Lewamizol | |
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | ( S ) -6-fenylo-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1- b ] [1,3] tiazol |
Synonimy |
Dekazol, Ergamizol, Lewasol, L-tetramizol, Tramizol, Wermizol |
N O CAS | |
N O ECHA | 100,035,290 |
Kod ATC | P02 „ QP52AE01 ” |
DrugBank | DB00848 |
PubChem | 26879 |
UŚMIECHY |
C1CSC2 = N [C @ H] (CN21) C3 = CC = CC = C3 , |
InChI |
Std. InChI: InChI = 1S / C11H12N2S / c1-2-4-9 (5-3-1) 10-8-13-6-7-14-11 (13) 12-10 / h1-5,10H, 6-8H2 / t10- / m1 / s1 Std. InChIKey: HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N |
Właściwości chemiczne | |
Brute formula |
C 11 H 12 N 2 S |
Masa cząsteczkowa | 204,291 ± 0,015 g / mol C 64,67%, H 5,92%, N 13,71%, S 15,7%, |
Dane farmakokinetyczne | |
Metabolizm | wątrobiany |
Okres półtrwania eliminacji. | 4,4-5,6 h (dwufazowe) |
Względy terapeutyczne | |
Droga podania | doustny |
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Lewamizol jest chemiczną pochodną imidazotiazolu używane głównie w weterynarii, przeciw robakom ( pestycyd szkodników immunomodulator kierowania robaków jelitowych i strongyles płuca).
Lewamizol znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) .
Zwykle jest sprzedawany jako chlorowodorek lewamizolu (rozpuszczalny w wodzie), na przykład pod nazwą Ergamisol (R12564) lub Bianminthic 5% (szeroko stosowany do odrobaczania bydła , owiec , świń , drobiu ).
Lewamizol jest również z powodzeniem stosowany przez akwarystów w leczeniu ryb tropikalnych przeciwko robakom Camallanus .
Pod ścisłym nadzorem jest stosowany u ludzi przeciwko:
Wykazał pewną aktywność (tak samo jak tetramizol) przeciwko białaczce w niektórych badaniach z liniami komórek białaczkowych. Tylko jedno badanie wykazało, że ma działanie stymulujące odporność .
Jednak został on zakazany do stosowania u ludzi w Stanach Zjednoczonych (w 2000 r.) I Kanadzie (w 2003 r.) Z powodu poważnych skutków ubocznych ( agranulocytoza , poważne zmniejszenie liczby białych krwinek, co czyni pacjentów podatnymi na infekcje) oraz z powodu dostępności innych leków. .
We Francji od 1998 r. Podlega surowym ograniczeniom. Ten produkt nie jest już wydawany, z wyjątkiem aptek szpitalnych, w przypadku rzadkich chorób (takich jak idiopatyczny zespół nerczycowy u dzieci i tylko w kontekście ATU (pozwolenie tymczasowe do użytku, przyznane przez AFSSAPS na podstawie mianowania).
Na całym świecie pozostaje szeroko stosowany w rolnictwie ( hodowli ), oferowany przez stu producentów pod ponad 160 różnymi nazwami handlowymi w zależności od kraju i zastosowań oraz często sprzedawany w połączeniu z pestycydami (np .: benzimidazol , oksfendazol , albendazol , abamektyna , piperazyna , oksfendazol , oksyklozanid , niklozamid , fenbendazol , selenian sodu , rafoksanid , itp.)
Jest zaliczana przeciwrobaczym cholinergicznych , ponieważ kierowanie nikotynowe receptory z acetylocholiny znajduje się somatycznych mięśnia robakom ; blokuje je, co powoduje paraliż mięśni tych robaków.
Ta cząsteczka stanowi wyłaniający się problem zdrowia publicznego , a nawet podwójny problem:
W 1980 roku (i ewentualnie wcześniej) niepokojące zjawiska oporności na różne leki przeciwrobacze pojawił się zmutowanych szczepów różnych gatunków pasożytów pasożytów zwierząt gospodarskich (na przykład w publikacji: Caenorhabditis elegans , w którym A geny grupy odpowiedzialne za ekstremalne oporność na ten pestycyd zostały zidentyfikowane).
Te odporności pojawiają się w gospodarstwach, w których powszechnie stosuje się środki odrobaczające. Konieczne jest wtedy stosowanie innych narkotyków i zrozumienie, jeśli to możliwe, ominięcie ich pochodzenia. Ostatnie badania wykazały, że robaki mają kilka receptorów nikotynowych i są one produktem kilku genów ; Są również modulowane przez kilka innych białek. Mutacje mogą wpływać na jeden lub więcej genów i zmieniać geny kodujące receptory lub białka modulujące. Kontekst hodowli przemysłowej może wywołać naturalną selekcję najbardziej odpornych szczepów i ostatecznie zmniejszyć wrażliwość robaków na ten biocyd (jak również na inne pestycydy cholinergiczne).
Podczas doping testy przeprowadzane w późnych 2010s w koni wyścigowych w Wielkiej Brytanii, moczu Badania wykazały, że lewamisolu wyprodukowany w koniowatych dwóch metabolitów , pemolina i aminoreks, które są zakazane produkty dopingowych .
Zwłaszcza od 2003 roku lewamizol został znaleziony w dużych ilościach w kokainie. Ten problem został najpierw zidentyfikowany w USA, a następnie w innych częściach świata; W 2009 roku Agencja ds. Przestrzegania Narkotyków (DEA) oszacowała, że 69% kokainy przechwyconej w Stanach Zjednoczonych zawierało już lewamizol przy wjeździe na terytorium, podczas gdy mniej niż 5% kokainy przechwyconej 2 lata wcześniej (w 2007 r.) zawierało ją.
W Quebecu Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego Quebecu (INSPQ) stwierdził, że z „próby dziesięciu osób, które zmarły w październik 2009 i dodatni pod względem benzoiloekgoniny (metabolitu kokainy) we krwi, osiem osób wykazało jednoczesną obecność lewamizolu we krwi. ”Inne badanie, oparte na próbie 100 osób, pozwoliło naukowcom wykryć„ w 53 przypadkach na 100 współistniejącą obecność lewamizolu, głównie wtedy, gdy kokaina jest nadal obecna i nie jest całkowicie metabolizowana do benzoiloekgoniny i innych metabolitów ”.
We Francji, zgodnie z krajowym systemem identyfikacji substancji i toksyn SINTES , w 2008 r. Zawierało ją 29% próbek kokainy.
Jednak w połączeniu z kokainą, substancja ta może powodować poważne lub śmiertelne zaburzenia ( neutropenia , plamica, która może przekształcić się w zmiany martwicze pojawiające się kilka tygodni po spożyciu kokainy zawierającej lewamizol). Jak zaobserwowano w przypadku niektórych skutków ubocznych leku, ucho , aw szczególności płatek ucha, jest często (ale nie zawsze) częścią obszarów dotkniętych martwiczym zapaleniem naczyń, podobnie jak policzki, nogi, łuki jarzmowe i kończyny dolne . Dwa najczęściej zgłaszane przez lekarzy powikłania medyczne to hematologiczny i naczyniowy (140 przypadków neutropenii na 203 badanych) oraz dermatologiczny ( wysypka i / lub martwica skóry w 84 przypadkach na 203), często występują razem.
Początkowo zakładano, że ten lewamizol został wprowadzony do kokainy przez producentów lub sprzedawców jako substancja zafałszowująca (tj. W celu „odcięcia” narkotyku). Ten produkt jest zbyt szeroko stosowany, aby być zwykłym fałszerstwem; ostatnie prace wykazały, że wykazuje właściwości psychoaktywnego dodatku chemicznego, który może dodatkowo zwiększyć zależność osób uzależnionych od kokainy od produktu; Produkt ten faktycznie zwiększa neurotransmisję noradrenergiczną poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego, działa na nikotynowe receptory zwojowe i jest częściowo metabolizowany do związku typu amfetaminy ; wydaje się również, że jest w stanie zwiększyć produkcję endogennych opioidów i stężenie dopaminy w mózgowym obwodzie nagrody.
Leczenie tych martwic jest trudne, ponieważ mogą rozprzestrzeniać się na dużej powierzchni ciała. Należy je ustabilizować (przez wycięcie) przed jakimkolwiek przeszczepem skóry ( autoprzeszczepem ). Ponadto martwica może czasami dotrzeć również do chrząstki (często nos, ucho) i kości, co prowadzi do amputacji, jeśli układ naczyniowy jest zbyt zniszczony.
Inną cząsteczkę, fenacetyna (który jest toksyczny lek, który stosuje się również na reumatoidalne zapalenie stawów ), stają się wykryć jako adulterant od kokainy .
Lewamizol, izomer (-) tetramizolu : jest to syntetyczna pochodna imidazotiazolu, odkryta w 1966 roku w belgijskim laboratorium Janssen Pharmaceutica, które po raz pierwszy przygotowało go w postaci racematu (zwanego tetramizolem).
Następnie zsyntetyzowano dwa stereoizomery tego tetramizolu, a lewoskrętny izomer nazwano lewamizolem.
Lewamizol jest substancją czynną , działa paraliżując mięśnie wrażliwych nicieni . Dokładniej, zwiększa osiowe napięcie mięśni robaka, powodując jego paraliż. Niezdolne do przyczepienia się do błon śluzowych , robaki są wyrzucane przez perystaltykę jelit, zwykle w ciągu 24 godzin od podania. W przypadku ciężkiej inwazji leczenie można powtórzyć.
Aby zwiększyć skuteczność, lewamizol jest często łączony z substancjami pomocniczymi : w weterynarii cząsteczka jest więc związana z glikolem propylenowym (E1520), podfosforynem sodu , octanem amonu (E264), kwasem solnym i wodą oczyszczoną.
Lewamizol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany w przewodzie pokarmowym .
Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach.
Okres półtrwania w osoczu wynosi około 4 godziny.
Lek ten jest intensywnie metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem, częściowo w postaci niezmienionej, a częściowo w postaci metabolitów. Można go zatem znaleźć w kanałach ściekowych i można go znaleźć w moczu bydła, owiec i kóz, gdzie może mieć ekotoksyczny wpływ na bezkręgowce w glebie i warstwie zielnej, podobnie jak inne środki przeciwrobacze.
Należy pamiętać, że pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i stosowanie różnią się w zależności od kraju. Przepisy mogą zostać zmienione na podstawie nowych danych toksykologicznych lub ekotoksykologicznych.
W ludziach
U zwierząt
We Francji ten produkt został dopuszczony od 1986 r. W profilaktyce i jako środek leczniczy w infekcjach żołądkowo-jelitowych i „zarażeniu robactwem płucnym” u różnych zwierząt gospodarskich (bydło, owce, kozy, drób, świnie) i incydentalnie u niektórych zwierząt domowych.
Docelowymi pasożytami są:
Nicienie żołądkowo-jelitowe:
Trzeby płucne:
Nicienie żołądkowo-jelitowe:
Twierdza płucna: (?)
Dla wskazania, kiedy i gdzie ten produkt jest tymczasowo i według nazwy dopuszczony do stosowania doustnego: dawka 2,5 mg / kg lub 7,5 ml u ludzi.
U bydła, cieląt, owiec i kóz zalecana dawka na 200 kg masy ciała na 1 dzień wynosi 1 litr na 2000 litrów wody pitnej na 1 dzień w przypadku drobiu lub wieprzowiny.
Po przetworzeniu mięso i mleko nie powinny być używane, dopóki produkt nie zostanie w pełni metabolizowany. U krów po zabiegu okres karencji wynosi:
Zaleca się unikanie stosowania lewamizolu w pierwszym trymestrze ciąży u kobiet w ciąży , nawet jeśli wiadomo, że produkt nie ma działania teratogennego.
U zwierząt weterynarze nie zalecają stosowania tej cząsteczki:
W przypadku połknięcia przedawkowania można leczyć wymiotami i płukaniem żołądka , ale należy to zrobić szybko (jak najwcześniej w ciągu pierwszych godzin po spożyciu produktu. Ponadto łączy się leczenie objawowe i wspomagające). .
Podobnie jak większość leków, ten produkt jest toksyczny po przekroczeniu określonej dawki, ale jego toksyczność może wzrosnąć w pewnych warunkach ( stan zapalny , związek z kokainą ).
Gdy stosowany samodzielnie i jako lek (a przedawkowanie), skutki uboczne i działania niepożądane zostały zgłoszone:
W przypadku objawów grypopodobnych (gorączka, dreszcze, osłabienie, ból gardła) konieczna jest konsultacja lekarska, aw cięższych przypadkach leczenie ratunkowe.
Lewamizol można wykryć i zmierzyć w płynach ustrojowych poprzez:
Jest stabilny w osoczu przez 1 tydzień w temperaturze -18 ° C (Sari i wsp., 2006).
Liczne grupy przemysłowe i laboratoria produkują i sprzedają tę cząsteczkę, w tym (w 2013 r.) Co najmniej (w kolejności alfabetycznej):
Lewamizol znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).