Specjalność | Genetyka medyczna , pediatria i neurologia |
---|
ICD - 10 | Q99.2 |
---|---|
CIM - 9 | 759,83 |
OMIM | 309550 |
DiseasesDB | 4973 |
MedlinePlus | 001668 |
eMedycyna | 943776 |
eMedycyna | ped / 800 |
Siatka | D005600 |
Pacjent z Wielkiej Brytanii | Zespół łamliwego chromosomu X |
Zespół łamliwego chromosomu X (zwany również zespołem Martina i Bella lub zespołem Escalante , English, zespołem łamliwego chromosomu X lub FXS ) jest genetyką zespołu . Jest to częsta przyczyna opóźnień poznawczych .
Może dawać cechy fizyczne, takie jak wydłużona twarz, duże i wystające uszy, duże jądra (makro-orchidea). Powoduje bardzo zmienne trudności intelektualne z umiarkowanym do ciężkiego opóźnieniem poznawczym. Znajdujemy cechy behawioralne bliskie autyzmowi ze stereotypowymi ruchami i lękiem społecznym. Dziewczęta dotknięte tą chorobą cierpią na różne sposoby, zwykle z umiarkowanym opóźnieniem poznawczym.
Zespół łamliwego chromosomu X jest spowodowana ekspansją CGG tri- nukleotydów powtórzenia znajduje się powyżej tej FMR1 genu ( (en) łamliwego chromosomu X upośledzenie umysłowe 1 ) i poniżej jej promotora na chromosomie X . Diagnozę przeprowadza się za pomocą 2 głównych technik analitycznych: Southern Blot, która jest tradycyjną metodą zagrożoną wyginięciem, oraz sekwencjonowanie, które jest obecnie najczęściej stosowaną metodą. Konwencjonalny kariotyp umożliwia wykrycie obecności całkowitej mutacji genu FMR1, ale nie pozwala określić liczby powtórzeń CGG.
Obecnie nie ma specjalnego leczenia. Ostrożnie można zaproponować leczenie objawowe zaburzeń zachowania ( nadpobudliwość , lęk , agresywność). Opieka wspomagająca może obejmować terapię językową, terapię zajęciową, zindywidualizowany program edukacyjny i behawioralny.
Na chromosomie X występuje mutacja. Ten chromosom znajduje się w jednej kopii w każdej komórce u mężczyzn. Występuje w dwóch egzemplarzach u kobiet. Wszyscy chłopcy z mutacją wyrażą chorobę. Choroba ma tak zwaną dominującą transmisję sprzężoną z chromosomem X. Tylko połowa dziewcząt posiadających pełną mutację będzie wyrażać chorobę; druga połowa będzie miała tak zwaną „normalną” funkcję poznawczą.
Transmisja nie jest mendlowska . Wszyscy chłopcy będący nosicielami tej choroby muszą koniecznie mieć matkę, która jest nosicielką mutacji. Kobiety z premutacją i przekazaniem tej premutacji mają zwiększone ryzyko mutacji u potomstwa, do 99% przypadków, gdy liczba powtórzeń CGG jest większa niż 100. Samce z premutacją i przekazaniem tej premutacji nie prowadzą do zwiększenia ryzyko mutacji u potomstwa, dlatego nie ma ryzyka choroby u potomstwa samca będącego nosicielem premutacji.
Mutacja w tym FMR 1 genu ( Kruchość opóźnienie umysłowe 1 ) w q27.3 locus na chromosomie X . Zapobiega to syntezie FMRP ( kruchego białka upośledzenia umysłowego X ), białka niezbędnego do prawidłowego rozwoju neuronów (połączenie synaptyczne).
Mutacja składa się z nieprawidłowego powtórzenia sekwencji CGG ( cytozyna - guanina - guanina ). U osób zdrowych sekwencja CGG jest powtarzana mniej niż 40 razy. W zależności od długości powtórzeń trójek CGG , allel można uznać za prawidłowy, premutację (ryzyko delikatnych zaburzeń związanych z chromosomem X) lub całkowitą mutację (często dotkniętą zespołem). U osób z zespołem łamliwego chromosomu X ta sekwencja jest powtarzana ponad 200 razy, a nawet tysiące razy jest ona określana jako „całkowita mutacja”, powodująca nieprawidłowe działanie genu odpowiedzialnego za chorobę. Zwykle stwierdza się hipermetylację DNA, która wycisza sąsiedni gen FMR1.
Poradnictwo genetyczne w tej patologii musi w pełni rozumieć sposób przenoszenia tej patologii i możliwości diagnostyczne. Poradnictwo genetyczne należy również wyjaśnić, że niemożliwe jest, aby wiedzieć, jaki wpływ mutacji na płód żeński.
Nie ma dowodów USG sugerujących istnienie płodu z zespołem łamliwego chromosomu X. W rodzinach wysokiego ryzyka diagnostyka przedporodowa jest możliwa za pomocą techniki PCR ( reakcji łańcuchowej polimerazy ) lub innych metod, takich jak Southern blot przeprowadzany przez pobieranie próbek trofoblastów lub amniopunkcję . Niektóre techniki nie pozwalają na zdiagnozowanie premutacji. Uwaga, standardowy kariotyp wykonany do diagnostyki trisomii 21 nie pozwala na rozpoznanie zespołu łamliwego chromosomu X: kariotyp pozwala na wykazanie anomalii chromosomalnej z rozdzielczością większą niż 5 mln zasad, rozdzielczość nieodpowiednia dla choroby ekspansywnej tripletowej.
Diagnostyka preimplantacyjna jest możliwe. Jest to ta sama koncepcja, co IVF z badaniami nad biologią molekularną komórek embrionalnych. Diagnostyka przedimplantacyjna wrażliwego chromosomu X polega na poszukiwaniu markerów genetycznych.
Badanie przesiewowe w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X powinno być przeprowadzone u wszystkich dzieci z upośledzeniem funkcji poznawczych lub zespołem autystycznym. Diagnoza jest zwykle ustalana dopiero w wieku trzech lat.
Od 19 do 26% pacjentek z przedwczesną mutacją genu FMR1 cierpi na przedwczesną niewydolność jajników ((wysoki poziom FSH w wieku poniżej 40 lat i zaburzenia cyklu miesiączkowego) lub przedwczesną menopauzę. Znajomość tej premutacji przed l Pojawienie się jajników niedobór umożliwia przejście w kierunku kriokonserwacji oocytów w przypadku chęci zajścia w ciążę lub oddania oocytów, wiedząc, że płodność samoistna w przypadku IOP wynosi tylko 3 do 10%. Stanowi to poważny problem, ponieważ pary, które mają trudności rodzenie dzieci w naturalny sposób jest przede wszystkim zorientowane na stymulację jajników w celu stymulacji produkcji jaj przez kobietę . wczesna niewydolność jajników, leczenie hormonalne jest całkowicie nieskuteczne (nie zwiększa prawdopodobieństwa wystąpienia ciąża) i prowadzi do utraty czasu (często kilkuletniego leczenia), kosztów i skutków psychologicznych które są trudne do zmierzenia.
W tych warunkach dyskutuje się zorganizowanie badań przesiewowych w kierunku wrażliwego X u kobiet zgłaszających się do ośrodka wspomaganego rozrodu, przed jakimkolwiek leczeniem hormonalnym. Umożliwiłoby to bezpośrednie przypisanie dotkniętych chorobą pacjentów do dawstwa oocytów. Ten rodzaj badań przesiewowych jest rzadko oferowany, ale ośrodki wdrażają je u swoich pacjentów w celu wykazania jego przydatności klinicznej i zapewnianych korzyści klinicznych .
Zaburzenia słuchu, w szczególności nadwrażliwość słuchu, badanie mechanizmów związanych z zespołem, które zostało właśnie opublikowane w 2014 r. Większość osób cierpiących na tę chorobę dotyka nadwrażliwość słuchu.
Wszyscy chłopcy z mutacją wyrażą chorobę. Choroba ma tak zwaną dominującą transmisję sprzężoną z chromosomem X. Diagnoza jest wymieniona przed triadą syndromową:
Jednak ta patologia nie prowadzi do deformacji narządów, a dzieci dotknięte tą patologią mają normalny wzrost.
DziewczynyNie obserwuje się zespołu łamliwego chromosomu X.
Możemy zaobserwować zespół drżenie-ataksja (lub FXTAS, zespół kruchego drżenia X, ataksja ) powiązany z premutacją kruchego X. Zespół ten charakteryzuje się drżeniem intencji i ataksją móżdżkową o późnym i postępującym początku, prawdopodobnie związaną z innymi uszkodzeniami neurologicznymi. Po 50 latach ma go około 40% pacjentów z premutacją genu FMR1.
DziewczynyNie obserwuje się również zespołu łamliwego chromosomu X.
FXTAS można zaobserwować tak samo jak u mężczyzn, jednak jego częstość nie jest określona u kobiet.
Ponadto u znacznej liczby (21%) kobiet z premutacją rozwinie się przedwczesna niewydolność jajników ( wczesna menopauza , czasami nazywana „POF”, w języku angielskim : przedwczesna niewydolność jajników ).
Nie ma lekarstwa.
Opieka medyczno-socjalna musi być oferowana:
Nie ma zalecanego leczenia farmakologicznego.
Zrozumienie molekularnych mechanizmów choroby w zespole łamliwego chromosomu X doprowadziło do opracowania terapii ukierunkowanych na nieprawidłowości molekularne. Testy na modelach mysich pokazują, że antagoniści mGluR5 mogą zapobiegać zaburzeniom dendrytycznym kręgosłupa i zmniejszać napady padaczkowe. Mogą zmniejszyć problemy poznawcze i behawioralne. Dwie nowe cząsteczki, mavoglurant i dipraglurant, a także fenobam, które miałyby zostać poddane ponownej ocenie, są w trakcie badań klinicznych do leczenia delikatnego X. Istnieją również wczesne dowody na skuteczność agonisty receptora GAGAB, arbaklofenu, w zmniejszaniu wycofania społecznego u osób z zespołem łamliwego chromosomu X i zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Ponadto istnieją argumenty, że minocyklina, antybiotyk stosowany w leczeniu trądziku, zapobiega powstawaniu nieprawidłowości dendrytowych. Te testy pochodzą z modeli myszy. Otwarte badanie na ludziach dało interesujące wyniki. Jednak obecnie nie ma dowodów na skuteczność w przypadku braku kontrolowanego badania. W 2015 roku planowane jest badanie kliniczne II fazy na ludziach, dotyczące cząsteczki BMS-204352, która będzie oddziaływać na funkcję kanału BKCa.
W 1943 roku James Purdon Martin (w) i Julia Bell opisali drzewo genealogiczne opóźnienia poznawczego, sprzężonego z chromosomem X. Nie wspominali o makroorchidyzmie. W 1969 roku Herbert Lubs po raz pierwszy opisał niezwykły chromosom X związany z upośledzeniem funkcji poznawczych. W 1970 roku Frédérick Hecht wprowadził termin wrażliwe miejsce.