Iwabradyna

Iwabradyna
Identyfikacja
DCI iwabradyna
Nazwa IUPAC Kwas 3- [3 - ({[(7 S ) -3,4-dimetoksybicyklo [4.2.0] okta-1,3,5-trien-7-ylo] metylo} (metylo) amino) propylo] -7,8 -dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro- 1H -3-benzazepin-2-on
N O CAS 155974-00-8
UŚMIECH O = C2N (CCc1cc (OC) c (OC) cc1C2) CCCN (C [C @@ H] 4c3cc (OC) c (OC) cc3C4) C
PubChem , widok 3D
InChI InChI: widok 3D
InChI = 1 / C27H36N2O5 / c1-28 (17-21-11-20-14-25 (33-4) 26 (34-5) 16-22 (20) 21) 8-6-9- 29-10-7-18-12-23 (31-2) 24 (32-3) 13-19 (18) 15-27 (29) 30 / h12-14,16,21H, 6-11,15, 17H2,1-5H3 / t21- / m1 / s1
InChIKey:
ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUBW
Std. InChI: Widok 3D
InChI = 1S / C27H36N2O5 / c1-28 (17-21-11-20-14-25 (33-4) 26 (34-5) 16-22 (20) 21) 8-6-9- 29-10-7-18-12-23 (31-2) 24 (32-3) 13-19 (18) 15-27 (29) 30 / h12-14,16,21H, 6-11,15, 17H2,1-5H3 / t21- / m1 / s1
Właściwości chemiczne
Formuła C 27 H 36 N 2 O 5   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 468,5851 ± 0,026  g / mol
C 69,21%, H 7,74%, N 5,98%, O 17,07%,
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 40%
Wiązanie białek 70%
Metabolizm pierwsze przejście przez wątrobę > 50%, szlak cytochromu P450 3A4
Okres półtrwania eliminacji. 2  godziny
Wydalanie

nerki i kał

Rozważania terapeutyczne
Zajęcia terapeutyczne bradykardia
Droga podania per os
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej.

Iwabradyna jest lekiem bradykardia określone w niewydolności serca lub naczyń wieńcowych .

Farmakokinetyka

Jego okres półtrwania jest krótki, dlatego należy go przyjmować dwa razy dziennie. Iwabradyna jest metabolizowana przez cytochrom CYP3A4 , co prowadzi do interakcji z lekami.

Wskazanie

Iwabradyna ma dwa wskazania:

Sposób działania

Iwabradyna zmniejsza częstość akcji serca poprzez specyficzne hamowanie prądu If zaangażowanego w automatyzację depolaryzacji na poziomie węzła zatokowego , który odpowiada za częstość akcji serca . W ten sposób spowalnia częstość akcji serca poprzez wydłużenie czasu rozkurczowego, w którym kanał HCN4 indukuje depolaryzację.

Iwabradyna nie wpływa na czas przewodzenia śródprzedsionkowego, przedsionkowo-komorowego i śródkomorowego, kurczliwość mięśnia sercowego i repolaryzację komór.

Efekty kliniczne

W chorobie niedokrwiennej serca

Skuteczność i bezpieczeństwo iwabradyny badano w kilku badaniach. Jeśli chodzi o objawy, w przypadku stabilnej dusznicy bolesnej skuteczność cząsteczki jest porównywalna do działania atenololu ( beta-blokera) lub amlodypiny ( blokera kanału wapniowego) . Dodanie iwabradyny do beta-blokera zwiększa skuteczność tego ostatniego.

Jednak przy braku niewydolności serca nie wykazano, aby lek ten zmniejszał śmiertelność lub zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W niewydolności serca

27 sierpnia 2012Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne włączyło iwabradynę do leczenia przewlekłej niewydolności serca w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji pacjentów z frakcją wyrzutową mniejszą niż 35% i wyższą częstością akcji serca (70 uderzeń na minutę).

W badaniu Shift (3 241 pacjentów leczonych iwabradyną) oprócz beta-blokerów wykazano istotne 18% zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Tego efektu nie znaleziono w badaniu Beautiful , które jednak potwierdza bezpieczeństwo pod względem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wydaje się, że jakość życia również uległa poprawie, jednak niektórzy krytykują wyniki badania Shift , podkreślając w szczególności, że pacjenci nie byli optymalnie leczeni przed randomizacją (niewielka resynchronizacja serca , niewystarczająco stosowane beta-blokery...). Publikacja w 2014 roku negatywnych wyników badania Signify , którego celem była ocena korzyści ze stosowania iwabradyny w dawkach wyższych niż zalecane, u pacjentów z wieńcową z prawidłową frakcją wyrzutową, wykazała umiarkowany wzrost, ale istotne łączne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i mięśnia sercowego. zawał w podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową. ANSM (Krajowa Agencja Bezpieczeństwa Leków i Produktów Zdrowotnych) rozpoczęła następnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka tej cząsteczki (sprzedawanej pod nazwą Procoralan we Francji).

21 listopada 2014The Europejska Agencja Leków opublikowała komunikat prasowy potwierdzające pozytywny aspekt stosunku korzyść / ryzyko tej cząsteczki, podczas gdy określenie nowych warunków receptę na ten lek, w szczególności maksymalną dawkę, która nie może przekraczać 7,5  mg dwa razy razy dziennie.

Mimo wszystko komunikat prasowy Europejskiej Agencji Leków nie przerwał krytyki.

W niewydolności serca z zachowaną funkcją skurczową wyniki są mieszane.

Skutki uboczne

Wszystkie badania przeprowadzone na iwabradynie pozwoliły zidentyfikować niepożądane skutki tej cząsteczki u prawie 14 000 pacjentów. Najczęściej opisywanymi skutkami są bóle głowy, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, bradykardia. Częściej (14,5%) pacjenci zgłaszają zjawiska (od łagodnego do umiarkowanego), zwykle spowodowane nagłymi zmianami natężenia światła. Chociaż zwykle pojawiają się na początku leczenia, większość z nich znika w trakcie leczenia (77,5%). Uważa się, że te zjawiska są spowodowane obecnością w komórkach siatkówki kanałów zbliżonych do sercowych kanałów If . Zdarzenia te mają jedynie umiarkowany wpływ na styl życia pacjentów, z których tylko 1% deklaruje, że musieli dostosować swój tryb życia.

Kontrowersyjny

Magazyn Prescrire, słynący z potępienia niebezpiecznego kilofa , opublikował kilka artykułów, w których potępił niekorzystny współczynnik ryzyka Procoralan.

Aspekty handlowe

Ta cząsteczka jest sprzedawana przez laboratoria Servier pod nazwami handlowymi Procoralan (na całym świecie), Coralan (w Hongkongu, Singapurze, Australii), Corlentor (w Armenii, Hiszpanii, Włoszech i Rumunii) oraz Coraxan (w Rosji i Serbii). Jest również sprzedawany w Indiach pod nazwami handlowymi Ivabid i Bradia. W czasie swojego rozwoju iwabradyna była znana jako S-16257.

9 lipca 2013 r., Amgen nabył prawa do komercyjnego wykorzystania iwabradyny w Stanach Zjednoczonych, w niewydolności serca i dusznicy bolesnej. 27 sierpnia 2014, FDA zatwierdziła priorytetowy przegląd iwabradyny w niewydolności serca. W2016, FDA zidentyfikowała sygnały poważnych działań niepożądanych dla iwabradyny: Potencjalne sygnały poważnego ryzyka / Nowe informacje dotyczące bezpieczeństwa zidentyfikowane przez system zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA (FAERS) kwiecień - czerwiec 2016 r.

Uwagi i referencje

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (en) Psotka MA, Teerlink JR, Ivabradine : Role in the chronic heart failure armamentarium , Circulation, 2016; 133: 2066-2075
  3. (w) P. Wood , J. Bescond B. Renaudon i J. Lenfant , „  Sposób działania czynnika bradykardii S 16257, to prądy jonowe komórek węzła zatokowo-przedsionkowego królika  ” , British Journal of Pharmacology , tom.  118,1 st czerwiec 1996, s.  1051-1057 ( ISSN  0007-1188 , PMID  8799581 , PMCID  1909508 , czytaj online , dostęp 19 maja 2016 r. )
  4. (w) DiFrancesco D. „Rola śmiesznego nurtu w aktywności rozruszników serca” Circ Res . 2010; 106: 434-446.
  5. (en) Jean-Claude Tardif, Ian Ford, Michal Tendera Martial G. Bourassa, Kim Fox, Skuteczność iwabradyny, nowego selektywnego inhibitora If, w porównaniu z atenololem u pacjentów z przewlekłą stabilizacją dusznicy bolesnej , EHJ 2005; 26; 23; 2529 -2536 (dostęp 20 marca 2018)
  6. (w) Ruzyllo W Tendera M, Ford I, Fox KM, skuteczność przeciwdławicowa i bezpieczeństwo iwabradyny W porównaniu z amlodypiną u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową wysiłkową: 3-miesięczne randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie typu noninferiority , Drugs, 2007 ; 67: 393-405 (cytowane 20 marca 2018)
  7. (en) Jean-Claude Tardif, Piotr Ponikowski Thomas Kahan, Skuteczność obecnego inhibitora iwabradyny u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną otrzymujących terapię beta-blokerem: 4-miesięczne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie , EHJ 2009; 30 ; 5; 540-548 (dostęp 20 marca 2018)
  8. (en) Fox K, Ford I, PG Steg i in. Iwabradyna w stabilnej chorobie wieńcowej bez klinicznej niewydolności serca , N Engl J Med, 2014; 371: 1091–1099
  9. (w) „  Co nowego w wytycznych dotyczących niewydolności serca z 2012 r.  ” na escardio.org/congresses/esc-2012
  10. (en) Swedberg K, M. Komajda, Böhm M. et al. dla grupy badaczy Shift „Iwabradyna i wyniki w przewlekłej niewydolności serca (SHIFT): randomizowane badanie kontrolowane placebo” Lancet 2010; 376: 875-885
  11. (w) Fox K, Ford I, Steg PG, M Tendera, Ferrari R, dla grupy badaczy Piękna „Iwabradyna dla pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i dysfunkcją skurczową lewej komory (PIĘKNA): randomizowana, podwójnie- ślepe badanie kontrolowane placebo » Lancet 2008; 372: 807-816
  12. (en) Ekman I, Chassany O, Komajda M. et al. „Zmniejszenie tętna za pomocą iwabradyny i jakość życia związana ze zdrowiem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca: wyniki badania SHIFT” Eur Heart J . 2011; 32: 2395-2404
  13. (en) Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R „Iwabradyna w trwałej chorobie wieńcowej bez klinicznej niewydolności serca” N Engl J Med . 2014; 371: 1091-1099
  14. „Procoralan (iwabradyna): europejska ponowna ocena stosunku korzyści do ryzyka na podstawie nowych danych dotyczących bezpieczeństwa – punkt informacyjny” [1]
  15. (w) „  Europejska Agencja Leków zaleca środki mające na celu zmniejszenie ryzyka problemów z sercem za pomocą Corlentor / Procoralan (iwabradyna)  ” [2]
  16. Revue Prescrire 2014 – Angina pectoris : iwabradyna (Procoralan) zwiększa ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych Iwabradyna i pacjenci wieńcowi: nasilone zdarzenia sercowo-naczyniowe Rev Prescrire 2014; 34 (373): 827. (pdf, zarezerwowany dla subskrybentów)
  17. O iwabradyny na blogu D r Jean-Marie Vailloud: Kardiolog posiadacz stopnia uniwersyteckiego. Interpretacja i krytyczne czytanie prób terapeutycznych
  18. (en) Kosmala W, Holland DJ, Rojek A, Wright L, Przewlocka-Kosmala M, Marwick TH, Efektem hamowania kanału If jest stan hemodynamiczny i tolerancja wysiłku w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową: badanie z randomizacją , J Am Coll Cardiol, 2013; 62: 1330–1338
  19. (w) Cervetto L Demontis GC Gargini C Cellular Mechanisms Underlying the pharmacological induction of phosphenes , Br J Pharmacol 2007; 150: 383-390
  20. "  Córka Brześć " : wyjątkowe świadectwo  " , na prescrire.org ,29 listopada 2016(dostęp 6 listopada 2018 )
  21. „  Dławica piersiowa: iwabradyna (Procoralan °) zwiększa ryzyko wystąpienia wypadków sercowo-naczyniowych  ” , na www.prescrire.org ,2014(dostęp 21 kwietnia 2021 )
  22. „  Dławica piersiowa i niewydolność serca: wykluczyć iwabradynę  ” , na www.prescrire.org ,2017(dostęp 21 kwietnia 2021 )
  23. (w) "  Amgen kupuje amerykańskie prawa do Procoralan firmy Servier  " [3]
  24. (w) "  FDA przyznaje priorytetowe oznaczenie przeglądu dla Amgen iwabradyny w leczeniu przewlekłej niewydolności serca  " [4]