duloksetyna | |
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | (+) - ( S ) - N -metylo-3-(naftalen-1-yloksy)-3-(tiofen-2-ylo)propan-1-amina |
N O CAS |
S(+) R(-) |
(racemiczny)
N O ECHA | 100 116 825 |
Kod ATC | N06 |
PubChem | 60835 |
UŚMIECH |
s1c ([C @@ H] (Oc2cccc3c2cccc3) CCNC) ccc1 , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C18H19NOS / c1-19-12-11-17 (18-10-5-13-21-18) 20-16-9-4-7-14-6-2-3- 8-15 (14) 16 / h2-10,13,17,19H, 11-12H2,1H3 / t17- / m0 / s1 |
Właściwości chemiczne | |
Formuła |
C 18 H 19 N O S [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 297,415 ± 0,021 g / mol C 72,69%, H 6,44%, N 4,71%, O 5,38%, S 10,78%, |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | ~ 50% (32% do 80%) |
Metabolizm | Wątroby ( CYP2D6 ) i ( CYP1A2 ) |
Okres półtrwania eliminacji. | 12 godzin |
Wydalanie |
70% moczu, 20% stolca |
Rozważania terapeutyczne | |
Zajęcia terapeutyczne | przeciwdepresyjny IRSNA |
Droga podania | Doustny |
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | |
Duloksetyny sprzedawany w różnych krajach pod nazwami Cymbalta, Yentreve, Xeristar lub preparatu Ariclaim jest przeciwdepresyjny inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny . Jest stosowany w leczeniu epizodów dużej depresji , uogólnionych zaburzeń lękowych , bólu związanego z neuropatią cukrzycową.
W niektórych krajach jest zatwierdzony do leczenia fibromialgii i wysiłkowego nietrzymania moczu .
Duloksetyna została odkryta i opatentowana przez laboratorium Eli Lilly .
Duloksetyna została stworzona przez badaczy Davida Robertsona, Davida Wonga (również współodkrywcę fluoksetyny ) i Josepha Krushinskiego z laboratorium Eli Lilly. Zgłoszenie patentowe zostało złożone w 1986 r., a patent udzielony w 1990 r. Pierwsza publikacja dotycząca odkrycia jednego z dwóch enancjomerów duloksetyny, znanego jako LY227942, powstała w 1988 r., ale to drugi (+) enancjomer LY248686 będzie być wybrany do pozostałych badań, ponieważ hamuje on wychwyt zwrotny serotoniny dwa razy bardziej niż enancjomer (-).
Po szeroko zakrojonych testach, w 2001 roku Eli Lilly przedstawiła duloksetynę FDA do leczenia depresji, która nie przyjęła jej do 2004 roku, po tym jak Eli Lilly rozwiązała problemy z hepatotoksycznością i podwyższonym ciśnieniem krwi .
Dlatego FDA zatwierdza duloksetynę w leczeniu epizodów dużej depresji i neuropatii cukrzycowej ( fr ) .
W 2007 roku kolej Health Canada zatwierdziła duloksetynę do leczenia epizodów dużej depresji i neuropatii cukrzycowej.
W Unii Europejskiej komisja przyznała do obrotu duloksetyny odpowiednio w sierpniu i w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu i ciężkiej depresji .grudzień 2004 i w luty 2005 w leczeniu bólu obwodowego związanego z neuropatią cukrzycową, w przeciwieństwie do Stanów Zjednoczonych, gdzie FDA odrzuciła to wskazanie, a Lilly rok później zrezygnowała z tej prośby na rynku amerykańskim.
16 czerwca 2008, FDA udziela zgody duloksetyny w leczeniu fibromialgii . Europejska Komisja Pozwolenia na Dopuszczenie do Obrotu udzielaPaździernik 2008opinia negatywna dla tego wskazania, ponieważ skuteczność tego środka psychotropowego nie została jednoznacznie wykazana. Cztery badania, niezależne od Lilly Laboratory, nie pozwoliłyby na poprawę stanu pacjentów cierpiących na fibromialgię.
Duloksetyna hamuje transportery serotoniny i noradrenaliny zwiększając je w szczelinie synaptycznej . Duloksetyna zwiększa dopaminę (DA) szczególnie w korze przedczołowej, gdzie jest niewiele pomp wychwytu zwrotnego DA, ale działając jako inhibitor wychwytu zwrotnego pomp norepinefryny, które mają wyższe powinowactwo do dopaminy niż do dopaminy, noradrenaliny. Pozwala to na rozprzestrzenienie się większej ilości DA do mózgu. Jednak duloksetyna nie wywiera znaczącego wpływu na receptory transportu zwrotnego dopaminy, adrenaliny, cholinergiczne, histaminergiczne, opioidowe, glutaminergiczne i transportowe wychwytu zwrotnego GABA i dlatego można ją uznać za receptory selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Duloksetyna podlega całkowicie całkowitemu metabolizmowi, ale jej metabolity nie wydają się mieć działania farmakologicznego.
Duloksetyna jest zatwierdzona i wskazana w leczeniu:
Od 11 stycznia 2007 r.Eli Lilly jest testowany pod kątem zatwierdzenia duloksetyny w zespole przewlekłego zmęczenia .
Badania oceniające skuteczność duloksetyny w lęku uogólnionym wykazują poprawę w kryterium analitycznym (skala lęku Hamiltona), ale poprawa ta ma wątpliwe znaczenie kliniczne.
W przeglądzie Prescrire z 2009 r. doniesiono o cymbalcie, że należy unikać tego leku psychotropowego , niezależnie od sytuacji .
Duloksetyna jest stosowana od maja 2012 roku w leczeniu laksofobii .
W metaanalizie tysiąca pacjentów z ciężką depresją i fibromialgią, wpływ tej cząsteczki na ból związany z fibromialgią wydaje się być niezależny od wpływu na zespół depresyjny.
W neuropatii obwodowej cukrzycowej lub po chemioterapii zmniejsza ból w porównaniu z placebo (placebo nie jest standardowym leczeniem tych patologii). Został przetestowany w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego z łagodzeniem bólu i stosowania stawu w porównaniu z placebo, z wyraźnym wzrostem skutków ubocznych i przerwaniem leczenia (placebo nie jest standardowym leczeniem tej patologii).
Według Francuskiej Komisji Przejrzystości , przy braku danych porównawczych, duloksetyna nie zapewnia poprawy rzeczywistych korzyści (ASMR V = brak danych porównawczych) w depresji i uogólnionym zaburzeniu lękowym w porównaniu z innymi starszymi metodami leczenia, ale kwalifikuje jej skuteczność jako ważna. Według czasopisma Prescrire równowaga ryzyko-korzyść duloksetyny jest niekorzystna w tych dwóch wskazaniach. Dotyczy to również wskazania do nietrzymania moczu.
Duloksetyny nie należy stosować w:
Jeśli występują dysfunkcje seksualne ( niedoczynność pożądania seksualnego, anorgazmia , zaburzenia pobudzenia itp.) przed wystąpieniem stanu depresyjnego, należy preferować inną cząsteczkę.
Duloksetyna jest inhibitorem cytochromu P450 2D6, wpływającym na stężenia wszystkich leków, których dotyczy ten cytochrom. Zwiększa również skuteczność antywitaminy K z ryzykiem przedawkowania.
Duloksetyny nie należy stosować z substancjami o działaniu serotoninergicznym (zwiększającym poziom serotoniny w mózgu) takimi jak leki przeciwdepresyjne ( trójpierścieniowe , SSRI , IRSNA , MAOI ), ziele dziurawca , suplementy 5-HTP , Rhodiola rosea , gryfonia (wszystkie te skojarzenia mogą prowadzić na zespół serotoninowy ).
Nie należy go również stosować z tiorydazyną .
W dwóch badaniach klinicznych, w których pacjenci przyjmowali 60 mg duloksetyny na dobę z powodu dużych zaburzeń depresyjnych, najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi w porównaniu z placebo były : nudności (20% wobec 7%), suchość w ustach (15% wobec 6%), zaparcia (11% vs 4%), zmniejszony apetyt (8% vs 2%), zmęczenie (8% vs 4%), senność (7% vs 3%) i zwiększona potliwość (6% vs 2%).
Od 2006 roku czasopismo Prescrire wskazuje na „zbyt wiele skutków ubocznych” tej substancji
Stowarzyszenie NEPTUNE wymieniło 121 działań niepożądanych .
Ogólny wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych duloksetyny w porównaniu z placebo wyniósł 10% w porównaniu z 4%. Nudności były jedynym częstym zdarzeniem niepożądanym wymienianym jako powód przerwania leczenia i uznawanym za związany z lekiem (1,4% w porównaniu z 0,1%).
Nadmierne uwalnianie dopaminy wywołałoby przesadną reakcję na stres (patrz artykuł Doctissimo ) powodując utratę pamięci (zapominanie przedmiotów i brak rozeznania) powodując jeszcze większy stres.
Zatrzymanie IRSNA wymaga stopniowego zmniejszania przepisanej dawki, aby uniknąć zespołu abstynencyjnego, który pojawia się, gdy ustanie jest wyraźne, objawami tego odstawienia będą wtedy drażliwość, zawroty głowy lub parestezje .
Był to piąty najlepiej sprzedający się lek w Stanach Zjednoczonych pod względem wartości w 2013 roku, ze sprzedażą przekraczającą 4 miliardy dolarów.