| Etynyloestradiol | |
| Etynyloestradiol | |
| Identyfikacja | |
|---|---|
| Nazwa IUPAC | 17-etynylo-13-metylo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahydro-6H-cyklopenta [a] fenantren-3,17-diol |
| N O CAS | |
| N O ECHA | 100,000,311 |
| N O WE | 200-342-2 |
| Kod ATC | G03 L02 |
| DrugBank | DB00977 |
| PubChem | 5991 |
| ChEBI | 4903 |
| UŚMIECHY |
CC12CCC3C (C1CCC2 (C # C) O) CCC4 = C3C = CC (= C4) O , |
| InChI |
InChI: InChI = 1S / C20H24O2 / c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10-19 (18.20) 2 / h 1,5,7,12,16-18,21-22H, 4,6,8-11H2,2H3 / t 16-, 17-, 18 +, 19 +, 20 + / m1 / s1 |
| Właściwości chemiczne | |
| Brute formula |
C 20 H 24 O 2 [Izomery] |
| Masa cząsteczkowa | 296,4034 ± 0,0183 g / mol C 81,04%, H 8,16%, O 10,8%, |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | ~ 100% |
| Wiązanie białek | 97% |
| Metabolizm | wątrobiany |
| Okres półtrwania eliminacji. | 36 ± 13 godzin |
| Wydalanie |
nerkowy |
| Względy terapeutyczne | |
| Klasa terapeutyczna | estrogen |
| Droga podania | doustnie, przezskórnie |
| Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Etynyloestradiol lub etynyloestradiol (EE) jest syntetyczną pochodną estradiolu . Jest to najczęściej na świecie stosowany doustnie estrogen . Występuje w prawie wszystkich nowoczesnych preparatach złożonych pigułek antykoncepcyjnych .
EE jest wydalane z moczem i kałem . Jest to syntetyczny estrogen, który jest zatem uwalniany w naturze bez naszej wiedzy o konsekwencjach.
Pierwszy doustnie aktywny syntetyczny steroid estrogenowy, etynyloestradiol, 17α-etynylowy analog estradiolu , został zsyntetyzowany chemicznie w 1938 roku przez Hansa Herloffa Inhoffena i Waltera Hohlwega w laboratoriach Schering w Berlinie .
Etynyloestradiol został dopuszczony przez FDA w Stanach Zjednoczonych dnia25 czerwca 1943i sprzedawany przez Schering-Plough pod nazwą Estinyl . FDA cofnęła swoje zezwolenie Estinylowi w dniu4 czerwca 2004 na prośbę laboratorium Schering, które zaprzestało jego sprzedaży.
Chociaż estradiol jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym, jest również szybko rozkładany przez wątrobę . Zastąpienie atomu wodoru na węglu 17 estran cząsteczki AN etynyloestradiolu grupa wykazała, że tak otrzymany estrogenów, które jest znacznie bardziej odporne na degradację wątroby i otworzyło drogę do rozwoju doustnych środków antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol jest wchłaniany w jelicie cienkim i osiąga szczyt w surowicy około 2 godziny później. Podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie z udziałem enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
Etynyloestradiol i jego metabolity są wydalane z żółcią . Ze względu na krążenie jelitowo - wątrobowe drugi szczyt obserwowany jest kilka godzin później.
W całym procesie wchłaniania występują duże różnice między osobami, które mogą być dalej modyfikowane przez leki (na przykład antybiotyki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe lub enzymy wątrobowe).
W krwiobiegu, EE jest prawie całkowicie związana z albuminą z osocza krwi .
Jego metabolizm zachodzi poprzez hydroksylację jądra aromatycznego i jest wydalany zarówno z kałem, jak iz moczem w postaci sprzężonego glukuronidu i siarczanu .
EE jest aktywna hormonalnie poprzez aktywację receptorów estrogenu, a zatem jest estrogenem. Znajduje swoje najczęstsze zastosowanie w połączeniach estrogenowo-progesteronowych stosowanych w preparatach antykoncepcyjnych. Z biegiem czasu dzienne dawki etynyloestradiolu zmniejszyły się ze 100 μg do 20 μg .
W przypadku EE obowiązują te same przeciwwskazania i środki ostrożności, jak w przypadku innych leków na bazie estrogenów.
Estinyl się lek, którego jedynym aktywnym składnikiem EE używaną do łagodzenia objawów menopauzy i hipogonadyzm samic.
Badanie donosi, że 21-dniowa ekspozycja na Gasterosteus aculeatus , gatunek ryb posiadający biomarkery wrażliwe na ekspozycję na hormony , przy stężeniu 170 ng / l etynyloestradiolu powoduje zahamowanie produkcji androgenów , indeksu néphrosomatique (NSI). i niższy wskaźnik somatyczny jajników (ISO) również niższy. Te różnice mogą powodować zaburzenia funkcji rozrodczych. Jednak mechanizm działania pozostaje nieznany. Warto również pamiętać, że wyniki te uzyskano w kontekście testów biologicznych i że wiele innych czynników związanych ze złożonością bilansów rządzących środowiskiem naturalnym może modyfikować biodostępność tego zanieczyszczenia. Jest to również zaznaczyć, że w tym badaniu wykorzystano stężenie 170 ng / L, podczas gdy stężenia tutaj wymienione nie są rzędu 5 - 25 ng / L .
To samo badanie wykazało również, że wpływ stężenia 10 ng / l tych zanieczyszczeń jest bardziej wyraźny latem ze względu na wzrost temperatury i fotoperiod ; dwa czynniki, które znacząco wpływają na ekspresję informacyjnego RNA niektórych genów w stężeniach, które obecnie występują w wodach naturalnych.
Jedno z ostatnio zaproponowanych podejść do izolacji estrogenów występujących w wodach naturalnych proponuje ekstrakcję na fazie stałej w dwóch etapach; ekstrakcja w odwróconej fazie, a następnie filtracja w fazie polarnej. Ta metoda ma tę zaletę, że jest skuteczna w analizie złożonych macierzy. 250 ml próbki wody wprowadza się najpierw do wkładu C 18 wstępnie kondycjonowanego 5 ml heksanu, a następnie 8 ml metanolu i 5 ml wody milli-Q. Następnie wkład przemywa się 5 ml mieszaniny metanolu i wody w stosunku 1: 9, a następnie suszy strumieniem azotu przez 25 minut pod próżnią. Analit jest następnie eluowany 10 ml metanolu . Rozpuszczalnik odparowuje się do odtworzenia analitu w objętości 8 ml mieszaniny 1: 9 aceton - dichlorometan mieszaniny . Drugi wkład, tym razem polar (Florisil TM ), jest używany po kondycjonowaniu 5 ml heksanu, a następnie suszeniu na powietrzu przez 10 minut. Filtrat zbiera się bezpośrednio, a następnie suszy strumieniem azotu. Na koniec roztwór rozpuszcza się w 0,5 ml metanolu .
Alternatywna ekstrakcja wykorzystuje stałe podłoże z odciskami molekularnymi. Polimer stosowany do tego celu wytwarza się z kwasu metakrylowego jako funkcjonalny monomer , dimetakrylan glikolu etylenowego, jak złącza monomeru, jak acetonitryl lub toluen jako środek porowatego.
Inna publikacja proponuje zamiast tego ekstrakcję etynyloestradiolu z fazy stałej o właściwościach magnetycznych . Ta faza stała to w rzeczywistości mikrokulki FeO4 pokryte poli ( diwinylobenzeno -ko-metakrylem), które specyficznie adsorbują związki będące inhibitorami endokrynologii. Dzięki tej właściwości możliwe jest przemywanie analitów w wodzie milli-Q poprzez ich przyciąganie do magnesu, a następnie eluowanie ich w metanolu .
Chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych C 18 wydaje się być najbardziej powszechna metodologia wydzielania związków steroidowych jądra. Poniżej przedstawiono przykładowe zastosowane warunki. W przypadku kolumny marki Symmetry-C 18 ( 150 mm x 2,0 mm , ID, 5 μm , Waters) stosuje się liniowy gradient woda / metanol przy natężeniu przepływu 0,2 ml / min w temperaturze 40 ° C zgodnie z następującymi wskazówkami: od 0 do 10 minut gradient wynosi 80:20; 50:50 od 10 do 25 minut; 30:70 między 25 a 40 minut, aby uzyskać proporcję 20:80 między 40 a 45 minut. W tych warunkach etynyloestradiol ma czas retencji 32,68 minut w mieszaninie estrogenów (naturalnych i syntetycznych) i ich metabolitów .
W drugim artykule zaproponowano niedawno metodologię LC / MS z SPE (ekstrakcja do fazy stałej) on-line. Oznacza to, że próbka jest wstrzykiwana bezpośrednio do układu, gdzie jest wstępnie zagęszczana. Ta metoda ma tę zaletę, że jest bardzo szybka w porównaniu z innymi metodami, to znaczy zajmuje 15 minut. Wyniki są również obiecujące; istnieje granica wykrywalności 2,7 ng / l dla objętości wstrzyknięcia 3 ml i zaleta wkładu SPE wielokrotnego użytku.
Jednak w warunkach cytowanych powyżej etynyloestradiol jest eluowany w zakresie podobnym do innych związków. To właśnie ten problem jest omijany za pomocą spektrometrii mas . Rzeczywiście, etynyloestradiol mający stosunek masa / ładunek 295 [MH] - (tryb ujemny), który nie jest powiązany z żadnym innym składnikiem mieszaniny estrogenu, można następnie określić ilościowo.
Aby obejść problem specyficzności, można również zastosować tandemową spektrometrię mas. Należy również zauważyć, że metodologia wykorzystująca chromatografię gazową jest często wymieniana w literaturze. Wymaga to jednak dodatkowego etapu derywatyzacji.
Poniższa tabela przedstawia stężenia etynyloestradiolu wymienione przez różne grupy badawcze na całym świecie. Można zaobserwować, że kilka dotychczas stosowanych metod nie pozwala na uzyskanie wystarczająco niskich granic wykrywalności, aby ocenić obecność związku w wodach powierzchniowych. Zmienność wymienionych stężeń odznacza się nie tylko zmiennością zużycia tego syntetycznego estrogenu, ale także odległością miejsca poboru próbek od źródła zrzutów wody uzdatnionej przez miasta. Podsumowując, określone stężenia pozwalają na stwierdzenie ich obecności w wodach powierzchniowych, a tym samym znaczenie ustalenia ich toksyczności na tych poziomach stężeń dla fauny.
| Kraj | Dopływ | Źródło wody | Stężenie (ng / l) | Zastosowana metoda | Granica wykrywalności (ng / L) |
|---|---|---|---|---|---|
| Niemcy | Danube, Nau, Blau | powierzchni | 0,80 | HRGC-NCI-MS | 0.10 |
| Niemcy | Wismar Bay | powierzchni | 17.2 | SPE LC-ESI-MS / MS | 0.5 |
| Kambodża | Siem Reap | powierzchnia (CU) | 23.4 | LLE GC-MS | 5.0 |
| Kanada | Tysiąc wysp | powierzchnia (CU) | Nie dotyczy | SPE LC-APPI-MS / MS | 7.0 |
| Chile | Itata, Biobio | powierzchnia (CU) | 0,38-30,56 # | ---- | ---- |
| Chiny | Fenhe | powierzchnia (CU) | 24.4 | LLE GC-MS | 5.0 |
| Korea Południowa | Han | powierzchnia (CU) | Nie dotyczy | LC-MS / MS ESI APCI | 1.0 |
| Korea Południowa | Yeongsan, Seomjin | powierzchnia (CU) | 4.5 | LLE GC-MS | 5.0 |
| Grecja | Aliakmon, Axios, Loudias | powierzchnia (CU) | Nie dotyczy | SPE GC-MS | 0,7 |
| Grecja | Thermaikos, Loudias | powierzchnia (CU) | Nie dotyczy | SPE GC-MS | 6.6 |
| Indonezja | Cikamasan | powierzchnia (CU) | 9.1 | LLE GC-MS | 5.0 |
| Laos | Twój | powierzchnia (CU) | 19.7 | LLE GC-MS | 5.0 |
| Malezja | Tuaran | powierzchnia (CU) | 8.7 | LLE GC-MS | 5.0 |
| UK | Medway | powierzchni | Nie dotyczy | SPE GC-MS / MS | 0,27 |
| Tajwan | Oczyszczalnia ścieków | nie leczony | Nie dotyczy | SPE LC-ESI-MS / MS | 8.0 |
| Tajlandia | Khong | powierzchnia (CU) | 10.4 | LLE GC-MS | 5.0 |
| Wietnam | Long Xuyen | powierzchnia (CU) | 28.6 | LLE GC-MS | 5.0 |
Podpis:
Chromatografia cieczowa LC
Tandemowa spektrometria mas MS / MS
Jonizacja nebulizacyjna ESI
APCI Jonizacja chemiczna pod ciśnieniem atmosferycznym
Chromatografia gazowa wysokiej rozdzielczości HRGC
Jonizacja NCI w trybie ujemnym
LLE Ekstrakcja ciecz-ciecz
Chromatografia gazowa GC
N / D Nie wykryto
CU Zużycie miejskie
# Ocena tylko na podstawie gęstości zaludnienia
Etynyloestradiol znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).