| Irynotekan | |
| Identyfikacja | |
|---|---|
| Nazwa IUPAC |
( S ) -4,11-dietylo-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroksy- 3,14-dioxo1 H pirano [1,4'bipiperidine] -1-karboksylan etylu [3 '4' : 6,7] -indolizyno [1, 2-b] chinolin -9-yl |
| N O CAS | |
| N O ECHA | 100,219,260 |
| Kod ATC | L01 |
| DrugBank | APRD00579 |
| PubChem | 3750 |
| UŚMIECHY |
CC [C @] 3 (O) C = 4C = C5c6nc7ccc (OC (= O) N1CCC (CC1) N2CCCCC2) cc7c (CC) c6CN5C (= O) C = 4COC3 = O , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C33H38N4O6 / c1-3-22-23-16-21 (43-32 (40) 36-14-10-20 (11-15-36) 35-12-6-5- 7- 13- 35) 8- 9- 27 (23) 34- 29- 24 (22) 18-37-28 (29) 17- 26- 25 (30 (37) 38) 19-42- 31 (39) 33 (26.41) 4-2 / h8-9,16-17,20,41H, 3-7,10-15,18-19H2,1-2H3 / t33- / m0 / s1 |
| Właściwości chemiczne | |
| Brute formula |
C 33 H 38 N 4 O 6 [Izomery] |
| Masa cząsteczkowa | 586,678 ± 0,0317 g / mol C 67,56%, H 6,53%, N 9,55%, O 16,36%, |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | Nie dotyczy |
| Metabolizm | wątrobiany |
| Okres półtrwania eliminacji. | 6 do 12 godzin |
| Wydalanie | |
| Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Irynotekan (Campto) jest lekiem przeciwnowotworowym, stosuje się w leczeniu raka jelita grubego .
Irynotekan jest prolekiem, którego aktywny metabolit hamuje pęknięcia DNA indukujące topoizomerazę 1, najlepiej w komórkach nowotworowych.
Pierwsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu uzyskano we Francji w 1995 r.
W ramach dużego programu sponsorowanego przez American National Cancer Institute, dotyczącego produktów pochodzenia naturalnego, w 1958 roku ME Wall we współpracy z Jonathanem Hartwelem identyfikuje in vitro działanie przeciwnowotworowe alkoholowego ekstraktu z liści uzyskanego z drzewa używanego w tradycyjnej medycynie chińskiej: Camptotheca acuminata . Identyfikacja aktywnej frakcji rośliny przez MC Wani pozwala na wyodrębnienie alkaloidu o działaniu przeciwnowotworowym zwanego kamptotecyną .
Badania przedkliniczne kamptotecyny przeprowadzono na myszach wykazujących aktywność biologiczną w modelach białaczki. Następnie rozpoczęto wczesne badania kliniczne, a następnie zatrzymano we wczesnych latach siedemdziesiątych z powodu nadmiernej toksyczności. Dopiero gdy w 1985 r. Zidentyfikowano molekularny cel kamptotecyny ( topoizomeraza 1), ożywiło się zainteresowanie tą rodziną związków. Zsyntetyzowano nowe analogiczne cząsteczki, takie jak topotekan i irynotekan (CPT-11). Ten ostatni związek jest wynikiem współpracy badawczej między japońską firmą Yakult Honsha Co. a Showa University z siedzibą w Tokio. Sojusz między Yakult Honsha Co. i Daiichi Pharmaceutical umożliwił następnie rozwój cząsteczki i uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Japonii (1994), Francji (1995) i Stanach Zjednoczonych (1996).
Od czasu wprowadzenia 5-fluorouracylu w 1957 r., Pojawienie się w połowie lat 90. irynotekanu i oksaliplatyny zwiększyło skuteczność chemioterapii w tym wskazaniu.
Pierwsza linia leczeniaIrynotekan jest wskazany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) / kwasem folinowym , bewacyzumabem , cetuksymabem (jeśli guz nie ma mutacji KRAS) lub kapecytabiną .
Druga linia leczeniaIrynotekan jest wskazany w monoterapii po niepowodzeniu leczenia 5-FU / kwasem folinowym.
Irynotekan można również stosować w połączeniu z 5-FU i oksaliplatyną (protokół FOLFIRINOX , FOLFOXIRI) oraz 5-FU / kwas folinowy (protokół FOLFIRI ).
Według CercleFinance.com , 17 czerwca 2020 r. „ Ipsen ogłasza, że uzyskał od FDA oznaczenie„ Fast Track ”dla liposomalnego irinotekanu (ONIVYDE) jako pierwszej linii leczenia skojarzonego przerzutowego raka trzustki. ” .
Irynotekan jest prolekiem aktywowanym przez karboksyloesterazę preferencyjnie w tkance guza do aktywnego metabolitu SN-38 hamującego topoizomerazę 1. Hamowanie topoizomerazy I powoduje pęknięcia jednoniciowego DNA blokujące replikację DNA.
Irynotekan ma bardziej rozpuszczalne w wodzie właściwości niż SN-38, a jego aktywny metabolit sprawia, że jest on łatwy do podania dożylnego.
Istnieje duża międzyosobnicza zmienność stężeń aktywnego metabolitu SN-38, a wzorzec eliminacji jest dwufazowy lub trójfazowy. Ta zmienność zależy częściowo od polimorfizmu UGTA1.
Aktywny metabolit SN-38 jest inaktywowany przez glukuronidację przez glukoronozylotransferazę urydynodifosforanową 1A1 (UGT1A1) i wydalany z żółcią i nerkami. Klirens wydalania przez nerki jest zmniejszony o 40% u pacjentów z bilirubinemią od 1,5 do 3 razy przekraczającą górną granicę normy.
Modele chronoterapii zostały opracowane w oparciu o badania na zwierzętach sugerujące preferencyjne podawanie w nocy, przy czym to ostatnie zmniejsza związane z tym niepożądane skutki i prowadzi do lepszej skuteczności terapeutycznej, w szczególności u ludzi. W grę wchodzą różne parametry, takie jak płeć i ekspresja pewnych genów powiązanych z wewnętrznym zegarem.
Irynotekan może powodować nudności / wymioty, ostrą lub późną biegunkę i neutropenię . Cząsteczka jest łysina i może powodować zespół typu cholinergicznego ustępujący pod wpływem atropiny. Biegunka związana z irynotekanem jest ciężka i istotna klinicznie, czasami prowadząca do ciężkiego odwodnienia wymagającego hospitalizacji lub przyjęcia na oddział intensywnej terapii. Ta ciężka biegunka jest związana ze składem mikroflory jelitowej . Rzeczywiście, pomimo podania dożylnego, aktywny metabolit irynotekanu (który jest prościej nazywany: „SN-38”) jest metabolizowany przez wątrobę poprzez glukuronidację, a następnie wydalany z żółcią. W jelitach sprzężony z glukuronidem SN-38 może zostać przejęty przez bakteryjne β-glukuronidazy we florze jelitowej, które oddzielają cząsteczkę glukozy od SN-38. Zatem SN-38 jest ponownie w postaci aktywnej i może następnie indukować swoją aktywność cytotoksyczną na enterocyty, powodując następnie ciężką biegunkę. Niedawno (2008) wykazano, że podawanie irynotekanu modyfikuje mikroflorę jelitową, zwiększając tym samym poziom bakterii wytwarzających β-glukuronidazy (E. coli, Staphylococcus spp., Clostridium spp.), Które np. zwiększa się toksyczność jelitowa irynotekanu. Perspektywy tych badań koncentrują się zatem na odkryciu inhibitorów β-glukuronidazy , a także zastosowaniu tych enzymów jako biomarkerów toksyczności jelitowej irynotekanu.
- W połączeniu z 5-fluorouracylem / kwasem folinowym: badanie III fazy
- W połączeniu z cetuksymabem: EMR 62 202 013
- W skojarzeniu z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego opartego na irynotekanie: badanie EMR 62 202 007 i IMCL CP02 9923.
- W skojarzeniu z bewacyzumabem: badanie AVF2107g
- W skojarzeniu z kapecytabiną: badanie III fazy (CAIRO)
W dwóch badaniach fazy III wykazano, że w porównaniu z leczeniem wspomagającym lub wlewem 5-FU zwiększyła się mediana przeżycia (9,2 w porównaniu z 6,5 miesiąca) i (10,8 w porównaniu z 8,5 miesiąca), a także odsetek przeżyć. 45% w porównaniu z 32%) z jednoczesnym zachowaniem jakości życia.