| streptozotocyna | |
| Identyfikacja | |
|---|---|
| Nazwa IUPAC | 2-deoksy-2 - ({[metylo (nitrozo) amino] karbonylo} amino) -β- D- glukopiranoza |
| Synonimy |
streptozocyna |
| N O CAS | |
| Kod ATC | L01 |
| DrugBank | DB00428 |
| PubChem | 29327 |
| ChEBI | 9288 |
| UŚMIECHY |
CN (C (= O) N [C @@ H] 1 [C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (O [C @@ H] 1O) CO) O) O) N = O , |
| InChI |
Std. InChI: InChI = 1S / C8H15N3O7 / c1-11 (10-17) 8 (16) 9-4-6 (14) 5 (13) 3 (2-12) 18-7 (4) 15 / h3- 7,12-15H, 2H2,1H3, (H, 9,16) / t3-, 4-, 5-, 6-, 7 + / ml / s1 Std. InChIKey: ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N |
| Właściwości chemiczne | |
| Brute formula |
C 8 H 15 N 3 O 7 |
| Masa cząsteczkowa | 265,2206 ± 0,0102 g / mol C 36,23%, H 5,7%, N 15,84%, O 42,23%, 265,221 g / mol |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 17 - 25% (100%, jeśli IV) |
| Metabolizm | Wątroba , nerki |
| Okres półtrwania eliminacji. | 35 do 40 minut |
| Względy terapeutyczne | |
| Klasa terapeutyczna | Przeciwnowotworowe |
| Droga podania | IV |
| Ciąża | Przeciwwskazane |
| Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Streptozotocyną (STZ), jest cząsteczką rodziny nitrozomoczniki stosowane jako środek alkilujący, o którym mowa na leki przeciwnowotworowe lub antybiotyk . Jest to szczególnie toksyczne dla komórki beta tych wysepek Langerhansa, u ssaków, to jest więc wskazane do leczenia insulinoma i stosowane w badaniach medycznych do indukcji chemicznej cukrzycy typu 1 w modelach zwierzęcych.
Streptozotocynę zidentyfikowano w późnych latach pięćdziesiątych XX wieku jako naturalny antybiotyk o szerokim spektrum działania wyizolowany ze szczepu bakterii Gram-dodatnich Streptomyces achromogenes var. streptozoticus . Naukowcy z laboratorium farmaceutycznego Upjohn, z siedzibą w Kalamazoo (Michigan), obecnie będącej częścią firmy Pfizer , odkryli w latach 1958-1959 tę cząsteczkę w próbce gleby zanieczyszczonej bakteriami i pobranej z „piaszczystej, nieuprawianej gleby na danym obszarze. Preria 'w Blue Rapids w Kansas . patentu udzielonoMarzec 1962. W 2019 roku Balskus i wsp. przedstawia nowe elementy zrozumienia biosyntezy streptozotocyny, podkreślając klaster genów odpowiedzialnych za produkcję w Streptomyces achromogenes i odkrywania funkcję SznF, A metalo-enzym niż żelazo, co pozwala na utworzenie wiązania NN w N -nitrosourea farmakofor przez utleniające przegrupowanie.
W latach 1960 naukowcy stwierdzono, że wybiórczo streptozotocyną cytotoksycznych do p komórek w wysepkach trzustkowych Langerhansa , utrudniając w ten sposób wydzielanie insuliny . Odkrycia te wywołały zainteresowanie zastosowaniem tej cząsteczki w zwierzęcych modelach cukrzycy oraz w leczeniu raka komórek β. W latach 70. XX wieku National Cancer Institute rozpoczął badania nad wskazaniem streptozotocyny jako leku przeciwnowotworowego . Lek uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu od FDA w 1982 r. Pod nazwą handlową Zanosar . Ponieważ patent już dawno wygasł, dostępnych jest obecnie wiele preparatów generycznych.
Struktura streptozotocyny odpowiada 2-deoksy-D-glukozie podstawionej w C2 grupą N- nitro- N- metylomocznika . Wchodzi do komórek przez transporter GLUT2 , ale nie jest rozpoznawany przez inne transportery glukozy . To wyjaśnia jego względną toksyczność wobec komórek β, ponieważ mają one bardzo wysoki poziom ekspresji GLUT2. Streptozotocyna może również przenikać do hepatocytów . Podobnie jak inne czynniki alkilujące, wywiera swoją toksyczność, powodując metylację zasad purynowych w DNA , powodując kowalencyjne addukty, a nawet może prowadzić do pęknięć nici DNA. Streptozotocyna jest także cząsteczką donorową NO , która generuje RFT , przyczyniając się do uszkodzenia DNA. Wszystkie te uszkodzenia DNA stymulują ścieżkę naprawy PARP , powodując spadek ATP i wzrost NAD + ; udział tego ostatniego jest z pewnością ważniejszy w diabetogenezie niż sama genotoksyczność.
Wstrzyknięta w małych i powtarzanych dawkach (od 20 do 40 mg / kg) szczurom lub myszom, streptozotocyna zmniejsza wydzielanie insuliny bez powodowania śmierci komórek, co umożliwia naśladowanie zapalenia wysp trzustkowych u zwierząt (nie) z cukrzycą typu 1 . Wyzwolenie reakcji zapalnej wysepek beta jest możliwe przez wytwarzanie cytokin prozapalnych oraz rekrutacji makrofagów - podczas patologię u człowieka jest związany z rekrutacją limfocytów T .
W dużych dawkach (100-200 mg / kg) streptozotocyna w pojedynczym wstrzyknięciu powoduje szybkie zniszczenie komórek β. Możliwa jest jednak spontaniczna regeneracja komórek, co ogranicza znaczenie modelu mysiego.
Streptozotocyna posiada pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w leczeniu gruczolakoraków z przerzutami wysp Langerhansa i rakowiaków z przerzutami. Ze względu na wysoką toksyczność nerkową, wątrobową i hematologiczną oraz mieszaną skuteczność, jego stosowanie jest na ogół ograniczone do pacjentów, u których nie można usunąć raka chirurgicznie lub po niepowodzeniu operacji. U leczonych pacjentów streptozotocyna zmniejsza rozmiar guza i łagodzi objawy, zwłaszcza hipoglikemię będącą następstwem nadmiernego wydzielania insuliny przez insulinoma. Standardowa dawka wynosi 500 mg / m 2 na podaniu IV przeprowadza się przy częstotliwości jednej iniekcji dziennie przez 5 dni. Kuracje należy rozstawić w odstępie 6 tygodni.
Jak alloksan , streptozotocyny od dawna stosowane w badaniach naukowych do tworzenia modeli zwierzęcych z małą dawką cukrzycy i trzustkowych i dużą dawką hiperglikemii , zwłaszcza myszy i szczurów, ale także zwierząt. Królików lub ryby. Modele cukrzycy indukowanej chemicznie są niedrogie, stosunkowo proste i szybkie w wykonaniu w porównaniu z modelami genetycznymi ( NOD (in) ). Modele te są potencjalnie interesujące do testowania nowych preparatów insuliny , badania przeszczepów wysepek (in) lub testowania leków zapobiegających śmierci komórek β. Jednak modele indukcji chemicznej mają wiele wad: środki chemiczne mogą być toksyczne dla innych narządów, wyniki różnią się w zależności od pochodzenia, płci i diety, nie ma standardowego protokołu przygotowania. I podawania chemikaliów, a wywołana cukrzyca jest ogólnie mniej stabilna i potencjalnie odwracalna .
Streptozotocynę stosowano również do modelowania utraty pamięci w chorobie Alzheimera u myszy.