Reakcja Ugi

W chemii organicznej The reakcja ugi jest wieloskładnikowy reakcji z udziałem ketonu lub aldehydu , aminy , izonitrylu, i kwasu karboksylowego , z wytworzeniem bis- amidu .

Nazwa reakcji pochodzi od Ivara Karla Ugi , który jako pierwszy nagrał ją w 1959 roku.

Charakterystyka fizyczna

Reakcja Ugi.

Reakcja jest egzotermiczna i zwykle zachodzi w ciągu kilku minut po dodaniu izonitrylu. Wysokie stężenia (0,5 M - 2,0 M) odczynników dają najlepsze wyniki. Z rozpuszczalników polarnych i aprotycznych, takich jak DMF, sprawdzają się dobrze, a także inne rodzaje, takie jak metanol i etanol . Ta niekatalizowana reakcja ma wysoką wydajność atomową  (en) , podczas gdy tylko jedna cząsteczka wody jest tracona, a także wysoka wydajność chemiczna .

Produkty reakcji mogą być analogami białek  (en) , jest przedmiotem kilku prób enancjoselektywności w celu uzyskania pożądanego produktu w proporcji większej niż jego lustrzane odbicie. Udało się to również w 2018 roku.

Reakcja

Poniżej zilustrowano jeden z możliwych mechanizmów reakcji :

Hipotetyczny mechanizm reakcji Ugi.

Amina 1 i keton 2 tworzą iminę  (en) 3 ze stratą równoważną cząsteczce wody. Wymiana protonów z kwasem karboksylowym 4 aktywuje jon iminiowy 5 do nukleofilowej addycji izonitrylu 6 do jonu nitrylowego 7 . Następnie ma miejsce druga addycja nukleofilowa z anionem kwasu karboksylowego 8 . Ostatnim krokiem jest przegrupowanie Mumm z przeniesieniem grupy acylowej R4 z tlenu do azotu . Wszystkie kroki są odwracalne  (en) , z wyjątkiem przegrupowania Mumm.

Podobieństwo można wyciągnąć z reakcją Passerini  (en) (bez aminy), w której izonitryl reaguje bezpośrednio z grupą karbonylową. Ponadto reakcja ta może konkurować z reakcją Ugi i stać się przyczyną zanieczyszczeń.

Wariacje

Zastosowanie związków w reakcji dwufunkcyjnej (lub 2 funkcji?) Zwiększa różnorodność otrzymywanych produktów. W ten sposób kilka kombinacji prowadzi do produktów o ciekawej strukturze chemicznej. Reakcja Ugi została zastosowana w połączeniu z wewnątrzcząsteczkową reakcją Dielsa-Aldera w syntezie? proces ? w kilku etapach wydłużane. Jedną z powstałych reakcji (lub właściwych?) Jest reakcja Ugi-Smilesa z kwasem karboksylowym, który został zastąpiony fenolem. W tej reakcji przegrupowanie Mumm zostaje zastąpione przez uśmiech. Kolejne połączenie z innym zabiegiem? jest tym z reakcją Buchwalda-Hartwiga. W przypadku Ugi-Hecka sprzężenie? Heck aryl występuje w drugim etapie.

Aplikacje

Reakcja Ugi jest jedną z pierwszych reakcji chemicznych, które zostały użyte bezpośrednio do rozwoju bibliotek chemicznych . Są to konfiguracje związków, które można wielokrotnie testować. Wykorzystując zasady chemii kombinatorycznej , reakcja Ugi umożliwia syntezę dużej liczby związków w jednej reakcji, poprzez połączenie różnych ketonów (lub aldehydów), amin, izocyjanków i kwasów karboksylowych. Te biblioteki chemiczne mogą być używane z enzymami lub organizmami żywymi do syntezy nowych substancji farmaceutycznych .

Reakcja Ugi może zatem dać, w połączeniu z reakcją Hecka , izochinolinę . Może również wytwarzać indinawir marki Crixivan. Może również prowadzić do produkcji środków znieczulających, takich jak lidokaina i bupiwakaina .

W październik 2020, kilka serii reakcji Ugi jest analizowanych przez naukowców w ramach poszukiwań metod leczenia COVID-19 .

Uwagi i odniesienia

  1. (De) Ugi I, Meyr R, Fetzer U, Steinbrückner C, „  Versuche mit Isonitrilen  ” , Angew. Chem. , vol.  71 N O  111959, s.  386 ( DOI  10.1002 / anioł.19590711110 )
  2. (de) Ugi I, Steinbrückner C, „  Über ein neues Kondensations-Prinzip  ” , Angew. Chem. , vol.  72, bez kości  7-8,1960, s.  267–268 ( DOI  10.1002 / ange.19600720709 )
  3. (in) Ugi, I., „  The α-Dodawanie jonów immonowych i anionów do izocyjanidów, towarzyszących reakcjom wtórnym  ” , Angewandte Chemie International Edition in English , vol.  1, N O  1,1962, s.  8–21 ( DOI  10.1002 / anie.196200081 )
  4. (en) Boltjes A, Liu M, Liu H, Dömling A, „  Ugi Multicomponent Reaction  ” , Org. Synth. , vol.  94,2017, s.  54–65 ( DOI  10.15227 / orgsyn.094.0054 , czytaj online )
  5. (en) Ugi I, Lohberger S, Karl R, Comprehensive Organie Synthesis , vol.  2, Oksford, Pergamon,1991, 1083–1109  s. ( ISBN  0-08-040593-2 ) , „Reakcje Passeriniego i Ugi”
  6. (w) Ugi I, Werner B Dömling A, „  Chemia izocyjanidów, wieloskładnikowe ich reakcje i ich biblioteki  ” , Molecules , tom.  8,2003, s.  53–66 ( DOI  10.3390 / 80100053 , S2CID  53949436 , czytaj online )
  7. (in) Banfi L, R Riva, Organic Reactions , Vol.  65, Wiley,2005( ISBN  0-471-68260-8 ) , „Reakcja Passeriniego”)
  8. (w) Tempest PA, „  Ostatnie postępy w generowaniu heterocyklów przy użyciu wydajnej wieloskładnikowej reakcji kondensacji Ugi  ” , Current Opinion in Drug Discovery & Development , Vol.  8, N O  6,listopad 2005, s.  776–88 ( PMID  16312152 )
  9. (in) Ugi I Heck S, „  Reakcje wieloskładnikowe i ich biblioteki dla chemii naturalnej i preparatywnej  ” , Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening , tom.  4, N O  1,Luty 2001, s.  1–34 ( PMID  11281825 , DOI  10.2174 / 1386207013331291 )
  10. (in) Bienayme H Hulme C Oddon G, Schmitt P, „  Maksymalizacja wydajności syntezy: wiodą przemiany wieloskładnikowe  ” , Chemistry , vol.  6, n O  18Wrzesień 2000, s.  3321–9 ( PMID  11039522 , DOI  10.1002 / 1521-3765 (20000915) 6:18 <3321 :: AID-CHEM3321> 3.0.CO; 2-A )
  11. (w) Dömling A Ugi I, „  Wieloskładnikowe reakcje z izocyjanidami  ” , Angewandte Chemie , vol.  39 N O  18Wrzesień 2000, s.  3168–3210 ( PMID  11028061 , DOI  10.1002 / 1521-3773 (20000915) 39:18 <3168 :: AID-ANIE3168> 3.0.CO; 2-U )
  12. (en) Wang Q, Wang DX, MX Wang, Zhu J, „  Still Unconquered: Enantioselective Ugi and Passerini Multicomponent Reactions  ” , Accounts of Chemical Research , vol.  51 N O  5,Maja 2018 r, s.  1290–1300 ( PMID  29708723 , DOI  10.1021 / acs.accounts.8b00105 )
  13. (in) Zhang J, Yu P, Li SY, Sun H, Cheung SH, Wang JJ, KN Houk, Tan B, „  Asymmetric Fosforic-Catalysed four-component Reaction  ” , Science , vol.  361 n O  6407,wrzesień 2018, EAAS8707 ( PMID  30213886 , DOI  10.1126 / science.aas8707 )
  14. (w) Dania SE, Fan Y, „  Katalityczne, enancjoselektywne dodawanie izocyjanków alfa w reakcjach katalizowanych zasadą Lewisa Odchylenie Passeriniego  ” , The Journal of Organic Chemistry , vol.  70 N O  24,listopad 2005, s.  9667–76 ( PMID  16292793 , DOI  10.1021 / jo050549m )
  15. (w) Xiang Z, Luo T, Lu K, Cui J, Shi X, R Fathi, Chen J, Yang Z, „  Concise Synthesis of Isoquinoline via the Ugi and Heck reaction  ” , Organic Letters , vol.  6, n O  18Wrzesień 2004, s.  3155–8 ( PMID  15330611 , DOI  10.1021 / ol048791n )
  16. (w) Rossen K Pye PJ DiMichele LM RP Volante, Reider PJ, „  Efektywne podejście do asymetrycznego uwodornienia w syntezie piperazynowego związku pośredniego Crixivan  ” , Tetrahedron Letters , Vol.  39 N O  38,1998, s.  6823–6826 ( DOI  10.1016 / S0040-4039 (98) 01484-1 )
  17. (w) "  Covid Moonshot Sprint 4  " ,20 października 2020 r