Hemochromatoza typu 1

Hemochromatoza typu 1 Opis tego obrazu, również skomentowany poniżej Histologiczny przekrój hemosyderozy. Biopsja wątroby. Kluczowe dane
Specjalność Endokrynologia i hepatologia
Klasyfikacja i zasoby zewnętrzne
ICD - 10 R79.0
CIM - 9 790,6
OMIM oraz 235200 231100 i 235200
DiseasesDB 5581
Siatka D019190
Lek Desferrioksamina , deferazyroks i deferypron

Wikipedia nie udziela porad medycznych Ostrzeżenie medyczne

Typu hemochromatoza 1 lub wektor hemochromatoza , przez mutację w genie HFE jest chorobą genetyczną charakteryzuje hyperabsorption żelaza przez jelito , w wyniku jego nagromadzania się w organizmie, korzystnie w pewnych tkankach i narządach. Jest to jedna z najczęstszych chorób genetycznych w populacjach pochodzących z północnej Europy.

Istnieją inne formy hemochromatozy (typy 2a, 2b, 3 i 4), w szczególności formy, które można wyrazić w dzieciństwie (tzw. Hemochromatoza młodzieńcza), ale są to choroby niezwykle rzadkie.

Historia i przyczyna

Genetyczne pochodzenie tej choroby zostało wykazane przez Marcela Simona i jego współpracowników w Rennes w 1976 roku. Hemochromatoza typu I jest spowodowana mutacją w genie HFE zlokalizowanym w locus p21.3 chromosomu 6. Ta mutacja HFE C282Y została odkryta w Stany Zjednoczone w 1996 roku przez zespół profesora Johna N. Federa .

Wydaje się, że ta mutacja, C282Y , odpowiedzialna za większość przypadków hemochromatozy w Europie (HFE C282Y), jest spowodowana pojedynczym zdarzeniem. Pojawiłby się około 4 000–4 500 lat temu, około [2000 pne J.-C.na chromosomie przenoszącym HLA-A3 i B7 celtyckiego mieszkańca prehistorycznej Europy.

Dlatego często jest opisywana jako mutacja celtycka , której pochodzenie, jak się uważa, przypada na okres neolitu , w populacji dawniej znajdującej się w Europie Środkowej i której rozprzestrzenianie się na zachód i północ Europy jest wynikiem przemieszczania się populacji.

Sugerowano również, że migracje Wikingów były, znacznie później, w okresie późnego średniowiecza , w „  okresie wikingów  ” (ok. 793–1066), w dużej mierze odpowiedzialne za rozprzestrzenianie się tej neolitycznej mutacji podczas ich odległych wypraw w krajach takich jak: różnorodne, jak kraje graniczące z Morzem Śródziemnym , Rosja czy kraje, przez które przepływały wielkie rzeki, takie jak Dunaj .

Wczesne szacunki wieku mutacji są zgodne z każdą z tych sugestii. Jeśli przyjrzeć się dowodom dotyczącym mutacji HFE C282Y o wydłużonej częstotliwości obejmującej allele haplotypów HLA-A i HLA-B, trafność obliczeń dotyczących czasu wystąpienia mutacji, selektywnej przewagi i aktualnych poglądów na temat znaczenia populacji migracja i adopcja-dyfuzja (zmiana kulturowa) w okresie neolitu w Europie i od tego czasu dochodzimy do wniosku, że mutacja C282Y HFE miała miejsce na kontynencie europejskim około 2000 roku -2500 pne J.-C.Okres neolitu w Europie oznaczał przejście od gospodarki mezolitycznych łowców-zbieraczy, których dieta była bogata w czerwone mięso, do neolitycznych rolników, których dieta składała się głównie z nasion zbóż o obniżonej zawartości żelaza. Ta zmiana diety prawdopodobnie spowodowała wzrost częstości występowania niedokrwistości z niedoboru żelaza , zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym. Najbardziej prawdopodobna hipoteza głosi, że dziedziczna hemochromatoza, aw szczególności mutacja ramki HFE genu C282Y, stanowi adaptację do spadku żelaza wytwarzanego przez neolityczną dietę zbożową. Dwóch homozygotycznych i heterozygotycznych nosicieli mutacji C282Y HFE zwiększyło rezerwy żelaza i dlatego wykazało korzystne przystosowanie do agrarnych warunków życia okresu neolitu. Oszacowanie czasu i miejsca powstania mutacji C282Y HFE, które pozwoliło na umieszczenie jej na początku neolitu w północnej Europie, jest zatem zgodne z tą hipotezą. Jest zatem prawdopodobne, że ta mutacja C282Y została wyselekcjonowana podczas ewolucji, ponieważ jej obecność zmniejszała częstość niedoboru żelaza, częstego w tych okresach, a tym samym zwiększała płodność heterozygotycznych kobiet. To wyjaśnia jego wysoką częstość występowania w niektórych krajach lub regionach ( Irlandia , północna Wielka Brytania , Skandynawia , Bretania itp.). Szacuje się, że w całej populacji Skandynawii częstość występowania osób homozygotycznych wynosi 5 na 1000.

Znana jest również druga mutacja, H63D , która ma szersze rozpowszechnienie geograficzne. Osobnicy homozygotyczni pod względem tej mutacji lub złożone osobniki heterozygotyczne (1 kopia genu z mutacją C282Y, druga kopia z mutacją H63D) na ogół nie mają tak silnego przeciążenia żelazem, chyba że istnieją czynniki powiązane, w szczególności alkoholizm .

Białko HFE jest jedną z nieklasycznych cząsteczek HLA klasy I. Jego dokładna rola w metabolizmie żelaza nie została jeszcze w pełni poznana. Brak funkcjonalnego białka HFE prowadziłby do defektu w regulacji ekspresji niektórych białek biorących udział w transporcie żelaza; wszystko by się stało tak, jakby organizm niesłusznie doszedł do niedoboru żelaza i starał się maksymalnie zwiększyć przyswajalność tego organizmu.

Niedawno opisano dziedziczną mutację hemochromatozy 845A (C282Y) w genie HFE, a częstości występowania C282Y odnotowano w różnych populacjach na całym świecie. Celem niedawnych badań było określenie częstości allelu Y mutacji C282Y dla pięciu francuskich populacji. Wyższą wartość (= 5,6%) uzyskano dla Bretończyków , zgodnie z hipotezą wskazującą na celtyckie pochodzenie dziedzicznej hemochromatozy mutacji.

Tryb transmisji

Transmisja jest typu autosomalnego recesywnego: oznacza to, że aby zachorować, obie kopie genu HFE muszą posiadać mutację (mówimy wtedy o osobniku homozygotycznym pod względem mutacji). Częstość występowania heterozygot w niektórych regionach Europy Zachodniej wyjaśnia koncentrację pacjentów w tych regionach. Jeśli oboje rodzice są heterozygotami, statystycznie jedno na czwarte dzieci będzie homozygotyczne.

U pacjentów z mutacją w stanie homozygotycznym (zmutowane są obie kopie genu) może rozwinąć się hemochromatoza w jej klasycznej postaci. Pacjenci heterozygotyczni (tylko 1 kopia zmutowanego genu) nie mają objawów klinicznych, ale mogą przekazać mutację swojemu potomstwu. Ta mutacja ma dość niską penetrację : w ten sposób mniej niż połowa homozygot ma przeciążenie żelazem, a mniej niż jedna trzecia ma kliniczne zaangażowanie w hemochromatozę.

Opis

Hemochromatoza jest wiodącą chorobą genetyczną we Francji (pod względem częstości), z szacowaną częstością występowania 3 na 1000 urodzeń.

Objawy kliniczne są późne, ponad 40 lat. Rzeczywiście są one związane z wpływem przeciążenia żelazem na niektóre tkanki i narządy, a to przeładowanie następuje powoli. Z powodu utraty miesiączki (miesiączki) i ciąży, w której następuje utrata dużej ilości żelaza, choroba objawia się później i słabiej u kobiet niż u mężczyzn.

Główne objawy kliniczne to:

Wszystkie te objawy są obserwowane tylko w przypadkach bardzo wysokiego poziomu ferrytyny i są odwracalne w trakcie leczenia, z wyjątkiem zaawansowanego uszkodzenia wątroby i czasami bólu brzucha. Tylko uszkodzenie stawów może czasami się pogorszyć pomimo krwawienia .

Choroba ta ze względu na uszkodzenie wątroby i zwiększone ryzyko marskości wątroby wymaga specjalistycznego leczenia.

Diagnostyczny

Kliniczny

Skojarzenie objawów, jeśli wszystkie są obecne, samo w sobie sugeruje hemochromatozę, ale diagnoza nie zawsze jest łatwa do zaproponowania klinicznego u młodych osób. Melanoderma, na początku niepozorna, jest na przykład często interpretowana przez pacjenta jako normalne zabarwienie skóry, biorąc pod uwagę jej stary charakter. Inne objawy (astenia, bóle stawów) są zarówno powszechne w populacji ogólnej, jak i niespecyficzne.
Często to właśnie anomalie biologiczne sugerują postawienie diagnozy.

Organiczny

Pewne niespecyficzne nieprawidłowości, w szczególności podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych, mogą sugerować takie rozpoznanie.

Badanie bilansu żelaza potwierdzi przeciążenie żelazem: wzrost stężenia żelaza w surowicy (powyżej 30  µmol / l ) i współczynnika nasycenia transferyny (powyżej 45%, który może sięgać 80-100%). Ferrytyny w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do natężenia nadmiaru żelaza w organizmie. Ryzyko powikłań trzewnych jest skorelowane ze znaczeniem poziomu ferrytyny.

Obrazowanie

Rezonansu magnetycznego pozwala, po pierwsze, do bardziej dokładnej oceny narządów przeładowania żelazem (wątroby), w szczególności dlatego, że mniej inwazyjny biopsji  ; z drugiej strony, aby monitorować patologie wtórne do hemochromatozy: powiększenie wątroby , marskość wątroby , rak wątrobowokomórkowy i splenomegalia .

Mechanizm różnicowy

Z innymi typami hemochromatozy:

Nazwa zwyczajowa Inne nazwy Częstotliwość Przenoszenie Przenikliwy Niewygodny Chromosom Zaangażowane białko OMIM
Klasyczna hemochromatoza Hemochromatoza typu 1 1 na 300 Recesywny Niska HFE 6p21.3 Niekonwencjonalne HLA klasy I 235200
Młodzieńcza hemochromatoza Hemochromatoza typu 2A Rzadko spotykany Recesywny HJV 1q21 Hemojuvelin 602390
Młodzieńcza hemochromatoza Hemochromatoza typu 2B Rzadko spotykany Recesywny HAMP 19q13 Hepcidin 606464
Hemochromatoza przez mutację TFR2 Hemochromatoza typu 3 Bardzo rzadko (mniej niż 20 znanych przypadków) Recesywny 100% TFR2 7q22 Receptor transferyny 2 604250
Hemochromatoza typu 4 Hemochromatoza dziedziczna dominująco Bardzo rzadkie Dominujący SLC40A1 2q32 Ferroportin 606069

Genetyczny

Diagnoza genetyczna jest łatwa. Robi się to z prostej próbki krwi. Mutacji C282Y i H63D poszukuje się bezpośrednio za pomocą technik biologii molekularnej, a badanie to jest obecnie wykonywane rutynowo w wielu laboratoriach. W szczególności poszukiwanie mutacji C282Y przeprowadza się poprzez amplifikację sekwencji DNA pacjenta za pomocą PCR . Następnie enzym RsaI podzieli sekwencję na dwa fragmenty, jeśli osoba jest zdrowa, i na trzy fragmenty, jeśli osoba ma mutację. Wynik rozszczepienia obserwuje się przez elektroforezę na żelu akryloamidowym (najlepiej w celu uzyskania dobrej rozdzielczości). Jeśli wynik testu jest negatywny, można szukać innych mutacji, znacznie rzadszych. Dla informacji: nie wszystkie egzaminy tego typu są pokrywane przez organizacje zabezpieczenia społecznego, koszt: około 60 euro (2013).

Ewolucja

Większość osobników homozygotycznych pod względem mutacji C282Y nie wykazuje objawów klinicznych i nie przejdzie do choroby, w szczególności jeśli program krwawienia jest ustawiony w przypadku znacznego przeciążenia żelazem.

Ryzyko uszkodzenia wątroby i raka wątroby jest czterokrotnie większe w porównaniu z populacją bez hemochromatozy, ale bezwzględne ryzyko pozostaje niskie.

Diagnostyka różnicowa

Oprócz przyczyn wtórnych, oczywistej diagnozy, przy braku mutacji genu HFE konieczne będzie poszukiwanie mutacji innych genów zaangażowanych w hemochromatozę.

Mutacja w genie HFE może pogorszyć wtórną hemochromatozę: szybszą akumulację żelaza, na przykład u pacjenta, który jest regularnie transfuzowany.

Zabiegi

Istnieją zalecenia dotyczące postępowania w tej chorobie, z których ostatnie, europejskie, pochodzą z 2010 r.

Skuteczność leczenia znacznie wzrasta dzięki wczesnemu wykryciu choroby. Wprowadzane przed wystąpieniem poważnych objawów, opóźniają lub nawet zapobiegają ich wystąpieniu. Niestety, gdy pojawią się objawy wątrobowe i reumatyczne, czasami wynik jest mniej korzystny. Będą musieli zająć się innymi określonymi metodami leczenia objawów.

Głównym sposobem leczenia jest upuszczanie krwi ( upuszczanie krwi ), które obecnie pozostaje jedyną naprawdę skuteczną metodą leczenia. Stosuje się „leczenie napadowe ” (upuszczanie krwi co tydzień lub co 15 dni aż do normalizacji równowagi żelaza), a następnie „leczenie podtrzymujące” (regularne upuszczanie krwi z częstotliwością dostosowaną do stopnia utraty krwi ). Przeładowanie żelazem Objętość krwawienia zwykle odpowiada objętości krwi pobranej (250 do 400  ml ).

Celem jest normalizacja stężenia ferrytyny w surowicy i wysycenia transferyny w celu uniknięcia progresji do powikłań trzewnych. Niektórzy zalecają utrzymanie niskiego poziomu ferrytyny (poniżej 20 μg / l).

Niskie zalecane wartości zostały skorygowane w górę w latach 2004–2006. W 2010 r. Wartość docelowa wynosiła poziom ferrytyny w surowicy niższy niż 50 μg / l. W związku z tym uszkodzenie wątroby może ustąpić w przypadku tego rodzaju leczenia.

Pozostałe metody leczenia są umiarkowanie skuteczne, ale stanowią uzupełnienie lub alternatywę w przypadku słabej tolerancji krwawienia przez pacjenta ( niedokrwistość , słaby kapitał żylny). Polega na wchłanianiu chelatora żelaza: desferrioksaminy przez wstrzyknięcie podskórne. Jednak przed przepisaniem należy przedsięwziąć środki ostrożności. W szczególności: brak ciąży i aktywności nerek poprzez monitorowanie kreatyniny . Istnieją również techniki oparte na erytroferezie (usuwanie tylko czerwonych krwinek i ponowne wstrzyknięcie osocza i innych komórek), jednak niezbędny sprzęt jest bardzo drogi i niewiele placówek posiada je do tego typu leczenia.

Niektóre objawy choroby to bóle reumatyczne i bóle brzucha, które można leczyć lekami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi . Jednak ze względu na potencjalne lub znane uszkodzenie wątroby szczególnie ważne jest unikanie hepatotoksycznych leków przeciwbólowych (takich jak paracetamol ) i glukokortykoidów ).

Generalnie zalecana jest dieta uboga w żelazo, ale faktyczna skuteczność tego typu diety nie została oceniona.

Badania

Badania przeprowadzone w 2001 roku ujawniły wydzielany przez wątrobę hormon peptydowy , który hamuje wchłanianie żelaza z pożywienia i jego recykling w organizmie poprzez działanie na kompleksy ferroportyny obecne w enterocytach i makrofagach  : hepcydynę . Jego wydzielanie jest często upośledzone u pacjentów z dziedziczną hemochromatozą.

Próby sztucznej syntezy hepcydyny jak dotąd nie powiodły się, ponieważ cząsteczka (peptyd składający się z 25 aminokwasów ) ma cztery mostki dwusiarczkowe, które pokonują większość technik syntetycznych w laboratorium.

Poradnictwo genetyczne

Nie zaleca się systematycznych badań pod kątem mutacji, ponieważ penetracja choroby pozostaje niska.

W przypadku rozpoznania hemochromatozy u pacjenta proponuje się badanie żelaza (dawki żelaza w surowicy, transferyny i ferrytyny) u krewnych pierwszego stopnia (rodzice, bracia, siostry i dzieci pacjenta) i można je w razie potrzeby rozszerzyć na innych. członkowie rodziny. Poszukiwanie mutacji jest proponowane tylko w przypadku anomalii w tej równowadze wojennej.

Biorąc pod uwagę łagodność choroby, gdy się nią zajmiemy, diagnostyka prenatalna (nigdy pozbawiona ryzyka) nie jest uzasadniona.

Uwagi i odniesienia

  1. (w) Genetyczne podstawy powszechnych chorób , Oxford University Press,2002, s.  368
  2. (w) JN Feder , A. Gnirke W. Thomas , Z. Tsuchihashi Da Ruddy i A. Basava , "  A Novel MHC klasy I, jak gen ulega mutacji u pacjentów z wrodzonym hemochromatoza  " , Naturę Genetics , n O  13 ,1996, s.  399-408
  3. (w) Whitlock E Garlitz B, E Harris, Beil T, Smith P, „  screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the US Preventive Services Task Force  ” Ann Intern Med 2006; 145: 209-23
  4. (w) Ellervik C Birgens H Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG, „  Hemochromatosis genotypes and risk of 31 endpoints disease: meta-analysis Obejmuje 66 000 przypadków i 226 000 kontroli  ” Hepatology 2007; 46: 1071-1080.
  5. (en) Asberg A, Hveem K Thorstensen K i wsp. „  Badanie przesiewowe w kierunku hemochromatozy - wysoka częstość występowania i niska zachorowalność w niewyselekcjonowanej populacji 65 238 osób  ” Scand J Gastroenterol , 2001; 36: 1108-15
  6. (en) European Association for the Study of the Liver , „ Wytyczne praktyki klinicznej EASL dotyczące hemochromatozy HFE  ” J Hepatol , 2010; 53: 3-22
  7. (en) Falize L, Guillygomarc'h A, Perrin M i wsp. „  Odwracalność zwłóknienia wątroby w leczonej hemochromatozie genetycznej: badanie 36 przypadków  ” Hepatology , 2006; 44: 472-7
  8. biam2.org, „Mesylan desferrioksaminy”
  9. (en) Rombout Sestrienkova-E, van Noord PA, van Deursen CT i wsp. „  Terapeutyczna erytrocytafereza a flebotomia we wstępnym leczeniu dziedzicznej hemochromatozy - badanie pilotażowe  ” Transfus Apher Sci , 2007; 36: 261-7
  10. (en) van Bokhoven MA, van Deursen CTBM, Swinkels DW, „  Diagnosis and management of hereditary hemochromatosis  ” BMJ , 2011; 342: c7251
  11. Hepcydyna - metabolizm żelaza i jego choroby

Załączniki

Powiązane artykuły

Bibliografia

Linki zewnętrzne