Oxamniquine

Oxamniquine
Identyfikacja
Nazwa IUPAC ( RS ) -1,2,3,4-tetrahydro-2-izopropyloaminometylo-7-nitro-6-chinolilometanol
Synonimy

Wielka Brytania 4271

N O CAS 21738-42-1
N O ECHA 100,040,491
Kod ATC P02 BA02
DrugBank DB01096
PubChem 4612
ChEBI 847
UŚMIECHY [O -] [N +] (= O) c1c (cc2c (c1) NC (CC2) CNC (C) C) CO
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1 / C14H21N3O3 / c1-9 (2) 15-7-12-4-3-10-5-11 (8-18) 14 (17 (19) 20) 6-13 (10) 16-12 / h5-6,9,12,15-16,18H, 3-4,7-8H2,1-2H3
Właściwości chemiczne
Brute formula C 14 H 21 N 3 O 3   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 279,3348 ± 0,0142  g / mol
C 60,2%, H 7,58%, N 15,04%, O 17,18%,
Właściwości fizyczne
T ° fuzja 136  ° C
Rozpuszczalność 820  mg · l -1 wody
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność stosunkowo słaby
Metabolizm prawdopodobnie wątrobowy
Okres półtrwania eliminacji. 1 do 2,5 godziny
(3 do 6 godzin w przypadku głównych metabolitów)
Wydalanie

głównie moczu

Względy terapeutyczne
Klasa terapeutyczna Zwalczanie szkodników
Droga podania Doustny
Ciąża nieznany wpływ na płód
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej.

Oksamnichina stanowi przeciwrobacze właściwości schistosomicides skierowane przeciw Schistosoma mansoni , bez wpływu na inne gatunki z rodzaju Schistosoma . Oksamnichina jest silnym, jednorazowym środkiem w leczeniu schistosomatozy jelitowej wywoływanej przez S. mansoni u ludzi. Powoduje przemieszczenie robaków z żył krezkowych w kierunku wątroby, gdzie samiec pozostaje uwięziony, samica powraca do poziomu krezki, ale nie jest w stanie produkować więcej jaj.

Historyczny

Oksamichina została po raz pierwszy opisana przez Kaye i Woolhouse w 1972 roku jako metabolit związku UK 3883 (2-izopropyloaminometylo-6-metylo-7-nitro-1,2,3,4- tetrahydrochinolina ). Początkowo cząsteczka była wytwarzana przez hemisyntezę poprzez hydroksylację grupy metylowej 6 prowadzoną przez grzyba Aspergillus sclerotiorum . W 1979 roku firma Pfizer otrzymała Nagrodę Królowej za Osiągnięcia Techniczne w uznaniu niesamowitego wkładu, jaki w medycynie tropikalnej wniosła oksamekinna sprzedawana pod nazwą Mansil.

Farmakokinetyka

Maksymalne stężenie w osoczu występuje po jednej do trzech godzin po zażyciu. Okres półtrwania cząsteczki w osoczu wynosi od 1 do 2,5 godziny.

Cząsteczki są w większości metabolizowane przez CYP2D6, prawdopodobnie w wątrobie. Podczas tego metabolizmu powstają nieaktywne metabolity, głównie pochodne 6-karboksylowe, które są wydalane z moczem . Około 70% dawki oksamichiny jest wydalane w postaci 6-karboksylowych metabolitów w ciągu 12 godzin od przyjęcia. Ślady metabolitów 2-karboksylowych można również wykryć w moczu.

Sposób działania

Działanie molekularne

Oksamichina jest wchłaniana, a następnie metabolizowana przez pasożyta, co prowadzi do produkcji wysoce reaktywnych karbaminianów, które wiążą się z makrocząsteczkami obecnymi w komórkach ( RNA , DNA , białka ), powodując ich dysfunkcję, a tym samym śmierć pasożyta. Metabolizacja jest prowadzona przez enzym wykazujący aktywność sulfotransferazy . Gen kodujący ten enzym został zidentyfikowany i nazwany SmSULT OR . Wydaje się, że ta sulfotransferaza ma inne właściwości w porównaniu ze znanymi sulfotransferazami, co tłumaczy niską toksyczność tego związku dla ludzi brakiem metabolizmu oksamichiny do karbaminianów w tych ostatnich.

Leczenie robaków in vitro umożliwiło również zaobserwowanie przejściowego wzrostu ruchliwości robaków przed jej zmniejszeniem, co sugeruje działanie antycholinergiczne cząsteczki. Jednakże, ta zwiększona ruchliwość jest obserwowana zarówno u wrażliwych i opornych na oksamnichinę pasożytów S. mansoni, jak również u naturalnie opornych gatunków siostrzanych S. mansoni , co unieważnia ten sposób działania.

Fizjologiczne działanie

Oxamniquine działa na dorosłe robaki, powodując poważne uszkodzenia powłoki , jak prazykwantel , a także hamując syntezę kwasów nukleinowych . Obserwowane efekty są większe u mężczyzn niż u kobiet, co sugeruje większą wrażliwość samców na cząsteczkę. Skutki te prowadzą w kilka dni po podaniu pojedynczej dawki doustnej do przemieszczenia robaków z krezki do wątroby , prowadząc do śmierci głównie samców. Chociaż samice mogą przetrwać leczenie i zejść do poziomu krezki, nie są już w stanie składać jaj, co znacznie zmniejsza szkodliwe działanie pasożyta.

Oxamniquine nie ma wpływu na niedojrzałe robaki. Podczas leczenia niedojrzałych robaków in vitro podczas ekspozycji na cząsteczkę obserwuje się tylko przejściowy efekt. Po przerwaniu leczenia efekty mijają, a niedojrzałe robaki wznawiają swój rozwój. Efekty te obserwuje się również u dorosłych robaków z gatunku S. japonicum i S. hæmatobium . Sugerowałoby to, że niedojrzałe robaki S. mansoni lub robaki S. japonicum i S. hæmatobium byłyby w stanie wchłonąć cząsteczkę, ale nie byłyby w stanie jej metabolizować w celu wytworzenia toksycznych związków prowadzących do śmierci robaków. Wydaje się, że w przypadku dwóch siostrzanych gatunków S. mansoni potwierdzają to duże różnice w sekwencji genu kodującego niezbędną do metabolizmu sulfotransferazę.

posługiwać się

Oksamnichina jest stosowana w leczeniu schistosomatozy jelit . Skuteczność tej cząsteczki wydaje się być równa prazykwantelowi w leczeniu zakażeń S. mansoni, gdy do oszacowania stopnia zakażenia stosuje się badanie stolca, ale wydaje się być znacznie mniej skuteczna, gdy wykonuje się oogram .

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Oksamniquiny nie należy podawać kobietom w ciąży .

Skutki uboczne

Cząsteczka jest ogólnie dobrze tolerowana po przyjęciu doustnym. Zawroty głowy z sennością lub bez występują u co najmniej jednej trzeciej pacjentów, pojawiają się do trzech godzin po przyjęciu i zwykle nie trwają dłużej niż sześć godzin. Częste są również bóle głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka.

Mogą wystąpić reakcje typu alergicznego, w tym pokrzywka, wysypka i gorączka. U niektórych pacjentów stężenie enzymów wątrobowych może przejściowo wzrosnąć. Padaczkowe napady donoszono, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami drgawkowe w ich historii. Rzadko występują halucynacje i podniecenie.

Zgłaszano czerwonawe zabarwienie moczu, prawdopodobnie spowodowane metabolitami pochodzącymi z oksaminochiny.

Dawkowanie

Doustnie, 15  mg na kg masy ciała dwa razy dziennie przez jeden dzień.

Nazwy handlowe

Różnorodny

Oxamniquine znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).

Stereochemia

Oxamniquine zawiera stereocentrum i składa się z dwóch enancjomerów. Jest to racemat , tj. Mieszanina ( R ) - 1: 1 postaci ( S ):

Enancjomery oksamichiny
(R) -Oxamniquin Structural Formula V1.svg
( R ) -enancjomer 		(S) -Oxamniquin Structural Formula V1.svg
( S ) -enancjomer

Bibliografia

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (w) William Martindale , The Extra Pharmacopoeia , Londyn, Amer Pharmaceutical Ass,1996, 31 th  ed. , 2739  s. ( ISBN  0-85369-342-0 ) , str.121
  3. (w) Kaye B. & Woolhouse NM., „  The Metabolism of a New schistosomicide 2-isopropylamino-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE (UK 3883).  » , Xenobiotica (w) , t.  2 n O  2  1972, s.  169-78 ( DOI  10.3109 / 00498257209111048 )
  4. (w) Preissner S., K. Kroll, Mr. Dunkel, C. Senger, Goldsobel G., D. Kuzman, S. Guenther, Winnenburg R. Schroeder Preissner M. & R. "  SuperCYP obszerna baza danych na temat Cytochromu P450 enzymy, w tym narzędzie do analizy interakcji leków CYP.  ” , Nucleic Acids Research , tom.  38, n o  Wynik bazy danych, 2010, D237-43 ( ISSN  1362-4962 , PMID  19934256 , DOI  10.1093 / nar / gkp970 )
  10. (in) Foster i R. Cheetham BL., „  Studies with the schistosomicide oxamniquine (UK-4271). I. Aktywność na gryzoniach i in vitro.  » , Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene , t.  67 N O  5, 1973, s.  674-84 ( ISSN  0035-9203 , PMID  4779114 )
  12. (en) Ferrari ML., Coelho AM., Antunes CM., Tavares CA. & da Cunha AS., „  Skuteczność oksamichiny i prazykwantelu w leczeniu zakażenia Schistosoma mansoni: badanie kontrolowane.  » , Biuletyn Światowej Organizacji Zdrowia , t.  81, n o  3, 2003, s.  190-6 ( ISSN  0042-9686 , PMID  12764515 )
  13. (w) Pitchford RJ. & Lewis M., „  Oxamniquine in the treatment of different schistosome infekcje in South Africa.  " , South African Medical Journal (w) , t.  53 N O  17  1978, s.  677-80 ( ISSN  0038-2469 , PMID  354047 )
  14. Wzorcowa lista podstawowych leków WHO, 18.  lista , kwiecień 2013 r

Linki zewnętrzne