Benzodiazepina | |
Główna struktura benzodiazepin. Etykiety „R” oznaczają łańcuchy boczne , nadając różnym benzodiazepinom ich właściwość. R7 będący w większości przypadków atomem chloru. Dodanie atomu fluoru lub chloru w R2 zwiększa siłę działania benzodiazepiny i powoduje lub uwydatnia skutki uboczne, takie jak amnezja następcza . | |
Identyfikacja | |
---|---|
Nazwa IUPAC | 5-fenylo- 1H -1,4-benzodiazepin-2( 3H )-on |
PubChem | 76175 |
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | |
Benzodiazepiny ( BZD ) stanowią klasę związków organicznych zawierających cyklu benzen skondensowany z diazepinę . Do benzodiazepin zalicza się również tienodiazepiny , które w przeciwieństwie do pierścienia benzenowego mają pierścień tiofenowy .
Jest to klasa leków psychotropowych , potocznie nazywanych anksjolitykami, stosowanych w leczeniu stanów lękowych , bezsenności , pobudzenia psychoruchowego , konwulsji , skurczów lub w kontekście zespołu odstawienia alkoholu . Stosowane są głównie jako środki przeciwlękowe , mniej ze względu na ich właściwości hipnotyczne , gdzie podobne cząsteczki zwane niebenzodiazepinami są preferowane ze względu na ich krótkie działanie i mniej sprzyjające resztkowym efektom porannym. Mają również trzy inne efekty: leki przeciwpadaczkowe , amnezję i środki zwiotczające mięśnie .
Benzodiazepiny są dodatnimi modulatorami GABA A receptorów . Kiedy naturalnie wytwarzany GABA (lub inny agonista, taki jak alkohol ) wiąże się z jego receptorami, odpowiedź komórek docelowych jest wzmocniona.
Ryzyko związane z ich stosowaniem powoduje, że znajdują się one na liście substancji psychotropowych we Francji. Chociaż pojawiają się one w konwencji o produktach psychotropowych z 1971 r., nie są tam zgrupowane w tej samej klasie, co większość środków odurzających . Ogólnie rzecz biorąc, przedłużone stosowanie benzodiazepin ( ponad cztery tygodnie w przypadku leków nasennych, do trzech miesięcy lub dłużej w przypadku leków przeciwlękowych i zwiotczających mięśnie) jest problematyczne z powodu pojawienia się przyzwyczajenia , tolerancji i uzależnienia fizycznego i psychicznego oraz zespołu odstawienia po zaprzestaniu konsumpcji z ryzykiem pojawienia się zjawiska odbicia .
Benzodiazepiny są dostępne tylko na receptę. W większości są one wymienione jako substancje trujące na Liście I. Benzodiazepiny najbardziej podatne na przekierowanie (klonazepam, chlorazepan dipotasu, midazolam) częściowo przestrzegają przepisów dotyczących narkotyków, co oznacza: maksymalny czas trwania recepty 28 dni, bezpieczna recepta, recepta w całości ... Niektóre zostały nawet wycofane z rynku ze względu na znaczny potencjał nadużyć. Termin „ nadużywanie benzodiazepin (w) ” obejmuje niemedyczne zastosowania narkotyku, głównie zażywanie benzodiazepin w celach rekreacyjnych. Benzodiazepiny należą do leków, których recepty są najczęściej fałszowane we Francji.
Pierwsza cząsteczka klasy benzodiazepin pojawiła się w latach sześćdziesiątych ; to chlordiazepoksyd (Librax) i został odkryty przez przypadek, jak wiele leków. Wiele specjalności pojawiło się w latach 60. XX wieku.
W połowie -1950s , Leon Sternbach , farmakolog, którzy wyemigrowali w czasie II wojny światowej , a obecnie pracuje dla Hoffmann-La Roche na chinoliny pochodnych do produkcji barwników, syntetyzowane pierwszy benzodiazepin: chlordiazepoksyd (Librium). Ponieważ większość z licznych cząsteczek uzyskanych podczas tego programu badawczego okazała się nie mieć aktywności farmakologicznej, Leo Sternbach postanowił zrezygnować z eksperymentów z tymi produktami. Jednak jeden z jego uczniów, Earl Reader, poddaje te cząsteczki testom. W tym kontekście Lowell Randall zademonstrował w kwietniu 1957 r. jego właściwości uspokajające , zwiotczające mięśnie i przeciwdrgawkowe i natychmiast podkreślił jego skuteczność i dobrą tolerancję in vivo . Patent został złożony wmaj 1958za lek, który stałby się jednym z największych komercyjnych sukcesów w historii przemysłu farmaceutycznego: Librium (chlordiazepoksyd). Chlordiazepoksyd i diazepam były sprzedawane przez Hoffmann-La Roche pod nazwą handlową Valium w 1963 roku i były dwoma najlepiej sprzedającymi się lekami.
Intronizacja benzodiazepin doprowadziła do spadku liczby recept na barbiturany iw latach 70 - tych w dużej mierze zastąpiła stare leki środkami uspokajającymi i nasennymi .
W następnych latach na rynku pojawiły się inne benzodiazepiny, takie jak klorazepat (Tranxene), lorazepam (Témesta, Ativan), oksazepam (Seresta, Serax), a nawet bromazepam (Lexomil, Lectopam). Zachowania impulsywne, na przykład, kradzieży lub innych naruszeń tego prawa , są również częścią „paradoksalne” reakcji na benzodiazepiny i zostały już wymienione w literaturze na początku 1960 roku , kiedy pierwsze benzodiazepiny przyjechał. Te nowe grupy leków wzbudziły optymizm w zawodzie klinicznym, ale szybko zasugerowały pewne kontrowersje; w szczególności w latach 80. dostrzegano ryzyko uzależnienia .
Ich stosowanie szybko konkurowało z barbituranami do tego stopnia, że stały się przestarzałe, ponieważ będąc bardziej toksycznymi, powodowały uzależnienia związane z niebezpiecznymi skutkami ubocznymi, z ryzykiem znacznego przedawkowania. Obecnie barbiturany są przepisywane jedynie marginalnie w celach przeciwlękowych lub hipnotycznych (chociaż nadal są szeroko stosowane w znieczuleniu), ponieważ profesja medyczna preferuje benzodiazepiny, które nie są tak toksyczne, nawet jeśli pacjent nadużywa ich.
Jeśli chodzi o leczenie bezsenności, benzodiazepiny stały się mniej stosowane niż imizopirydyny i cyklopirolony, cząsteczki niebenzodiazepinowe, chociaż strukturalnie podobne do benzodiazepin, które obejmują zolpidem (Stilnox), zaleplon i zopiklon (Imovane, Rovane).
GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem inhibitorem centralny układ nerwowy . Jego przyłączenie do receptorów indukuje napływ jonów chlorkowych , które powodują hiperpolaryzację błony neuronu . Benzodiazepiny wiążą się z miejscem spokrewnionym z GABA i mają działanie wzmacniające efekty po ich aktywacji przez GABA lub innego agonistę (takiego jak alkohol ). W szczególności produkty te mają działanie wzmacniające na podtypy receptora GABA-A- alfa-1, 2, 3 i 5. Nie wykazują one selektywności dla niektórych podtypów w stosunku do innych. Tylko niektóre pokrewne produkty mają bardziej selektywne działanie, takie jak zolpidem (receptory alfa-1) i etifoksyna ( receptory alfa-2 i 3), dzięki czemu mają specyficzny profil hipnotyczny lub przeciwlękowy.
Nazywa się to pozytywnym efektem allosterycznego modulatora . Dla tej samej ilości GABA częstotliwość otwierania kanału jonowego będzie większa, co pozwoli na przejście bardziej ujemnie naładowanych jonów chlorkowych i ipso facto silniejsze hamowanie. W przeciwieństwie do barbitalu , benzodiazepiny nie są agonistami GABA i nie aktywują bezpośrednio tego kanału hamowania. Wzmacniają jedynie jego naturalne działanie, co ogranicza ryzyko przedawkowania.
Benzodiazepiny mają wiele wspólnych właściwości farmakokinetycznych.
Większość z nich charakteryzuje się szybką dystrybucją i wchłanianiem (<90 min) ( diazepam , alprazolam itp.), podczas gdy inne, z różnych powodów, mają opóźnienie w działaniu i o połowę dłuższą żywotność.
Niektóre benzodiazepiny są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a inne ulegają biotransformacji i katabolizacji przez enzymy z podgrupy P450, takie jak CYP 3A4.
Benzodiazepiny generalnie rozróżnia się na podstawie ich okresów półtrwania w fazie eliminacji. Mają więc różne wskazania; Leki przeciwlękowe o krótkim okresie półtrwania są na ogół przeznaczone do leczenia bezsenności przy jednoczesnym zachowaniu snu poprzez ograniczenie efektu rezydualnego, epilepsji typu grand mal lub przejściowych stanów lękowych, podczas gdy cząsteczki o dłuższym okresie półtrwania są przeznaczone głównie do leczenia lęku na co dzień ( przez ograniczony okres), w leczeniu odwyku (alkohol, benzodiazepiny, opiaty). Te benzodiazepiny na ogół mają aktywne metabolity, które również mają długi okres półtrwania.
Istnieje również konwergencja metaboliczna związana ze strukturalnym podobieństwem między różnymi benzodiazepinami.
Na całym świecie sprzedawanych jest około pięćdziesięciu benzodiazepin , z których osiemnaście znajduje się obecnie we Francji. W tabeli benzodiazepin zaznaczono je pogrubioną czcionką.
Następujące substancje nie są benzodiazepinami, ale działają podobnie do benzodiazepin, środków nasennych i przeciwlękowych. Nazywane są „benzo- podobnymi ” i należą do klasy środków nasennych / przeciwlękowych:
Istnieje środek przeciwlękowy, który według Vidal Dictionary wykazywałby działanie przeciwlękowe bez znanych skutków ubocznych benzodiazepin (sedacja, amnezja, rozluźnienie mięśni i właściwości przeciwdrgawkowe), a ponadto nie wywoływałby żadnego zjawiska tolerancji lub uzależnienia. Ten lek nazywa się buspiron (Buspar) i jest uważany za dobry sposób leczenia lęku u osób, które nigdy nie stosowały benzodiazepin.
Istnieją także takie eksperymentalnych, zwane niebenzodiazepiny lub X-leki, które posiadają takie same właściwości, jak benzodiazepiny, działając na GABA A receptora , ale nie mają struktury chemiczne podobieństwo do benzodiazepiny.
Inni będą pochodzić z rodziny beta-karboliny, które, mając działanie przeciwne na GABA A receptorów miałoby skutki przeciwne do tych benzodiazepin: to znaczy aksjogenicznych (zdolne do wywoływania kryzysów paniki) i ułatwiając naukę pod pewnymi warunkami u zwierząt. Wykazują bardzo poważne skutki uboczne w dużych dawkach, co zabrania ich stosowania u ludzi.
Benzodiazepiny są paraliżujący w stanie niepokoju . Stan lękowy może sam w sobie nie być nienormalny, jest emocjonalną i fizjologiczną reakcją organizmu na bardzo szeroko rozumianą sytuację czujności. Kiedy lęk staje się przytłaczający i trwale lub nieciągle powoduje znaczne cierpienie jednostki, wynikające z tego objawy mogą być niepełnosprawne. Benzodiazepiny, znieczulając ten stan lękowy, zmniejszają lub eliminują wszystkie lub niektóre z tych objawów. Benzodiazepiny nie są w żaden sposób wskazane do leczenia przyczyn lęku.
Stosowanie benzodiazepin jako „ antydepresantów ” jest niewłaściwe. W skali uproszczonej: stan depresyjny – stan normalny – stan lękowy, benzodiazepiny sytuują się jako korektor stanu lękowego i dlatego skłaniają się raczej do stanu depresyjnego. Benzodiazepiny są szczególnie „ depresantami ” ( depresantami ).
Benzodiazepiny są czasami stosowane w celu wywołania amnezji w procedurach, które są odbierane jako traumatyczne (np. kardiowersje , intubacje , badania funkcjonalne, operacje). Są one również wykorzystywane do leczenia napadów , takich jak te, które napotkał podczas padaczkowych napadów . Tak jest w przypadku diazepamu (Valium) lub klonazepamu (Rivotril). Jedynym oficjalnym wskazaniem do stosowania tego ostatniego jest leczenie padaczki lub napadów ogniskowych, chociaż bardzo często jest przepisywany na zaburzenia snu lub w celu wzmocnienia działania neuroleptyków w połączeniu.
Benzodiazepiny są czasami przekierowywane ze względu na ich działanie zwiotczające mięśnie . Efekt zwiotczający mięśnie jest często stosowany w leczeniu niektórych bólów związanych z przykurczem mięśni, takich jak kręcz szyi lub ból krzyża. Wtedy korzystnie stosuje się tetrazepam .
Benzodiazepiny można stosować w premedykacji podczas przewidywanych wymiotów wywołanych chemioterapią: Lorazepam (Temesta), Clonazepam (Rivotril), Alprazolam (Xanax).
Dawki różnią się znacznie w zależności od jednej benzodiazepiny i dlatego nie jest możliwe bezpośrednie przeniesienie zastosowania z jednej dawki benzodiazepiny na drugą.
Cząsteczki te są szeroko stosowane: we Francji leki te są przepisywane prawie 7,5% populacji, nieco więcej kobietom i na okres przekraczający 6 miesięcy w trzech czwartych recept. Z grubsza identyczne dane można znaleźć w Holandii. Rzadziej występuje w Stanach Zjednoczonych, gdzie mniej niż 4% dorosłej populacji jest na tego typu lekach.
W przypadku osób powyżej 65 roku życia otrzymują je prawie jedna trzecia osób we Francji i jedna czwarta w Kanadzie. Są one znacznie rzadziej podawane w Hiszpanii i Australii, chociaż częstość recept rośnie.
Działania niepożądane typowe dla benzodiazepin mogą obejmować, tak fizjologiczne : senność , majaczenie z ryzykiem upadku lub wypadku, ataksja , zaburzenia pamięci lub koncentracji, śpiączka , zaburzenia cykli snu poprzez wyeliminowanie snu spowolnionego i śnienia, przyzwyczajenie (tolerancja), odstawienie zespół po zaprzestaniu stosowania, niewydolność oddechowa (przy szybkim podaniu dożylnym iw dużych dawkach) oraz hipotonia mięśni i gardła, która może powodować dyskomfort w oddychaniu lub ryzyko wykonania niewłaściwego skrętu.
Inne objawy, tym razem psychologiczne i psychiczne , to: uzależnienie (uzależnienie), zmiany osobowości lub stan depresyjny przy długotrwałym stosowaniu i paradoksalnym działaniu (przepisywane przez długi czas benzodiazepiny mogą paradoksalnie wywoływać lęk i depresję. „bezsenność”). Przyjmowanie benzodiazepin o krótkim okresie półtrwania naraża osobnika na ryzyko zwiększonego lęku, ze względu na pojawienie się zjawiska odstawienia między dawkami.
Jeśli istniały kontrowersje dotyczące związku między długotrwałym stosowaniem a chorobą Alzheimera, pierwsze badanie na dużej próbie obaliło tę hipotezę.
Niektóre cząsteczki mogą być odpowiedzialne za poważne działania niepożądane, niespotykane w przypadku innych cząsteczek tej samej klasy chemicznej. Tak jest w przypadku tetrazepamu, który nie ma już pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (pozwolenia na dopuszczenie do obrotu) we Francji od 8 lipca 2013 r. W rzeczywistości możemy rozpoznać tetrazepam, produkt, który był bardzo powszechnie przepisywany we Francji (około 9 milionów pudełek w 2010), możliwej odpowiedzialności w 1616 przypadkach negatywnych skutków, z których 648 było poważnych. Połowa z nich to efekty skórne. Możliwość przypisania tetrazepamu jest w tych przypadkach silna, a zalecenie Krajowej Komisji Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii w 2012 r. dotyczyło wycofania zezwolenia na ten produkt we Francji lub, w razie potrzeby, ograniczenia jego stosowania do maksymalnie trzech dni.
Benzodiazepiny powodują i pogarszają bezdech senny, zwiększając czas trwania i częstotliwość zatrzymania oddechu. Jedna czwarta leku Lexomil pobrana o godzinie 19:00 podwaja liczbę i czas trwania incydentów oddechowych. Te powtarzające się bezdechy podczas snu sprzyjają demencji.
Te paradoksalne reakcje wpływające na około 5% leczonych osób. Reakcje te mogą pogorszyć padaczkę u osób z tym zaburzeniem i powodować pojawienie się lub pogorszenie objawów, w tym bezsenność , lęk ( zaburzenie lęku napadowego i uogólnione zaburzenie lękowe), nerwowość/pobudzenie, fobie ( agorafobia , fobia społeczna , irracjonalne lęki), stan hipomaniakalny , podniecenie (nadpobudliwość), agresywność (wrogość, irracjonalna wściekłość ), skurcze mięśni – zespół nóg /ramion poruszających się samodzielnie, drżenie – i koszmary senne , sny pełne wydarzeń.
Stosowanie benzodiazepin jest delikatne ze względu na ryzyko uzależnienia (w) i tolerancji . Instalacja zależności lub tolerancji znacznie się różni w zależności od osoby. Tolerancja jest drugim głównym czynnikiem nasilania lęku lub bezsenności podczas przyjmowania benzodiazepin. Tolerancja to mechanizm, dzięki któremu mózg przyzwyczaja się do działania leku, co prowadzi pacjenta do zwiększania dawek w celu uzyskania początkowego efektu.
Niektóre produkty, w tym benzodiazepiny, są czasami używane przez długi czas, a ich recepta odnawiana. Początkowa korzyść może wtedy już nie występować, a negatywne skutki , ryzyko i stosunek kosztów do korzyści staną się niekorzystne.
Centrum badawcze „OPEN” w Kanadzie opracowuje algorytmy depreskrypcji :
Zaprzestanie leczenia benzodiazepinami jest stopniowe (intensywność progresji jest przedmiotem dyskusji) i pod kontrolą lekarską. W przypadku wystąpienia intensywnego zespołu abstynencyjnego wskazane jest powrót do poprzedniej dawki; w przeciwnym razie czasami intensywny zespół abstynencyjny może trwać dłużej niż sześć miesięcy.
Zespół odstawienia można zaobserwować u osób nagle odstawiających benzodiazepinę. Zespół odstawienia benzodiazepiny jest chorobą jatrogenną . Nagłe odstawienie (w) jest zabroniony z powodu etycznego potrzeba zapobiegania lub łagodzenia objawów odstawienia, zwłaszcza w przybudówkami w dużych dawkach, często ciężkich, może stanowić zagrożenie dla życia. Częstość występowania zespołu odstawiennego u przewlekle zażywających benzodiazepiny wynosi od 15 do 26%, ale częstość ta wzrasta wraz z długością leczenia (około 80% w przypadku kuracji dłuższych niż 3 lata). Objawy odstawienia obejmują lęk i niepokój, bezsenność , nerwowość, drażliwość, zespół paniki, agorafobię , bóle mięśniowe, zaburzenia układu pokarmowego, zwłaszcza jelitowego, różne objawy czuciowe i ruchowe, a także zaburzenia pamięci i poznawcze. Czas odstawiania od piersi różni się w zależności od osoby. Odbywa się to poprzez stopniowe zmniejszanie dawki benzodiazepiny podawanej codziennie. Anglosasi założyli grupy „Tranx”, porównywalne do grup wsparcia dla alkoholików lub narkomanów. U 10 do 15% pacjentów objawy odstawienia ustępują dopiero po kilku miesiącach, a nawet latach, nazywa się to zespołem przedłużonego odstawienia .
Według P r Malcolm Lader: „Niektóre z tych grup ofiar uspokajających może udokumentować na ludzi, którzy wciąż mają objawy odstawienia Dziesięć lat po zatrzymaniu. ” . Dodaje też, że 5% pacjentów, którym przepisano benzodiazepiny, reaguje reakcjami psychicznymi zwanymi „paradoksalnymi” .
Badania anglosaskie pokazują około 50% pacjentów uzależnionych od benzodiazepin odzyskuje zdrowie po odstawieniu. Około 25% widzi bardzo istotną korzyść po odstawieniu, chociaż niektóre następstwa prawie zawsze psychologiczne lub neurologiczne pozostają mniej lub bardziej obecne. Korelacja między czasem trwania leczenia a pojawieniem się objawów odstawienia byłaby silna . W Amerykanie polecić recepty przez okres ponad miesiąc. We Francji benzodiazepiny nie należy przepisywać dłużej niż trzy miesiące. Regularne stosowanie benzodiazepin przestaje być skuteczne po kilku tygodniach do kilku miesięcy.
P R Edward Zarifian ubolewa nad faktem, że leki te są „rozprowadzane do użytkowników, którzy niekoniecznie są wszyscy cierpiący na choroby psychiatryczne, zawsze i byle jak i do niczego. " Według niego, osoby odpowiedzialne za tę sytuację we Francji są lekarze.
Jedno z badań pokazuje, że wskaźnik nawrotów jest większy po odstawieniu benzodiazepiny o krótkim okresie półtrwania w porównaniu z długim okresem półtrwania. Heather Ashton zaleca przed odstawieniem benzodiazepiny zmianę na benzodiazepinę o dłuższym okresie półtrwania, aby zmniejszyć częstotliwość i nasilenie objawów odstawienia. Heather Ashton jest autorką internetowego podręcznika dla użytkowników benzodiazepin, którzy chcą przerwać leczenie.
Zespół odstawienia benzodiazepiny odpowiada za 80 do 95% wznowień.
Przedawkowanie benzodiazepin (w) powoduje depresję bardziej lub mniej wyraźny oddech. Jest to antagonizowane z flumazenilem (Anexate). Ich stosowanie jest preferowane od barbituranów , metakwalonów czy anestetyków halogenowych ze względu na istnienie tego antidotum.
Badanie z 1996 r. dotyczące flunitrazepamu doprowadziło do następujących wniosków: „Rohypnol jest twardym narkotykiem, substytutem heroiny i silnym środkiem amnezyjnym. Ten produkt jest niebezpieczny ze względu na amnezję i działanie odhamowujące. Ten produkt nie ma już miejsca w terapii. "
W innym badaniu zleconym przez rząd brytyjski w 2006 roku benzodiazepiny znalazły się na siódmym miejscu wśród najniebezpieczniejszych narkotyków.
W niektórych krajach na liście I leków znajduje się kilka benzodiazepin i tylko pudełka zawierające 20 mg Tranxene (nie 10 mg ) i 1 mg flunitrazepamu (Rohypnol) są zgodne z procedurami dozowania narkotyków (odwarunkowanie, czas prezentacji...).
Francuskie przepisy dotyczące środków nasennych i uspokajających oparte są na dekrecie 7 października 1991ustalenie wykazu substancji z wykazu I substancji trujących o właściwościach nasennych i/lub przeciwlękowych, dla których termin przedawnienia jest skrócony (dawna tabela A). Od2 stycznia 2012, Rivotril ( klonazepam ) jest przepisywany tylko na wstępną bezpieczną receptę szpitalną przez specjalistów neurologii i pediatrii.
W Stanach Zjednoczonych flunitrazepam (Rohypnol) i bromazepam (Lectopan) są środkami odurzającymi i nie są dostępne.
W Belgii benzodiazepiny są sprzedawane na receptę. Flunitrazepam (Rohypnol) jest również substancją kontrolowaną podobną do środków odurzających . Tylko forma 1 mg jest nadal dozwolona ( forma 2 mg jest zabroniona).
W Szwajcarii preparaty zawierające benzodiazepiny są dostępne wyłącznie na receptę. Flunitrazepam (Rohypnol) jest substancja kontrolowana. Tylko forma 1 mg jest nadal dopuszczona.