Leucyna

Leucyna
L lub S (+) - leucyna D lub R (-) - leucyna
Identyfikacja
Nazwa IUPAC	Kwas 2-amino-4-metylopentanowy
Synonimy	L, Leu
N O CAS	328-39-2 (racemiczny) 61-90-5 L lubS(+) 328-38-1 D lubR(-)
N O ECHA	100,000,475
N O WE	200-522-0 L 206-327-7 D
N o E	E641 L.
FEMA	3297 L.
UŚMIECHY	CC (C) C [C @@ H] (C (= O) O) N PubChem , widok 3D
InChI	InChI: widok 3D InChI = 1 / C6H13NO2 / c1-4 (2) 3-5 (7) 6 (8) 9 / h4-5H, 3,7H2,1-2H3, (H, 8,9) / t5- / m0 / s1 InChIKey: ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVBU Std. InChI: widok 3D InChI = 1S / C6H13NO2 / c1-4 (2) 3-5 (7) 6 (8) 9 / h4-5H, 3,7H2,1-2H3, (H, 8,9) / t5- / m0 / s1 Std. InChIKey: ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N
Właściwości chemiczne
Brute formula	C 6 H 13 N O 2   [Izomery]
Masa cząsteczkowa	131,1729 ± 0,0065  g / mol C 54,94%, H 9,99%, N 10,68%, O 24,39%,
pKa	2.4 i 9.6
Właściwości biochemiczne
Kodony	UUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG
izoelektryczne pH	5.98
Niezbędny aminokwas	tak
Występowanie u kręgowców	7,6%
Środki ostrożności
WHMIS
Produkt niekontrolowanyTen produkt nie jest objęty kontrolą zgodnie z kryteriami klasyfikacji WHMIS.
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej.

Leucyny (Skróty IUPAC - IUBMB  : Leu i L ), z starożytnego greckiego λευκός (biały, błyszczące) jest kwaśny α-aminokwas, którego enancjomer L jest jednym z 22 tworzących białka aminokwasów , a jedna z 9 aminokwasom istotne dla ludzi . Wchodzi w skład aminokwasów rozgałęzionych (BCAA ) wraz z waliną i izoleucyną .

Jest kodowany na informacyjnym RNA przez kodony UUA, UUG, CUU, CUC, CUA i CUG.

W komórce leucyna może

1. regulują procesy komórkowe, w tym stymulując syntezę białek mięśniowych, poprzez aktywację kompleksu mTOR 1 (mTORC1), kinazy białkowej
2. zostać włączony do białka (proteinogeneza)
3. ulegać degradacji przez przeniesienie swojej grupy aminowej do α-ketoglutaranu , po reakcji transaminacji .

Końcowymi produktami metabolizmu leucyny na tym trzecim szlaku są acetylo-CoA i acetooctan . Dlatego jest jednym z aminokwasów tworzących wyłącznie ketony , obok lizyny .

L -leucyny ma słodki smak (próg wykrywalności wynosi 11 - 13  mmoli · L -1 ) i jest stosowane w przemyśle spożywczym w Europie jako wzmacniacz smaku , aby poprawić smak produktu spożywczego. Jest to dodatek do żywności wymieniony pod numerem E641.

Źródła jedzenia

Food and Nutrition Board Institute obliczył RDI (zalecane dzienne spożycie) na 42 mg / kg ciała / dzień dla osoby dorosłej powyżej 19 lat lub 2,94 g / dzień dla osoby ważącej 70  kg .

Te białka pochodzenia zwierzęcego są zazwyczaj więcej białek roślinnych bogatych w leucynę. Na ogół mają zawartość leucyny od 8,5 do 9%, a nawet ponad 10% w przypadku produktów mlecznych, podczas gdy większość białek roślinnych zawiera 6 do 8% (van Vliet i in., 2015).

Baza danych składu żywności USDA podaje zawartość leucyny w 4975 produktach spożywczych. Wyodrębniamy następującą tabelę:

.

Baza danych USDA zawiera 178 komercyjnych produktów na bazie serwatki ( serwatki ), zatytułowanych „Baton białkowy serwatki”, „Pure Whey Protein Shake”, „Pure Whey Protein Powder” itp. Wybraliśmy nr 01115 „Serwatka, słodka, suszona”, która daje analizę leucyny, która jest jednak znacznie niższa niż ta podana przez van Vliet et al.

Kolumna oznaczona „leucyna (zawartość wg)” jest przydatna do obliczania spożycia leucyny w pożywieniu. Poniższa kolumna (% wszystkich białek) wskazuje na najlepszy zestaw aminokwasów w białku, co prowadzi do mniejszej konwersji do mocznika, a tym samym do większej proteosyntezy. Ponieważ, jak ustalili Tujioka i wsp. (2011) synteza białek w tkankach jest częściowo związana ze względnym stężeniem aminokwasów .

Właściwości anaboliczne

W latach 1970-80 kilka laboratoriów wykazało, że aminokwasy mogą stymulować syntezę białek mięśniowych i hamować proteolizę . Następnie byli w stanie zademonstrować centralną rolę, jaką odgrywa leucyna w tym procesie kontrolowania równowagi proteosyntezy / proteolizy (patrz klasyczne badanie Buse i Reid, 1975).

Naukowcy, którzy badali wpływ przyjmowania białek o wyższym lub niższym poziomie leucyny na syntezę białek mięśniowych, doszli do wniosku, że decydującym czynnikiem była zawartość leucyny w białkach. Zatem Tang i wsp 2009, w porównaniu trzy grupy młodych mężczyzn, którym made robią odporność ćwiczenia po drodze pić z tej samej zawartości niezbędnych aminokwasów (10 g) w postaci hydrolat z małym -milk , kazeiny lub sojowe białka . Spożycie białka serwatkowego skutkowało wyższym stężeniem leucyny w osoczu oraz istotnie większą stymulacją syntezy białek mięśniowych, tj. 33% razy większą niż białko sojowe i 122% razy większą w porównaniu z kazeiną.

Jednak synteza białek mięśniowych w dowolnym momencie jest tylko jednym ze wskaźników potencjalnej przebudowy mięśni. Wzrost masy mięśniowej można osiągnąć jedynie w perspektywie długoterminowej, wiele czynników może również wpływać na względne znaczenie proteosyntezy w stosunku do proteolizy. Wykazano zatem, że długotrwała suplementacja leucyną nie zwiększa masy mięśniowej u osób starszych.

Ale w 2013 roku Volek i wsp. byli w stanie wykazać, że jakość białek (charakteryzujących się dobrym montażem aminokwasów) związana z treningiem wytrzymałościowym odgrywała decydującą rolę. Porównali trzy grupy osób przyjmujących izokaloryczne suplementy białka serwatki, soi lub węglowodanów odpowiednio po ćwiczeniach oporowych i to przez 9 miesięcy. Przyrost masy beztłuszczowej był większy w przypadku serwatki (3,3 ± 1,5 kg) niż w przypadku węglowodanów (2,3 ± 1,7 kg) i soi (1,8 ± 1,6 kg). Masa tłuszczowa nieznacznie spadła we wszystkich trzech grupach bez zauważalnych różnic. Tak więc te trzy grupy miały kontrastujące wyniki pomimo podobnego spożycia kalorii i białka: białka serwatki bogatsze w leucynę i szybciej wchłaniające się, silniej zwiększają proteosyntezę mięśni. Aktywność budowy mięśni wzmacnia aktywność proteosyntezy, a poprzez poprawę wrażliwości na insulinę spowalnia proteolizę. Badanie przeprowadzone na osobach starszych (74 ± 1 rok) pozwoliło ustalić, że białka serwatki stymulują odkładanie się białka skuteczniej niż białka kazeiny .

Mięśnie nie są jedynymi tkankami, które reagują na doustne podanie leucyny. Zwiększa się również synteza białek w białej tkance tłuszczowej , wątrobie, sercu, nerkach i trzustce.

Molekularne mechanizmy regulacyjne

Trawienie pokarmów białkowych uwalnia wolne aminokwasy w jelicie . Po przejściu przez enterocyty na nabłonku jelita , to przejście do wątroby przez żyłę wrotną . Ale w przeciwieństwie do nierozgałęzionych aminokwasów leucyna nie jest tam metabolizowana, a zatem przechodzi do ogólnego krążenia. Ta cecha jest wyjątkowa wśród aminokwasów. Również po posiłku wzrasta stężenie leucyny w osoczu. Leucyna jest następnie transportowana przez błony komórkowe przez rodzinę transporterów aminokwasów typu L (zwanych LAT1, LAT2, LAT3, LAT4). Istnieje również synteza aminokwasów de novo (endogenna), ale nie ma to miejsca w przypadku leucyny, ponieważ jest ona aminokwasem egzogennym .

Pomimo obowiązkowego charakteru egzogennego przyjmowania aminokwasów w postaci pokarmów białkowych należy pamiętać, że głównym źródłem aminokwasów dla organizmu jest proteoliza (czyli katabolizm białek), która stanowi 75% całkowitego spożycia w organizmie. W lizosomach lub proteasomach może wystąpić wewnątrzkomórkowa degradacja białek (nieprawidłowa lub pogorszona) . To one produkują trzy czwarte aminokwasów. Ta degradacja białek (proteoliza) nie powinna być mylona z degradacją aminokwasów (lub transaminacją ), którą zobaczymy poniżej.

W cytozolu komórki leucyna może

1. być katabolizowany  : przeniesienie grupy α-aminowej z leucyny do α-ketoglutaranu z wytworzeniem glutaminianu i α-ketoizokarproinianu (KIC) jest katalizowane przez BCATm i BCATc. Około 20% leucyny jest przekształcane w KIC. Ten krok nazywa się transaminacją
2. regulują procesy komórkowe, w tym stymulując syntezę białek , poprzez aktywację szlaku sygnałowego mTORC1
3. być włączone do białka podczas translacji informacyjnego RNA przez rybosomy .

Początek degradacji leucyny występuje przede wszystkim w mitochondriach mięśni szkieletowych i innych tkankach. Enzym BCATm ulega ekspresji w większości tkanek z wyjątkiem hepatocytów wątroby. Z drugiej strony BCATc jest wyrażany głównie w układzie nerwowym . Metabolity z tego szlaku dają acetylo-CoA i acetooctan , które są wykorzystywane do produkcji energii (jako ATP ). Transaminacja leucyny przez BCATm umożliwia regulację podaży leucyny wymaganej przez inne jej funkcje (syntezę białek i szlak mTOR C1). Pomaga również zapobiegać nadmiernemu stężeniu leucyny, które może być bardzo szkodliwe; rzeczywiście mogą objawiać się progresją guza, jak wykazano w badaniu z 2014 r. na myszach, którym podawano leucynę i cierpiących na raka trzustki. U pacjentów z rakiem i kacheksją suplementacja leucyną nasila progresję guza.

Regulacja mTORC1 przez leucynę i aminokwasy

Molekularny mechanizm stymulacji syntezy białek zachodzi na poziomie kompleksu enzymatycznego mTOR o aktywności kinazy serynowo-treoninowej , odkrytego w 1994 roku. Gdy kinaza mTOR jest związana z innymi białkami (w tym z białkiem RAPTOR), tworzy mTORC1 złożony , który działa jako sygnał dla integratora dostępność składników odżywczych i energii lub potencjału redoks i kontroli proteosynthesis. Aby kompleks był aktywny, musi być zlokalizowany na powierzchni lizosomu, w którym znajduje się koaktywator Rheb. Po aktywacji kompleks mTORC1 hamuje autofagię i zwiększa syntezę białek oraz wzrost komórek.

Kompleks mTORC1 fosforyluje wiele substratów, w szczególności zaangażowanych w translację informacyjnego RNA na białka. Deregulacja szlaku mTOR charakteryzuje choroby, takie jak otyłość , cukrzyca typu 2 , nowotwory i choroby neurodegeneracyjne .

Regulacja kompleksu mTORC1 przez aminokwasy jest znana od końca lat 90-tych XX wieku w pracy Hara i in. wykazując, że niedobór aminokwasów, w szczególności leucyny, hamuje fosforylację dwóch dalszych szlaków, S6K1 i 4E-BP1 (patrz fig. 1), nawet w obecności czynników wzrostu. Mechanizm tej regulacji zaczął być rozumiany w 2008 roku, kiedy zidentyfikowano białka RAG i ich role. Kompleks RAG, związany z RAGULATOREM, jest odpowiedzialny za zakotwiczenie kompleksu mTORC1 w błonie lizosomu .

Obecnie wiedza o mechanizmie aktywacji mTOR przez leucynę znacznie wzrosła. Zbyt skomplikowane, aby je tutaj ujawnić, odsyłamy czytelników do Yanna Cormeraisa lub Jacquesa Roberta. Leucyna bierze udział w super-kompleksie złożonym z GATOR1 i GATOR2. W latach 2015 i 2016 dwa badania wykazały, że białko Sestrin2 wiąże się z GATOR2 i hamuje go w sposób zależny od leucyny. W obecności leucyny GATOR2 wiąże się z GATOR1 i hamuje go, co ma wpływ na pobudzenie rekrutacji mTORC1 i jego aktywację przez Rheb. Wyniki te wyjaśniają, prawie 20 lat później, pierwsze obserwacje Hary i wsp. na temat regulacji mTORC1 przez leucynę.

Oprócz wyjaśnienia za pomocą osi Castor1 / Sestrin2-GATOR2 / 1-Rags, badanie z 2011 r. Zasugerowało, że wykrywanie aminokwasów przeprowadzono wewnątrz lizosomu, gdzie aminokwasy muszą się tam gromadzić, aby móc aktywować mTORC1. Transbłonowy transporter argininy SLC38A9 oddziałuje z super kompleksem Rags-RAGULATOR, a jego unieważnienie tłumi aktywację mTORC1 przez argininę.

mTORC1 może być również niezależnie aktywowany przez insulinę i IGF-1 , poprzez kompleks TSC.

Regulacja syntezy białek przez mTORC1

mTORC1 odgrywa główną rolę w koordynacji między syntezą rybosomów i translacją mRNA z jednej strony, a stanem energetycznym i dostępnością składników odżywczych z drugiej.

Ścieżka do kontrolowania syntezy białka jest przez fosforylację na białka eIF4E  (en) , prowadzi się przez mTORC1 (fig. 1). Białko 4E-BP1 jest ściśle związana z inicjacji czynnika eIF4E, które jest odpowiedzialne za rekrutację kompleksu inicjacji na poziomie nakrywki mRNA (fig. 3). Gdy kompleks mTORC1 jest aktywowany, fosforyluje 4E-BP1, który następnie dysocjuje z eIF4E, umożliwiając rekrutację innego białka, eIF4G i przez występowanie eIF4A na końcu 5 'mRNA. Tak utworzony kompleks tworzy wraz z rybosomem kompleks 48S, który umożliwia rozpoczęcie ( inicjację w języku angielskim) translacji informacyjnego RNA zależnego od czapeczki.

Innym sposobem kontrolowania syntezy białek jest fosforylacja białek S6K1 i S6K2 (nadal przez mTORC1). Gdy nie jest fosforylowany, S6K wiąże się i hamuje kompleks z eIF3, blokując w ten sposób rozpoczęcie translacji. Ale po aktywacji przez mTORC1, S6K oddziela się od eIF3, umożliwiając mu związanie się z kompleksem inicjacyjnym.

Uwagi

1. trening siłowy
2. synteza białek większa niż proteoliza, prowadzi do przyrostu białka lub „odkładania się białka”
3. mTOR = mechanistyczny cel rapamycyny „mechaniczny cel rapamycyny”, lek immunosupresyjny
4. GTP związane z Ras
5. Białka rybosomalne (stanowiące rybosomy) pochodzą z translacji określonych mRNA, z których wszystkie mają element 5 'końcowej oligopirymidyny (5'TOP) na końcu 5' ich 5'UTR

Bibliografia

1. (w) Francis A. Carey, „  Tabela PK i wartościach pH  ” , w Wydziału Chemii na Uniwersytecie w Calgary , 2014(dostęp 26 lipca 2015 )
2. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
3. (w) Mr. Beals, L. Gross, S. Harrell, "  Amino Acid Frequency  " on The Institute for Environmental Modeling (ITSH) to the University of Tennessee (dostęp: 26 lipca 2015 )
4. „  Leucyna (l)  ” w bazie danych chemikaliów Reptox z CSST (Quebec organizacji odpowiedzialnej za bezpieczeństwo i higienę pracy), dostęp 25 kwietnia 2009
5. Streszczenie słownika grecko-francuskiego A. Bailly, s.  531 .
6. Etymol. i Hist. 1832 (Raymond). Złożony z leuc (o) - * i -ine *
7. Elitsa Ananieva Jonathan D Powell Susan M Hutson „  leucyna metabolizmu w aktywacji komórek T: mTOR Signaling and Beyond  ” Advances in Nutrition , tom.  7, n O  4,2016, s.  798-805 ( czytaj online )
8. Denise Ferrier, Biochemistry (wydanie szóste) , Wolters Kluwer, Lippincott William & Wilkins,2014
9. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies, Dietary Reference Intakes , The National Academies Press,2005( czytaj online )
10. Stephan van Vliet, Nicholas A Burd i Luc JC van Loon , „  Odpowiedź anaboliczna mięśni szkieletowych na konsumpcję białek roślinnych kontra zwierzęcych  ”, Journal of Nutrition , vol.  145,30 lipca 2015, s.  1981-91
11. „  Leucine  ” (dostęp 23 grudnia 2018 )
12. Kazuyo Tujioka i in. , „  Effects of the Quality of Dietary Amino Acids Composition on Urea Synthesis in Rats  ”, J. Nutr. Sci. Vitaminol , obj.  57,2011, s.  48-55
13. Garlick PJ, Grant I. , „  Infuzja aminokwasów zwiększa wrażliwość syntezy białek mięśniowych in vivo na insulinę. Efekt aminokwasów rozgałęzionych  ”, Biochim. J , N O  2541988, s.  579-584
14. Dysza MG, Reid SS. , „  Leucyna. Możliwy regulator obrotu białkami w mięśniach.  », J. Clin. Inwestować. , vol.  56,1975, s.  1250-1261
15. Tang JE, Moore DR, Kujbida GW, Tarnopolsky MA, Phillips SM. , „  Spożycie hydrolizatu serwatki, kazeiny lub izolatu białka sojowego: wpływ na syntezę mieszanych białek mięśniowych w spoczynku i po ćwiczeniach oporowych u młodych mężczyzn  ”, J Appl Physiol , vol.  107,2009, s.  987-92
16. Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, Koopman R, Wodzig WK, Dendale P, van Loon LJ , „  Długotrwała suplementacja leucyną nie zwiększa masy mięśniowej ani siły u zdrowych starszych mężczyzn.  », Jestem J. Clin. Nutr. , vol.  89 N O  5,2009, s.  1468-75
17. Volek JS i wsp. , „  Suplementacja białka serwatkowego podczas treningu oporowego zwiększa beztłuszczową masę ciała  ”, J Am Coll Nutr. , vol.  32 N O  22013, s.  122-35
18. Xavier Bigard CERIN , „  Jakie strategie minimalizowania sarkopenii u osób starszych, wrzesień 2013  ”
19. João AB Pedroso, Thais T. Zampieri, Jose Donato Jr , „  Reviewing the Effects of Leuine Supplementation in the Regulation of Food Balance, Energy Balance, and Glucose Homeostasis  ”, Nutrients , vol.  7, n O  5,2015, s.  3914-3937
20. Stéphane Schneider, Nutrition, College of Nutrition Teachers , Elsevier Masson,2014, 534  s.
21. KA Liu i in. , „  Suplementacja leucyną w różny sposób zwiększa wzrost raka trzustki u myszy szczupłych iz nadwagą.  ”, Cancer Metab , vol.  2 n o  1,2014
22. Jacques Robert , „  mTOR, wielofunkcyjne białko zaangażowane (między innymi) w angiogenezę  ”, VEGF Actu , tom.  33,2013( czytaj online )
23. Nicolas Saucisse, Dissection of the intracellular pathway of mTORC1 in the melanocortin hypothalamic circuits , Thesis, Neuroscience, University of Bordeaux,2016( czytaj online )
24. Yann Cormerais, aminokwasy Rak LAT1, ą niezbędne dla aktywności transportera mTORC1 i wzrostu guza , praca, Uniwersytet Nicea Sophia Antipolis2016( czytaj online )
25. Hara, Yonezawa i wsp. , „  Wystarczalność aminokwasów i mTOR regulują kinazę p70 S6 i eIF-4E BP1 poprzez wspólny mechanizm efektorowy  ”, J Biol Chem , tom.  273 n O  23,1998, s.  14484-94
26. Kim, JS, SH Ro i in. , „  , Sestrin2 hamuje mTORC1 poprzez modulację kompleksów GATOR  ”, Sci Rep , vol.  5, n O  9502,2015
27. Wolfson, Chandranupong i in. , „  Sestrin2 to czujnik leucyny dla szlaku mTORC1  ”, Science , vol.  351 n O  6268,2016, s.  43-48
28. Zoncu, Bar-Peled i wsp. , „  MTORC1 wyczuwa lizosomalne aminokwasy poprzez mechanizm od wewnątrz na zewnątrz, który wymaga wakuolarnej H + ATPazy  ”, Science , vol.  334 n O  60562011, s.  678-683
29. Blagden, SP, Willis, AE , „  Biologiczne i terapeutyczne znaczenie translacji mRNA w raku  ”, Nat Rev Clin Oncol , tom.  8,2011, s.  280-91
30. Thoreen CC, Chantranupong HR i wsp. , „  Ujednolicający model regulacji translacji mRNA za pośrednictwem mTORC1  ”, Nature , tom.  485 n O  7593,2012, s.  109-113

Załączniki

Powiązane artykuły

• Slajd leucyny

Linki zewnętrzne

• (en) Leucyna