak transferaza UDP-glukuronylo), nie metabolizują chloramfenikolu, który pozostaje w organizmie. Ta obecność powoduje szereg działań niepożądanych, w tym niedociśnienie i sinicę . Zespół ten można ograniczyć, stosując lek w zalecanych dawkach i monitorując poziom we krwi.
Chloramfenikol jest bakteriostatyczny antybiotyk ograniczającym syntezę białka przez hamowanie peptidyltransferase aktywność w bakteryjnego rybosomu . Antybiotykowe wiąże się specyficznie z A2451 i A2452 pozostałości 23S rRNA z podjednostki 50S rybosomu bakteryjnego i uniemożliwia tworzenie wiązania peptydowego. Chloramfenikol i makrolidy mają taki sam wpływ na hamowanie syntezy peptydów, chloramfenikol oddziałuje bezpośrednio na rybosom, podczas gdy makrolidy sterycznie blokują progresję wzrostu peptydów.
Istnieją trzy mechanizmy oporności na chloramfenikol: zmniejszenie przepuszczalności błony antybiotykowej, mutacja w podjednostce 50S rybosomu bakteryjnego oraz obecność enzymu zwanego acetylotransferazą chloramfenikolu.
Najczęstszym mechanizmem oporności na chloramfenikol o niskim natężeniu jest zmniejszenie przepuszczalności błony dla antybiotyku. Mutacja podjednostki 50S jest niezwykle rzadka. Najsilniejsza oporność na antybiotyk wynika z obecności genu cat, który koduje enzym zwany acetylotransferazą chloramfenikolu, pochodzący z S-acetylo-koenzymu A. Enzym ten umożliwia acetylowanie jednej lub dwóch grup hydroksylowych chloramfenikolu, a tym samym zapobiega jego przywiązanie do rybosomu.
Gen cat kodujący oporność na chloramfenikol można znaleźć na plazmidach niosących oporność na inne cząsteczki. Zatem plazmid Accot ( ampicylina , chloramfenikol, kotrimoksazol , tetracyklina ) jest plazmidem, który reguluje wielolekową oporność Bacillus Eberth , odpowiedzialną za dur brzuszny .
Chloramfenikol jest cząsteczką wysoce rozpuszczalną w tłuszczach; jest to cząsteczka o niskiej masie cząsteczkowej, która słabo wiąże się z białkami. Skutecznie penetruje wszystkie tkanki ciała, w tym mózg, ale jego rozmieszczenie jest nierównomierne. Najwyższe stężenia chloramfenikolu znajdują się w wątrobie i nerkach, a najniższe w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym o stężeniu około 30-50% średniego stężenia w organizmie. W przypadku zapalenia opon mózgowych stężenie chloramfenikolu w oponach wynosi 89% średniego stężenia.
Chloramfenikol jest metabolizowany przez wątrobę do nieaktywnej cząsteczki, glukuronianu chloramfenikolu. W przypadku niewydolności wątroby dawkę chloramfenikolu należy dostosować do mierzonych stężeń w osoczu.
Chloramfenikol jest bardzo silnym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4 izoform z cytochromu P450 w wątrobie. Hamowanie izoformy CYP2C19 powoduje zmniejszenie metabolizmu, a zatem wzrost stężenia leków przeciwdepresyjnych , przeciwpadaczkowych , inhibitorów pompy protonowej i leków przeciwzakrzepowych, jeśli cząsteczki te podawane są w skojarzeniu z antybiotykiem. Hamowanie CYP3A4 wyników izoform w podwyższonym stężeniu blokery kanału wapniowego , środki immunosupresyjne , leki chemioterapeutyczne , benzodiazepiny , azolowe środki przeciwgrzybicze, tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych , makrolidowe antybiotyki , inhibitory SSRI , statyny , sercowych przeciwarytmicznych , z przeciwwirusowe , z antykoagulantami i inhibitorami PDE5 .
Chloramfenikol jest antagonistą większości cefalosporyn , w leczeniu zakażeń należy unikać łącznego stosowania tych dwóch cząsteczek.
Chloramfenikol został wyizolowany w 1947 roku z hodowli Streptomyces venezuelae (w) przez Johna Ehrlicha. Po raz pierwszy został zsyntetyzowany przez chemika Mildred Rebstock z chemikaliów łatwo dostępnych wListopad 1947. Staje się pierwszym antybiotykiem zsyntetyzowanym przemysłowo na dużą skalę. Ostatnie dostępne (miejscowe) produkty zostały wycofane z rynku francuskiego w 2008 roku.
Chloramfenikol jest również stosowany w weterynarii, jednak jego zastosowanie jest bardzo ograniczone. Jest obecnie uważany za najskuteczniejszy sposób leczenia chlamydii u koali. Badania wykazują, że antybiotyk może być stosowany w leczeniu chytridiomycosis z płazów .
Stosuje się go w połączeniu z gentamycyną w pożywkach hodowlanych w mikologii w celu zapobiegania rozwojowi bakterii, a tym samym wspomagania wzrostu grzybów .
Chloramfenikol znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).