raltegrawir | ||
![]() | ||
Identyfikacja | ||
---|---|---|
Nazwa IUPAC | N- (2- (4- (4-fluorobenzylokarbamoilo) -5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn -2-ylo) propan-2-ylo) -5-metylo -1,3, 4 -oksadiazolo-2-karboksyamid | |
N O CAS | ||
N O ECHA | 100,124,631 | |
Kod ATC | J05 | |
PubChem | 54671008 | |
UŚMIECHY |
Cc1nnc (o1) C (= O) NC (C) (C) C3 = NC (C (= O) NCc2ccc (F) cc2) = C (O) C (= O) N3C , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C20H21FN6O5 / c1-10-25-26-17 (32-10) 16 (30) 24-20 (2,3) 19-23-13 (14 (28) 18 (31)) 27 (19) 4) 15 (29) 22-9-11-5-7-12 (21) 8-6-11 / h5-8.28H, 9H2.1-4H3, (H, 22.29) (H, 24.30 ) InChIKey: CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N |
|
Właściwości chemiczne | ||
Brute formula |
C 20 H 21 F N 6 O 5 [Izomery] |
|
Masa cząsteczkowa | 444,4163 ± 0,0202 g / mol C 54,05%, H 4,76%, F 4,27%, N 18,91%, O 18%, |
|
Dane farmakokinetyczne | ||
Biodostępność | "dobrze" | |
Względy terapeutyczne | ||
Klasa terapeutyczna | Antyretrowirusowe : inhibitor integrazy | |
Droga podania | Doustny | |
Ciąża | Przeciwwskazane (kategoria C) |
|
Środki ostrożności | monitorować kinazę kreatynową | |
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | ||
Raltegrawir jest międzynarodowa nazwa od ISENTRESS , integrazy inhibitor of HIV , który otrzymał MA Europejskiej w20 grudnia 2007. Ta cząsteczka, opatentowana przez laboratoria Merck & Co. , znana jest również pod starym kodem MK-0518. Dokładniej, jest to inhibitor transferu nici ( INtegrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI ).
Zwykła dawka to 400 mg dwa razy dziennie (w badaniu przeprowadzonym przez firmę Merck oceniono skuteczność pojedynczej dawki dobowej 800 mg, ale stwierdzono, że ta dawka jest mniej skuteczna). W 2018 roku wprowadzono na rynek specjalność 600 mg, pozwalającą na dzienną dawkę pojedynczą 1200 mg (co odpowiada 800 mg). Tabletek nie trzeba koniecznie przyjmować z jedzeniem, w przeciwieństwie do innych leków przeciwretrowirusowych .
Do najczęstszych skutków ubocznych należą: nudności, zawroty głowy, biegunka, lipodystrofia . U niektórych pacjentów zaobserwowano wzrost poziomu kinazy kreatynowej , ale nie można było ustalić, czy problem ten był spowodowany lekiem. U bardzo niewielu innych wcześniej istniejąca depresja uległa przejściowemu pogorszeniu po rozpoczęciu leczenia lekiem Isentress, w jednym przypadku wymagając nawet hospitalizacji. Ponad cztery lata po zatwierdzeniu leku przez FDA , ta ostatnia dodała wcześnielistopad 2011ostrzeżenie w ulotce dołączonej do pudełek Isentress, aby zapobiec występowaniu, w bardzo rzadkich przypadkach, zespołu Stevensa-Johnsona u niektórych pacjentów.
Raltegrawir jest jedyną dostępną obecnie cząsteczką działającą na integrazę wirusa; nie są znane żadne długoterminowe skutki uboczne (możliwe ryzyko raka). Ponadto nie wiemy, co dzieje się z prowirusowym DNA , które nie jest już integrowane z genomem komórki. Testy na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na płód .
Cząsteczka wydaje się bardzo silna, pomimo niewielkiej perspektywy, jaką mamy na jej użycie. W szczególności umożliwia szybsze osiągnięcie niewykrywalnego obciążenia wirusem niż w przypadku potrójnej terapii obejmującej efawirenz .
Jednak niektóre szczepy wirusa są oporne na ten lek z powodu mutacji w genie integrazy.
Lek uzyskał zgodę FDA na sprzedaż w Stanach Zjednoczonych wpaździernik 2007. Cena pudełka zawierającego 60 tabletek (30-dniowa kuracja) wynosiła we Francji 902,31 €, gdy została wprowadzona na rynek, ale firma Merck obniżyła cenę: cena za jeden miesiąc leczenia wynosi w 2011 r . 772,43 € .
Uwaga: raltegrawir dobrze przenika do ośrodkowego układu nerwowego i dróg rodnych , co odpowiednio zmniejsza starzenie się mózgu i możliwość zakażenia w przypadku stosunku płciowego bez zabezpieczenia. Raltegrawir jest skuteczny przeciwko HIV-2 , w przeciwieństwie do NNRTI .
Wykazano również, że raltegrawir zastępuje enfurvitide ; Isentress zastępuje dwa razy dziennie zastrzyki z preparatu Fuzeon, uważanego przez pacjentów za trudne do przeżycia. Badanie Trio (ANRS 139) wykazało, że w ramach terapii skojarzonej Isentress umożliwiła uzyskanie, w połączeniu z innymi niedawnymi cząsteczkami, „spektakularnego” wyniku u pacjentów z niepowodzeniem leczenia .
KM Belyk, HG Morrison, P. Jones i V. Summa, 2007. Patent WO 2006060730.
Przeprowadzono dwie próby leczenia bez analogów nukleozydów i nukleotydów: test Spartan (raltegrawir w połączeniu z atazanawirem bez wzmacniacza ), wyniki są mieszane, a badanie Progress (raltegrawir związany z produktem Kaletra ) jest bardziej rozstrzygające.
Cząsteczka związana z marawirokiem zmniejszyłaby zapalenie ośrodkowego układu nerwowego wywołane wirusem HIV.
Prowadzone są testy w celu ustalenia, czy Isentress, w połączeniu z innymi cząsteczkami przeciwretrowirusowymi czy nie, zmniejszy lub nawet wyeliminuje rezerwuary wirusów.
Ostatnie badania wykazały również, że raltegrawir jest aktywny przeciwko niektórym szczepom wirusa HSV ; badania mogą doprowadzić do stworzenia leku skutecznego przeciwko wszystkim wirusom z rodziny opryszczki.
Jelito odgrywa zasadniczą rolę w immunopatogenezie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Zmniejszone poziomy zonuliny korelują ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z HIV. Leczenie marawirokiem (antagonista receptora CCR5) i raltegrawirem (inhibitorem integrazy) zwiększa zonulinę. Te połączone dane sugerują, że szlak zonuliny w jej wrodzonej funkcji odpornościowej może chronić przed zakażeniem wirusem HIV.
Dwie inne cząsteczki z klasy anty-integrazy : elwitegrawir z Gilead Sciences / Japan Tobacco , MK-2048 , również opracowany przez Merck & Co. oraz dolutegravir z ViiV Healthcare .