Specjalność | Hematologia |
---|
CISP - 2 | B73 |
---|---|
ICD - 10 | C91.1 |
CIM - 9 | 204,1 |
ICD-O |
M 9823/3 (CLL) 9670/3 (SCL) |
OMIM | 609630, 109543, 612557, 612559 i 612558 151400, 609630, 109543, 612557, 612559 i 612558 |
DiseasesDB | 2641 |
MedlinePlus | 000532 |
eMedycyna | 199313 |
eMedycyna | med / 370 |
Siatka | D015451 |
Lek | Uramustine ( w ) , alemtuzumab , merkaptopuryna , cyklofosfamid , chlorambucyl , pegaspargaza ( w ) , kladrybina , ifosfamid , etopozyd fosforan ( d ) , prednizon , bendamustyny ( w ) , lenalidomid , pentostatyna , nilotinib , pegfilgrastim , doksorubicyna , monohydrat dasatinib ( d ) , Ibrutinib , idelalisib , deksametazon , venetoclax , winkrystyna , rytuksymab , Ofatumumab , afutuzumab , chlorambucil , cyklofosfamid i venetoclax |
Przewlekła białaczka limfocytowa ( LLC ) jest nowotworem, w krwi ( białaczka ), znamienny przez proliferację limfocytów , które umieszcza go w kategorii nowotworu złośliwego tkanki limfatycznej przewlekłych . Jest to najczęstsza białaczka, dotykająca osoby powyżej 50 roku życia. Poza kilkoma przypadkami rodzinnymi nie znamy żadnych czynników sprzyjających wystąpieniu choroby, czy to środowiskowych, czy genetycznych, czy zakaźnych. To uczucie jest nieuleczalne do dziś, ale rokowanie jest niezwykle zróżnicowane w zależności od pacjenta. U 60% pacjentów nie ma konieczności rozpoczynania leczenia w momencie wstępnego rozpoznania choroby, ze względu na jej powolny postęp.
Wczesne badania nad białaczką bieżąco z XIX -tego wieku . Białaczka limfatyczna została zindywidualizowana przy użyciu barwników cytologicznych Ehrlicha w przewlekłej białaczce około 1880 roku.
Przewlekłą białaczkę limfatyczną definiuje się jako monoklonalną proliferację dojrzałej populacji limfocytów B (mogą to być limfocyty typu T w 5% przypadków); te limfocyty będą stopniowo atakować krew , narządy limfatyczne i szpik kostny .,
Mechanizmy komórkowe indukujące proliferację limfocytów są niedokładnie poznane. Uważa się, że zaangażowane limfocyty pochodzą z okołopęcherzykowych koron zwojów, że pewne rearanżacje genów immunoglobulin indukują limfocyty typu B, że to procesy zaprogramowanej śmierci komórki są zaburzone, a nie nadekspresja onkogenu namnażania. Wydaje się, że rozregulowanie wpływa na określoną subpopulację limfocytów B ściśle zaangażowanych w uporządkowanie samorozpoznawania i tolerancji. To wybiórcze upośledzenie prawdopodobnie wyjaśnia dużą liczbę chorób autoimmunologicznych, które komplikują przewlekłą białaczkę limfatyczną.
Badanie rearanżacji genów immunoglobulin ujawnia liczne mutacje somatyczne, które są charakterystyczne dla dojrzałych limfocytów w fazie post-germinalnej, a nie limfocytów naiwnych. Istnieje również wiele nieprawidłowości chromosomalnych nabytych w liniach białaczkowych, które mogą przyczyniać się do ich proliferacji, w szczególności delecja części chromosomu 13 , trisomia 12 , delecje na chromosomie 17 lub 11 . Mogą wystąpić mutacje nabyte w niektórych genach, takich jak TP53 , powodujące dysfunkcję tego szlaku.
Te limfocyty B normalnie wyrażają na swojej powierzchni błony białka antygenowe zwane skupiskami różnicowania (CD), charakterystyczne dla pochodzenia B: CD19 , CD20 , a także nieprawidłowo CD5 (marker normalnie wyrażany przez limfocyty T) i CD23 . CD5 i CD23 są czasami obecne na limfocytach B podczas ich aktywacji antygenowej, ale nie konsekwentnie. Limfocyty B CD5 + są również obserwowane u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Populacja białaczkowa to zatem CD19 + CD20 + CD5 +.
Limfocyty B białaczkowe wyrażają z małą intensywnością tę samą immunoglobulinę błonową z łańcuchem lekkim lub λ oraz łańcuch ciężki typu M (czasami typu D), który charakteryzuje ich monoklonalny charakter (w 10% przypadków IgG i IgA).
Te limfocyty B są niekompetentne immunologicznie i dlatego nie są w stanie odpowiedzieć na stymulację antygenową do produkcji przeciwciał i obrony organizmu przed agresją. Wyrażają w sposób ograniczony, w szczególności receptory błonowe, które są obecne w dużych ilościach na normalnych limfocytach B. Ten deficyt nie wydaje się wynikać z defektu syntezy, ale z nieprawidłowości fałdowania, uniemożliwiającej ich ekspresję na błonie komórkowej.
Te monoklonalne limfocyty B często wykazują liczne mutacje, a także nieprawidłowości chromosomalne, bez możliwości ustalenia dokładnej roli tych ostatnich w genezie białaczki.
Jako możliwą przyczynę proliferacji dojrzałych limfocytów zasugerowano hipotezę zmniejszonej apoptozy (programowanej śmierci komórki): w niektórych przypadkach wydaje się, że ekspresja niektórych genów związanych z hamowaniem apoptozy jest zwiększona.
Są słabo poznane i prawdopodobnie często są wieloczynnikowe (rzadko mogą mieć podłoże genetyczne, ponieważ donoszono o pewnych rodzinnych przypadkach). Podobnie jak w przypadku innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, wspomina się o czynnikach środowiskowych, w szczególności w badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w 3 francuskich regionach. W tej pracy poszukiwano czynników ryzyka rozwoju chłoniaka nieziarniczego (hemopatie limfoidalne obserwowane od kilkudziesięciu lat). 298 pacjentów, w porównaniu z kontrolą i 276); badanymi czynnikami były: spożycie tytoniu i alkoholu , stosowanie farb do włosów , ekspozycja na słońce i promieniowanie rentgenowskie , wpływ chorób alergicznych , zakaźnych i niezakaźnych, leki , szczepionki , zdrowie i bliskość zwierząt w dzieciństwie . W badaniu (opartym na immunofenotypowaniu z badań krwi ) opisano markery proliferacji i apoptozy komórek w tej chorobie oraz postawiono pytanie o hipotezę higieniczną i „paradygmat TH1 / TH2”.
W przewlekłej białaczce limfocytowej stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 2/1, a szczyt częstości osiąga około 65. roku życia. CLL występuje wyjątkowo przed 40 rokiem życia, dotyka pacjenta powyżej 50 roku życia w 90% przypadków i powyżej 60 roku życia w 66%.
Jest to najpowszechniejsza białaczka przewlekła w krajach zachodnich, jej zachorowalność szacuje się na 3,5 nowych przypadków na 100 000 osób rocznie w Stanach Zjednoczonych.
Rzadziej występuje na Dalekim Wschodzie .
Czasami wydaje się, że istnieje rodzinna predyspozycja z ryzykiem pomnożonym przez trzy, jeśli dotyczy to członka rodzeństwa, z czasami możliwymi czynnikami zakłócającymi.
Narażenie na defoliujący pestycyd, środek pomarańczowy (lub zawarte w nim pozostałości dioksyn), może zwiększyć ryzyko choroby. Ryzyko jest również zwiększone u osób mieszkających na farmie.
Podobnie, wzmacniająca rola napromieniania pozostaje kontrowersyjna.
Powtarzające się infekcje, zwłaszcza płuc, wydają się stanowić czynnik ryzyka choroby, jednak prawdopodobnie z powodu wielokrotnej stymulacji układu odpornościowego.
Niektóre esencje mogą również zawierać związki, które mogą powodować tego rodzaju choroby.
Diagnoza jest często podejrzewa się o pojawienie się w starszej przedmiotem licznych powierzchownych węzłów chłonnych dostępne palpacyjnie ( powiększenie węzłów chłonnych ). Najczęściej podejrzenie rozpoznania polega na wzroście liczby limfocytów ( limfocytoza ) z morfologią krwi do ponad 4000 / µl . We wszystkich przypadkach wzrost ten został potwierdzony na kilku badaniach.
W około jednej trzeciej przypadków nie ma klinicznych objawów choroby. Jest to często odkrywane podczas systematycznie zlecanego badania krwi (w tym hemogramu). Najczęstszą postacią kliniczną pozostaje stwierdzenie przez pacjenta lub w trakcie badania powierzchownej limfadenopatii lub splenomegalii ( powiększona śledziona). Rzadziej diagnozę stawia się na przełomie powikłania infekcyjnego lub manifestacji autoimmunologicznej. Obecność gorączki, nocnych potów lub zmienionego stanu ogólnego powinna prowadzić do zbadania podstawowej infekcji, przekształcenia CLL w chłoniaka o wysokim stopniu złośliwości ( zespół Richtera ) lub raka wpływającego na inne narządy.
Gdy podejrzewa się rozpoznanie, diagnostyka będzie systematycznie obejmowała hemogram z rozmazem krwi , badanie immunofenotypowe limfocytów krwi metodą cytometrii przepływowej , kariotyp , elektroforezę białek surowicy uzupełnioną immunoelektroforezą, bardziej czułą, test Coombsa i klatkę piersiową x- promień.
Immunofenotypowanie limfocytów krwi (obecne) jest głównym test diagnostyczny. potwierdza obecność monoklonalnych proliferacji limfocytów B (CD19 + CD20 +) koekspresję CD5 +, zazwyczaj marker limfocytów T . Charakter monoklonalny charakteryzuje się ekspresją pojedynczego łańcucha lekkiego κ lub λ.
Immunofenotypowanie jest wystarczające do rozpoznania, pozwala na obliczenie wyniku Matutes, który pozwala na rozpoznanie CLL, jeśli jest równy 4 lub 5:
Zwrotnica | 1 | 0 |
---|---|---|
Immunoglobulina powierzchniowa | Słaba ekspresja | Silny wyraz |
Ekspresja CD5 | + | - |
Ekspresja CD23 | + | - |
Ekspresja CD79b | Niski czy nie | Silny |
Wyrażenie FMC7 | - | + |
Morfologia krwi będzie konsekwentnie wykazywać liczbę limfocytów powyżej 4000 / µl ( limfocytoza ). Ta limfocytoza jest niezbędna do diagnozy. Jest zmienna i czasami osiąga bardzo wysokie wartości (> 200 000 / µl ). Niedokrwistość i małopłytkowość (niska liczba płytek krwi) nie są systematyczne i są charakterystyczne dla cięższych postaciach. Przyczyny anemii i trombocytopenii są wieloczynnikowe: autoimmunizacja, autoimmunologiczna erytroblastopenia, powiększenie śledziony, zaburzenia produkcji szpiku kostnego spowodowane zajęciem szpiku i stan zapalny.
Rozmaz krwi często pokazuje zmienione komórki i nagie jądra, zwane „cieniem Gümprechta”.
Elektroforeza białek wykrywa hipogammaglobulinemię (w 30 do 60% PBL). Immunoelektroforeza może ujawnić obecność immunoglobulinemii monoklonalnej (w 10% przypadków PBL). Wreszcie test Coombsa może wykazać autoimmunizację przeciw erytrocytom.
Badanie cytogenetyczne ( kariotyp ) komórek linii limfocytów nie jest niezbędne do rozpoznania, ale wydaje się mieć ważną wartość prognostyczną. Kariotyp znajduje chromosomalnych nieprawidłowości w 50% do 80% przypadków. Najczęściej stwierdzane nieprawidłowości to delecja długiego ramienia chromosomu 13 (delecja 13q) i trisomia chromosomu 12. Niektóre nieprawidłowości mają złe rokowania, takie jak delecje chromosomów 11 i 17 (17p z utratą genu supresorowego guza P53 ) a także nieprawidłowości w długim ramieniu chromosomu 11 (11q23).
Opcjonalny bilansOd czasu rozwoju immunofenotypowania mielogram , wymagający nakłucia szpiku kostnego, nie jest już niezbędny do diagnozy. Biopsja szpiku kostnego lub węzłów chłonnych może być przydatna w niektórych trudnych diagnozach lub gdy istnieje podejrzenie transformacji w chłoniaka wysokiego stopnia ( zespół Richtera ).
Umiarkowana monoklonalna proliferacja limfocytów B (mniej niż 5000 elementów na mm3, bez objawów klinicznych, jest uważana za wczesną postać choroby, zwaną „monoklonalną limfocytozą B”. Ryzyko jej progresji jest niskie, a jej przekształcenie w białaczkę uzasadnia leczenie. Ezt rzędu 1% rocznie.
Głównymi różnicami w diagnostyce przewlekłej białaczki limfocytowej mogą być zakaźna hiperlymphocytoza , chłoniak nieziarniczy , chłoniak z komórek płaszcza , białaczka , białaczka włochatokomórkowa , makroglobulinemia Waldenströma .
W niektórych przypadkach dochodzi do monoklonalnej proliferacji limfocytów, ale ich liczba pozostaje poniżej progu, dla którego stawia się diagnozę CLL. Ta jednostka, zwana monoklonalną limfocytozą typu B, może być postacią przedbiałaczkową, ale pozostaje ona przedmiotem dyskusji.
Hiperurycemia (wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi), nie jest niczym niezwykłym.
Zespół Richtera występuje w 10% przypadków, charakteryzuje się zespołem nowotworowym związanym z inwazją organizmu przez namnażanie limfocytów B, które mogą naśladować chłoniaka złośliwego nieziarniczego : w rzeczywistości jest to wielkokomórkowy chłoniak immunoblastyczny.
Niewydolność szpiku kostnego może być spowodowane inwazji szpiku kostnym, które pochodzi ograniczyć produkcję krwinek. Zmniejszenie produkcji czerwonych krwinek ( erytrocytów ) prowadzi do anemii , płytek krwi do trombocytopenii i zespołów krwotocznych , a neutrofile polimorfojądrowe ( granulocyty ) sprzyjają infekcjom bakteryjnym.
Niedobór odporności humoralnej jest w dużej mierze związany z hipogammaglobulinemią, co zostanie potwierdzone przez testy wagowe IgG, IgM i IgA. Infekcje są częstsze i obejmują laryngologię i sferę płucną.
Autoimmunizacja, która rozwija się w rzadkich przypadkach, może prowadzić do niedokrwistości hemolitycznej z dodatnim wynikiem bezpośredniego testu Coombsa (i spadkiem haptoglobiny ).
Rokowanie przewlekłej białaczki limfocytowej jest bardzo zmienny w zależności od pacjenta. Opracowano klasyfikacje prognostyczne w celu dostosowania leczenia do zmieniającego się tempa choroby. Najczęściej stosowane są klasyfikacji Rai w tym Stanów Zjednoczonych i klasyfikacji Binet w Europie .
Klasyfikacja Bineta | ||||
Stadiony | Rokowanie | Kryteria definicji | Podział spółek LLC w% | mediana przeżycia (w miesiącach) |
Etap A | Dobre rokowanie | Limfocytoza, poziom hemoglobiny> 100 g / li liczba płytek krwi> 100 G / l, zajęte mniej niż trzy obszary węzłów chłonnych |
63% | > 120 |
Etap B. | Prognozy pośrednie | Limfocytoza, poziom hemoglobiny> 100 g / li liczba płytek krwi> 100 G / l, zajęte więcej niż trzy obszary węzłów chłonnych |
30% | 70 |
Etap C | Zła prognoza | Limfocytoza, poziom hemoglobiny <100 g / l lub liczba płytek krwi <100 G / l, niezależnie od liczby zajętych obszarów limfatycznych |
7% | 40 |
Obszary limfoidalne mogą obejmować szyjkę macicy, pachę, pachwinę (jednostronną lub obustronną), śledzionę lub wątrobę. Te nieprawidłowości są określane przez badanie palpacyjne podczas badania klinicznego.
Klasyfikacja RAI (opublikowana w 1975 roku poprawiona w 1980 roku) | |||
Stadiony | Kryteria definicji | Rokowanie | mediana przeżycia (w miesiącach) |
Etap 0 | Izolowana limfocytoza krwi / L i szpiku kostnego bez powiększenia węzłów chłonnych lub powiększenia śledziony | Dobre rokowanie | > 120 |
etap I | Stopień 0 (hiperleukocytoza) i powiększenie węzłów chłonnych bez powiększenia śledziony lub powiększenia wątroby | prognozy pośrednie | > 100 |
Etap II | Stopień 0 i powiększenie śledziony i / lub powiększenie węzłów chłonnych i / lub powiększenie wątroby | 70 | |
Etap III | Stopień 0 i niedokrwistość (Hb <11g / dl), niezależnie od tego, czy występuje powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony lub powiększenie wątroby | Zła prognoza | 24 |
Etap IV | Stopień 0 i trombocytopenia (Plaq <100 000 / mm3) niezależnie od powiększenia węzłów chłonnych, powiększenia śledziony lub powiększenia wątroby |
Klasyfikacje te są wystarczająco precyzyjne, aby scharakteryzować surowe formy. Istnieją jednak nowe markery biologiczne umożliwiające lepsze zrozumienie rokowania w CLL. Niektóre parametry biologiczne mają pejoratywną wartość prognostyczną, na przykład:
Wszystkie te czynniki zostały włączone do nowego indeksu do przewidywania form o złych rokowaniach.
Postępowanie w przewlekłej białaczce limfocytowej było przedmiotem opublikowanych zaleceń . Termin „International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia” pochodzi z 2018 roku.
Leczenie zależy oczywiście od stadium choroby. Według klasyfikacji Bineta obecnie nie ma wskazań do leczenia pacjentów w stadium A, co odpowiada 65% pacjentów; z drugiej strony konieczne jest leczenie pacjentów w stadium B lub C. Leczenie polega na doustnej lub iniekcyjnej chemioterapii . Te terapie celowane wydają się mieć pierwszeństwo, przynajmniej w najcięższych postaciach. W postaci złego rokowania można zaproponować intensywne leczenie w postaci intensywnej chemioterapii, po której następuje przeszczep szpiku kostnego ; może to być autoprzeszczep (dawcą jest sam pacjent) lub przeszczep allogeniczny (dawca będący członkiem jego rodzeństwa lub dobrowolny dawca szpiku kostnego).
Postępujące powikłania leczone są w specyficzny sposób.
Produkty chemioterapeutyczne stosowane w intensywnym leczeniu białaczki limfocytowej to sam chlorambucyl, monoterapia fludarabina , comiesięczne cykle chemioterapii CHOP (połączenie czterech środków: cyklofosfamid - (H) adriamycyna-onkowina (winkrystyna) - prednizon).
Terapia celowanaPonieważ komórki białaczkowe są CD20 +, podczas leczenia można zastosować anty-CD20 (przeciwciało monoklonalne, które specyficznie rozpoznaje CD20). Rytuksymab (Produkt MabThera), związane z fludarabiną i cyklofosfamidem stanowi część arsenału terapeutycznego stanowiącej standardową chemioterapię choroby. Inny inhibitor CD20, obinutuzumab, jest stosowany z chlorambucylem .
Kolejnym celem jest kinaza tyrozynowa Brutona , której ekspresja jest zwiększona w komórkach białaczkowych. Ibrutinib , inhibitor tego enzymu, co prowadzi do apoptozy (śmierć) komórek białaczkowych, zapewnia bardziej długotrwałe remisji, nawet w postaci ogniotrwałych lub nawrotowych. Acalabrutinib przewyższa także terapii konwencjonalnej w nawrotami lub ogniotrwałych.
Idelalisib badano również (wywołuje apoptozę) w przypadku delecji lub mutacji 17p TP53; jednakże badania kliniczne nad nim zostały wstrzymane z powodu nadmiernej śmiertelności z powodu infekcji. Duvelisib , ten sam mechanizm działania, działa na formy réfracatires lub okresowe.
Venetoclax , inhibitor rodziny Bcl-2 , pozwala na pewne reakcje w kształcie ogniotrwałych.
Terapia komórkowaAdopcyjnym przeniesieniu komórek ukierunkowanych CD19 to linia badań.
Leczenie powikłań autoimmunologicznychPowikłania autoimmunologiczne leczy się ciągłą, ogólnoustrojową terapią kortykosteroidami . W drugim przypadku dożylne wstrzyknięcie immunoglobulin pozwala na przejściową poprawę. W ostateczności przydatna jest radioterapia śledziony lub nawet chirurgiczne usunięcie śledziony ( splenektomia ).
Leczenie powikłań infekcyjnychObecnie istnieje konsensus, aby nie leczyć pacjentów z PBL w stadium A.
Etap B i C BinetaObecnym złotym standardem leczenia jest połączenie fludarabiny + cyklofosfamidu + rytuksymabu . Pacjentom w podeszłym wieku można zaproponować lepiej tolerowane połączenie bendamustyny i rytuksymabu .
Leczenie podtrzymująceAby zminimalizować ryzyko nawrotu , oferowane są różne metody leczenia: alemtuzumab , ofatumumab lub rytuksymab pozwalają osiągnąć ten cel, jednak przy różnej toksyczności.
RecydywaMożna stosować ibrutinib lub idelalisib . Przeszczep szpiku może być również proponowane w młodego osobnika.