CYP3A4

Cytochromu P450 3A4 lub CYP3A4 , jest jednym z najważniejszych enzymów występującymi w metabolizmie ksenobiotyków w organizmie człowieka. Jest częścią układu oksydazy o mieszanej funkcji. Występuje głównie w wątrobie . Spośród cytochromów P450 , CYP3A4 jest tym, który bierze udział w metabolizowaniu największej liczby substratów. Dlatego jest to również ten o największej koncentracji. U ludzi gen kodujący CYP3A4 jest również nazywany „CYP3A4”. Klaster genów cytochromu P450 znajduje się na chromosomie 7, na prążku q22.1.

Funkcjonować

CYP3A4 jest członkiem nadrodziny enzymów cytochromu P450 . Są to monooksygenazy, które katalizują wiele reakcji umożliwiających metabolizm leków, a także syntezę cholesterolu , steroidów i innych lipidów.

Są zlokalizowane w retikulum endoplazmatycznym , a ich ekspresję wywołują glukokortykoidy lub określone środki farmakologiczne.

Około połowa obecnie stosowanych leków jest (przynajmniej częściowo) metabolizowana przy użyciu CYP3A4, na przykład alprazolam, karbamazepina lub kolchicyna. Enzym ten bierze również udział w metabolizmie niektórych steroidów i niektórych czynników rakotwórczych .

W przypadku większości substancji ten metabolizm jest inaktywujący (albo poprzez przemianę w substancję pozbawioną aktywności biologicznej, albo przez ułatwienie jej eliminacji). Jednak wiele substancji jest bioaktywowanych przez CYP3A4: niektóre leki są nieaktywne w swojej pierwotnej postaci i stają się aktywne po przemianie materii (są prolekami ), tak jak niektóre nieszkodliwe związki mogą stać się toksyczne po transformacji.

Dystrybucja tkankowa

Płód nie wykazuje ekspresji CYP3A4 w wątrobie, ale używa CYP3A7 zamiast, który ma podobne substraty. W pierwszym miesiącu życia poziom wątrobowego CYP3A4 spada z około 0% do 40%. Po 12 miesiącach osiąga 72% .

Chociaż większość CYP3A4 jest obecna w wątrobie , występuje on również w innych narządach, w których również odgrywa ważną rolę metaboliczną:

Hamowanie przez owoce i rośliny

W 1998 roku kilku badaczy wykazało, że sok grejpfrutowy i ogólnie grejpfrut jest silnym inhibitorem CYP3A4. Dlatego spożywanie grejpfruta podczas leczenia lekiem może zmniejszyć wydalanie leku z organizmu i zwiększyć jego biodostępność . Może to spowodować przedawkowanie, które może być śmiertelne, na przykład w przypadku astemizolu i nifedypiny . Wpływ soku grejpfrutowego na biodostępność leków odkryto po raz pierwszy w 1989 roku. Pierwsza publikacja na ten temat ukazała się w The Lancet w 1991 roku pod tytułem „Interakcje soków cytrusowych z felodypiną i nifedypiną”, która była pierwszą obserwowaną klinicznie interakcje między żywnością a lekami.

Wykazano również hamowanie spowodowane połączeniem czarnego bzu i jeżówki .

Zmienność między osobnikami

Zidentyfikowano ponad 28 SNP (dla polimorfizmu pojedynczego nukleotydu , wymawiane jako „wycinek”) wpływających na gen CYP3A4. Jednak nie powodują oczywistej zmienności in vivo . Wynika to prawdopodobnie z faktu, że CYP3A4 jest indukowany w odpowiedzi na obecność substratu: im większa ilość substratu, tym większa ekspresja CYP3A4, co osłabia różnice międzyosobnicze.

Funkcję CYP3A4 można zbadać nieinwazyjnie za pomocą testu ERMBT . Z erytromycyny znakowanej węglem 14 wstrzykuje się pacjentowi, a następnie mierzy aktywność węgla 14 w wydychanym powietrzu, co pozwala ocenić metabolizm erytromycyny.

Indukowalność

CYP3A4 jest indukowany przez dużą liczbę ligandów . Wiążą się one z PXR ( Receptor Pregnane X ), który tworzy heterodimer z RXR (Receptor Retinoidu X) w postaci aktywowanej. Ten dimer przyłącza się do regionu XREM genu kodującego CYP3A4, co powoduje interakcję z regionami promotorowymi genu, zwiększając ekspresję CYP3A4.

Odnowienie

Obrót ludzkiego CYP3A4 różnią się w zależności od lokalizacji. Na poziomie wątrobowym okres półtrwania in vivo wynosi od 70 do 140 godzin, podczas gdy eksperymenty in vitro podają okres półtrwania od 26 do 79 godzin. Na poziomie jelitowym okres półtrwania cytochromów jest powiązany z przemianą samych komórek jelitowych.

Bibliografia

  1. (en) Hashimoto H, Toide K, Kitamura R, Fujita M, Tagawa S, Itoh S, Kamataki T, "  Struktura genu CYP3A4, specyficzna dla dorosłych postać cytochromu P 450 w wątrobie człowieka i jego kontrola transkrypcyjna  " , Eur. J. Biochem. , vol.  218 n O  2Grudzień 1993, s.  585–95 ( PMID  8269949 , DOI  10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18412.x ) "
  2. (en) Inoue K, Inazawa J, Nakagawa H, Shimada T, Yamazaki H, Guengerich FP, Abe T, „  Przypisanie ludzkiego genu oksydazy nifedypiny cytochromu P450 (CYP3A4) do chromosomu 7 w paśmie Q22.1 metodą fluorescencji in situ hybrydyzacja  ” , Jpn. J. Hum. Miotła. , vol.  37 N O  2Czerwiec 1992, s.  133–8 ( PMID  1391968 , DOI  10.1007 / BF01899734 )
  3. (in) „  Entrez Gene: P450  ”
  4. (w) Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Tucker GT, „  Prognozowanie klirensu jedenastu leków i związanej z tym zmienności u noworodków, niemowląt i dzieci  ” , Pharmacokinet Wink , vol.  45 N O  9,2006, s.  931–56 ( PMID  16928154 , DOI  10.2165 / 00003088-200645090-00005 )
  5. (w) Johnson TN, Tucker GT-Hodjegan Rostami A, „  Rozwój CYP2D6 i CYP3A4 w pierwszym roku życia  ” , Clin. Pharmacol. Ther. , vol.  83 N O  5,Maj 2008, s.  670-1 ( PMID  18043691 , DOI  10.1038 / sj.clpt.6100327 )
  6. (en) Robertson G, Field J, Goodwin B, Bierach S, Tran M, A Lehnert, Liddle C, „  Transgenic mouse model of human CYP3A4 gen Regulation  ” , Mol Pharmacol , Vol.  64, n o  1,2003, s.  42–50 ( PMID  12815159 , DOI  10.1124 / mol.64.1.42 , czytaj online )
  7. (en) He K, Iyer KR, Hayes RN, Sinz MW Woolf TF, Hollenberg PF, „  Inaktywacja cytochromu P450 3A4 przez bergamottin, składnik soku grejpfrutowego  ” , Chemical Research in Toxicology , vol.  11 N O  4,Kwiecień 1998, s.  252–9 ( PMID  9548795 , DOI  10.1021 / tx970192k )
  8. (in) Bailey DG, J Malcolm Arnold O, Spence JD, „  Interakcje soku grejpfrutowego z lekami  ” , British Journal of Clinical Pharmacology , vol.  46 N O  2Sierpień 1998, s.  101–10 ( PMID  9723817 , PMCID  1873672 , DOI  10.1046 / j.1365-2125.1998.00764.x )
  9. (w) Garg SK, Kumar N, VK Bhargava, SK Prabhakar, „  Wpływ soku grejpfrutowego na biodostępność karbamazepiny u pacjentów z padaczką  ” , Clinical Pharmacology and Therapeutics , Vol.  64, n o  3,Wrzesień 1998, s.  286–8 ( PMID  9757152 , DOI  10.1016 / S0009-9236 (98) 90177-1 )
  10. (w) Bailey DG, Dresser GK, „  Interakcje z sokiem grejpfrutowym i lekami sercowo-naczyniowymi  ” , American Journal of Cardiovascular Drugs , tom.  4, n O  5,2004, s.  281–97 ( PMID  15449971 , DOI  10.2165 / 00129784-200404050-00002 )
  11. (en) Bressler R, „  Sok grejpfrutowy i interakcje lekowe. Badanie mechanizmów tej interakcji i potencjalnej toksyczności niektórych leków  ” , Geriatrics , t.  61 N O  11Listopad 2006, s.  12–8 ( PMID  17112309 )
  12. Bakalar, Nicholas. Eksperci ujawniają tajne moce soku grejpfrutowego. New York Times. Opublikowano: 21 marca 2006. Artykuł
  13. (in) Schrøder-Aasen T, G i Molden Nilsen OG, „  In vitro hamowanie aktywności CYP3A4 przez sprzedaż produktu wieloziołowego Sambucus Force i jego składników ręcznie Echinacea purpurea i Sambucus nigra.  » , Phytother Res. , vol.  26 ust. 11,listopad 2012, s.  1606-13 ( PMID  22319006 , DOI  10.1002 / p.4619 )
  14. (w) Watkins P, „  Noninvasive tests of CYP3A enzymes  ” , Pharmacogenetics , vol.  4, n O  4,1994, s.  171–84 ( PMID  7987401 , DOI  10.1097 / 00008571-199408000-00001 )
  15. Liao, M .; Shou, M.; Jamei, M.; Yeo, KR; Tucker, GT; Rostami-Hodjegan, A., „  Obrót cytochromu P450: regulacja syntezy i degradacji, metody określania szybkości i implikacje dla przewidywania interakcji leków  ”, Current Drug Metabolism , Bentham , vol.  9 N O  5,1 st czerwiec 2008, s.  384-393 ( PMID  18537575 , DOI  10.2174 / 138920008784746382 , odczyt online , dostęp: 20 grudnia 2010 )

Linki zewnętrzne