Serpine

Serpina (inhibitor proteazy serynowej) Opis tego obrazu, również skomentowany poniżej Serpina (na biało) oddziałuje z peptydazą (na szaro). Reaktywna pętla środkowa jest pokazana na niebiesko. Peptydaza jest nieodwracalnie hamowana, gdy tylko rozpocznie się kataliza ( PDB  1K9O ) Domena białkowa
Pfam PF00079
InterPro IPR000215
WŁASNOŚĆ PDOC00256
SCOP 1hle
SUPER RODZINA 1hle
CDD cd00172

W Serpiny (angielski serpin , walizka na Ser ine p rotease w hibitor ) są białkami o podobnej strukturze, tradycyjnie znane ze swoich zdolności do hamowania z proteaz serynowych . Tworzą nadrodzinę białek występujących we wszystkich żyjących królestwach . Swoją nazwę zawdzięczają temu, że jako pierwsze zidentyfikowane hamują proteazy serynowe typu chymotrypsyny . Charakteryzują się mechanizmem działania, polegającym na hamowaniu ich docelowej peptydazy poprzez przechodzenie zmiany konformacyjnej o dużej amplitudzie, która powoduje zanik miejsca aktywnego . Mechanizm ten bardzo różni się od bardziej powszechnego konkurencyjnego mechanizmu inhibitorów proteazy, które wiążą się z miejscem aktywnym enzymu i zapobiegają katalizie.

Hamowanie peptydaz przez serpiny kontroluje różnorodne procesy biologiczne, w tym krzepnięcie krwi i stany zapalne , co czyni te białka przedmiotem badań medycznych . Ich szczególna zmiana konformacyjna sprawia, że ​​są one również interesujące dla badań w dziedzinie biologii strukturalnej i fałdowania białek . Ten sposób działania poprzez zmianę konformacyjną ma zalety, ale ma również pewne wady: serpiny są zatem podatne na mutacje , które mogą prowadzić do serpinopatii, takich jak serpiny z niefunkcjonalnym pofałdowaniem lub tworzenie się długich nieaktywnych polimerów. Polimeryzacja serpiny nie tylko wpływa na zmniejszenie ilości aktywnego inhibitora, ale także prowadzi do gromadzenia się polimerów o szkodliwym wpływie na komórkę, co skutkuje śmiercią komórek i narządów.

Chociaż większość Serpiny sterowania proteolitycznej kaskady niektóre białka o strukturze serpin nie są inhibitory enzymów jednak realizować różne funkcje, takie jak przechowywanie (takie jak albumina jaja kurzego z białka jaja ), transportu (jako nośniki membrany z hormonami , takie jak tyroksyna globuliny wiążącej i transcortin ) lub funkcję białka opiekuńczego ( HSP47  (en) ). Białka te są również serpinami, chociaż nie pełnią funkcji hamującej, ponieważ są pokrewne ewolucyjnie .

Czynność

Większość serpin to inhibitory proteazy , działające na zewnątrzkomórkowe proteazy serynowe podobne do chymotrypsyny . Te peptydazy mieć nukleofilową pozostałości z seryny należącego do triady katalitycznej w ich miejscu aktywnym . Są to na przykład trombina , trypsyna i elastaza neutrofilowa (en) . Serpiny są nieodwracalnymi inhibitorami, które działają poprzez pułapkę pośrednika w mechanizmie katalitycznym peptydazy.  

Niektóre serpiny hamują inne klasy peptydaz, w tym proteazy cysteinowe . Różnią się one od proteaz serynowych tym, że używają neutrofilowej reszty cysteiny w triadzie katalitycznej zamiast neutrofilowej reszty seryny. Jednak mechanizm enzymatyczny jest podobny między tymi dwoma typami peptydaz, a mechanizm hamowania przez serpiny jest również taki sam w obu przypadkach. Są wśród inhibitorów proteazy cysteiny, serpiny B4  (en) i białka MENT  (fr) , które hamują peptydazę typu papainę .

Przykłady

Uwagi i odniesienia

  4. (in) Peter GW Gettins , „  Struktura, mechanizm i funkcja serpina  ” , Chemical Reviews , Vol.  102 n O  12, grudzień 2002, s.  4751-4804 ( PMID  12475206 , DOI  10.1021 / cr010170 + , czytaj online )
  7. (en) Penelope E. Stein i Robin W. Carrell , „  Co dysfunkcyjne serpiny mówią nam o mobilności molekularnej i chorobach?  » , Nature Structural Biology , tom.  2 n O  2 Luty 1995, s.  96-113 ( PMID  7749926 , DOI  10.1038 / nsb0295-96 , czytaj online )
  8. (w) Sabina Janciauskiene Pan Robert Bals, Rembert Koczulla Claus Vogelmeier, Köhnlein Thomas i Tobias Welte , „  The discovery of α1-antitrypsin and its role in health and disease  ” , Respiratory Medicine , vol.  105 N O  8, sierpień 2011, s.  1129-1139 ( PMID  21367592 , DOI  10.1016 / j.rmed.2011.02.002 , czytaj online )
  9. (w) Robin W. Carrell i David A. Lomas , "  Choroba konformacyjna  " , The Lancet , vol.  350 n O  9071, 12 lipca 1997, s.  134-138 ( PMID  9228977 , DOI  10.1016 / S0140-6736 (97) 02073-4 , czytaj online )
  10. (w) AJ Barrett i Rawlings ND , „  Families and Clans of Serine Peptidases  ” , Archives of Biochemistry and Biophysics , tom.  318 n O  2 20 kwietnia 1995, s.  247-250 ( PMID  7733651 , DOI  10.1006 / abbi.1995.1227 , czytaj online )
  11. (en) James A. Huntington, Randy J. Read i Robin W. Carrell , „  Struktura kompleksu serpina-proteaza wykazuje hamowanie przez deformację  ” , Nature , tom.  407 n O  6806, 19 października 2000, s.  923-926 ( PMID  11057674 , DOI  10.1038 / 35038119 , czytaj online )
  12. (w) Alan J. Barrett i Neil D. Rawlings , „  Evolutionary lines of cysteine ​​peptidase  ” , Biological Chemistry , tom.  382 n O  5, Maj 2001, s.  727-733 ( PMID  11517925 , DOI  10.1515 / BC.2001.088 , czytaj online )
  14. (w) Charles Schick, Dieter Brömme, Allison J. Bartuski Yoshiki Uemura, Norman M. Schechter i Gary A. Silverman , „  Strona internetowa reaktywna pętla serpiny SCCA1 jest niezbędna do hamowania proteinazy cysteinowej  ” , Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  95 N O  23, 10 listopada 1998, s.  13465-13470 ( PMID  9811823 , PMCID  24842 , DOI  10.1073 / pnas.95.23.13465 , czytaj online )