Klorazepat

Klorazepat Dipotasate
Identyfikacja
N O CAS	23887-31-2 57109-90-7 ( sólpotasowa)
N O ECHA	100 041 737
Kod ATC	N05 BA05
Właściwości chemiczne
Formuła	C 16 H 11 Cl N 2 O 3   [Izomery]
Masa cząsteczkowa	314,723 ± 0,017  g / mol C 61,06%, H 3,52%, Cl 11,26%, N 8,9%, O 15,25%,
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	więcej niż 80%
Wiązanie białek	97%
Okres półtrwania eliminacji.	30 do 50 godzin
Magazynowanie	Tak (N-desmetylodiazepam)
Rozważania terapeutyczne
Zajęcia terapeutyczne	przeciwlękowe benzodiazepiny
Droga podania	ustne, im., i.v.
Ciąża	Niepolecane
Jazda samochodem	Zabronione (poziom 3)
Antidotum	flumazenil
Charakter psychotropowy
Kategoria	psycholeptyczny
Ryzyko uzależnienia	uniesiony
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej.

Klorazepat jest lek z rodziny benzodiazepin . Wykorzystywany jest ze względu na właściwości przeciwlękowe , przeciwdrgawkowe , zwiotczające mięśnie i uspokajające .

Jest to jego sól potasowa, która jest sprzedawana, klorazepat dipotasowy. Jego nazwa systematyczna to 7-chloro-2,3-dihydro-2-okso-5-fenylo- 1H -1,4-benzodiazepino-3-karboksylan potasu i wodorotlenek potasu.

Klorazepat jest następnie metabolizowany do nordazepamu, a następnie do oksazepamu .

Klorazepat jest sprzedawany pod markami Tranxene i Tranxilium przez laboratoria Sanofi .

Wskazania terapeutyczne

Klorazepat stosuje się przede wszystkim w leczeniu lęków i ataków paniki.

Czasami jest stosowany w leczeniu delirium tremens i zespołu odstawienia alkoholu.

Jest użytecznym środkiem przeciwlękowym ze względu na długi okres półtrwania i to właśnie temu Tranxene zawdzięcza swoją reputację.

Forma galenowa i ilość substancji czynnej na jednostkę

w języku szwajcarskim

• kapsułki po 5, 10, 20  mg Dikalii clorazepas;
• 20, 50  mg tabletki powlekane Dikalii clorazepas.

We Francji

• Kapsułki 5, 10 i 20  mg (Tranxene);
• 20 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (Tranxene).

Wskazania / Możliwości zastosowania

• Stany lękowe i ich przejawy w postaci nerwowości, napięć, pobudzeń, zaburzeń neurowegetatywnych i psychosomatycznych oraz afektów.
• Wycofanie etylu i zapobieganie delirium tremens.
• Tężec (na intensywnej terapii)
• Odstawienie benzodiazepin ze względu na ich długi okres półtrwania
• Wersja dozowana w dawce 20 miligramów została sklasyfikowana we Francji jako narkotyk od 2012 roku

Dawkowanie/Instrukcja użytkowania

Czas trwania leczenia

Ze względu na ryzyko uzależnienia, benzodiazepiny należy podawać tylko przez ograniczony czas: kilka dni w przypadku ostrych zaburzeń, na ogół 2 do 4 tygodni w przypadku przewlekłych zaburzeń.

Następnie należy ustalić, czy dalsze leczenie jest nadal wskazane (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zwykła dawka dobowa

Zazwyczaj dawka wynosi 5 - 30  mg / dziennie u osób dorosłych. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszych dawek. Dawki te można stopniowo zwiększać w zależności od potrzeb klinicznych.

Całkowitą dawkę dobową można podawać w następujący sposób, indywidualnie dostosowując dawkę i częstotliwość podawania:

• w dawkach podzielonych, rozłożonych w ciągu dnia (Tranxilium 5  mg i 10  mg );
• i (tylko u osób dorosłych) w jednej dawce (zazwyczaj Tranxilium 20  mg ) jako kapsułka lub Tabs między 18 i 20  godz . Ten sposób podawania poprawia jakość snu, a dzięki długiemu okresowi półtrwania aktywnego metabolitu umożliwia działanie uspokajające w ciągu dnia.

Tranxilium 50 pozwala na zastosowanie dużych dawek w podejściu do leczenia stanów lękowych. Dzienna dawka wynosi wtedy pomiędzy 25 - 100  mg , a połowa do dwóch tabletek Tranxilium 50 dziennie.

Dawkę tę można podwoić u osób hospitalizowanych, gdy leczenie jest wyraźnie uzasadnione.

Specjalne instrukcje dozowania

Dzieci powyżej 9 roku życia: stosowanie Tranxilium musi pozostać wyjątkowe. Podawanie benzodiazepin w leczeniu zaburzeń lękowych u dzieci rzeczywiście opiera się w dużej mierze na wiedzy empirycznej. Podane poniżej dawki należy traktować jako wskazanie. Dawka jest rzędu 0,5  mg kg- 1 (tj. 1-3 kapsułek Tranxilium 5  mg dziennie), podzielonych na kilka dawek (patrz „  Przeciwwskazania  ”).

Osoby w podeszłym wieku i niewydolność nerek: zaleca się zmniejszenie dawki. Może na przykład wystarczyć połowa zwykle stosowanej dawki.

Podczas odstawiania Tranxilium, po długotrwałym leczeniu dużymi dawkami, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w celu uniknięcia wystąpienia zespołu odstawienia (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Należy podać minimalną skuteczną dawkę.

Przeciwwskazania

• Rozpoznana alergia na benzodiazepiny lub którąkolwiek z substancji pomocniczych
• Nadwrażliwość na benzodiazepiny
• Ciężka niewydolność oddechowa z ryzykiem pogorszenia stanu oddechowego
• Ciężka niewyrównana niewydolność oddechowa
• Zespół bezdechu sennego
• Dzieci poniżej 9
• Myasthenia gravis , z ryzykiem nasilenia objawów
• Związek z alkoholem , z zaburzeniami wzmożonej czujności
• Porfiria
• Ciąża
• Karmienie mlekiem

Ostrzeżenia i środki

• Miastenia gravis: podawanie benzodiazepin pogarsza objawy. Zaleca się stosowanie Tranxilium tylko w wyjątkowych okolicznościach i pod ścisłym nadzorem lekarskim.
• Zatrzymanie moczu i jaskra zamykającego się kąta.
• Niewydolność serca, niewydolność oddechowa. U pacjentów z niewydolnością oddechową należy brać pod uwagę depresyjne działanie benzodiazepin (pogłębienie hipoksji może prowadzić do lęku uzasadniającego opiekę nad chorym na oddziale intensywnej terapii).
• Dzieci i osoby w podeszłym wieku: Należy zachować ostrożność podczas podawania benzodiazepiny dzieciom i osobom w podeszłym wieku ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które występują częściej niż u innych pacjentów (patrz „Specjalne instrukcje dotyczące dawkowania”).
• Niewydolność wątroby: podanie benzodiazepiny w niewydolności wątroby może prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej. Stosowanie klorazepatu w tym kontekście powinno zatem pozostać ostrożne. Należy podać minimalną skuteczną dawkę.
• Zaburzenia czynności nerek i osoby w podeszłym wieku: może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz „Specjalne instrukcje dotyczące dawkowania”).
• Stany depresyjne: Benzodiazepiny działają głównie na lękowy komponent depresji. Stosowane same, nie są lekiem na depresję i mogą maskować objawy. Stan depresyjny może uzasadniać leczenie przeciwdepresyjne.
• Podczas kuracji zdecydowanie odradza się wchłanianie alkoholu.

Połączenie kilku benzodiazepin jest niepotrzebne i prawdopodobnie, niezależnie od wskazań, zwiększa ryzyko uzależnienia od narkotyków.

Zaprzestanie leczenia może prowadzić do odstawienia. Pacjenta należy ostrzec i zaplanować stopniowe odstawienie ze zmniejszaniem dawki przez kilka tygodni, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu lub gdy istnieje podejrzenie uzależnienia od leku.

Amnezja następcza może wystąpić zwłaszcza wtedy, gdy lek jest stosowany przed snem i gdy sen jest krótkotrwały (np. wczesne przebudzenie przez zdarzenie zewnętrzne).

Uzależnienie: Przyjmowanie benzodiazepin może prowadzić do uzależnienia. Ryzyko to wzrasta podczas długotrwałego stosowania, wysokich dawek lub u predysponowanych pacjentów. Objawy odstawienia najczęściej pojawiają się po nagłej przerwie i ograniczają się w najłagodniejszych przypadkach do drżenia, niepokoju, zaburzeń snu, niepokoju, bólów głowy i zaburzeń koncentracji. Mogą jednak wystąpić inne objawy, takie jak pocenie się, skurcze mięśni i brzucha, zaburzenia percepcji, aw rzadkich przypadkach urojenia i drgawki.

W zależności od czasu działania substancji objawy odstawienia pojawiają się od kilku godzin do tygodnia lub dłużej po zaprzestaniu terapii.

Aby zminimalizować ryzyko uzależnienia, benzodiazepiny powinny być przepisywane tylko po dokładnym rozważeniu wskazania i przyjmowane przez jak najkrótszy okres (jako środek nasenny, na przykład, z reguły nie dłużej niż cztery tygodnie).

Konieczność kontynuacji leczenia powinna być okresowo oceniana. Przedłużone leczenie jest wskazane tylko u niektórych pacjentów (na przykład w stanach paniki), a jego korzyści w porównaniu z ryzykiem są mniej oczywiste.

W celu uniknięcia objawów odstawienia zaleca się stopniowe odstawienie, podczas którego dawki będą stopniowo zmniejszane. W przypadku pojawienia się objawów odstawienia niezbędny jest bardzo ścisły nadzór lekarski i postępowanie z pacjentem.

Interakcje

• Działanie addytywne (synergia) z depresantami nerwowo-mięśniowymi (kurarynki, środki zwiotczające mięśnie).
• Zwiększenie ryzyka wystąpienia zespołu odstawienia przez połączenie benzodiazepin przepisywanych jako leki przeciwlękowe lub nasenne.

Niepolecane skojarzenia

• Alkohol: nie zaleca się wchłaniania napojów alkoholowych i leków zawierających alkohol w trakcie leczenia oraz w dniach po ostatnim podaniu, ze względu na nasilone przez alkohol działanie uspokajające benzodiazepin.

Kombinacje wymagające środków ostrożności podczas stosowania

• Depresanty ośrodkowego układu nerwowego: pochodne morfiny, w tym buprenorfina (środki przeciwbólowe i przeciwkaszlowe), barbiturany, antydepresanty, uspokajające leki przeciwhistaminowe, środki uspokajające inne niż benzodiazepiny, neuroleptyki, klonidyna i tym podobne. Wzrost depresji centralnej, ze zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej, a nawet zatrzymania oddechu.
• Cyzapryd: przemijające nasilenie działania uspokajającego benzodiazepin poprzez zwiększenie szybkości ich wchłaniania.
• Inhibitory CYP 3A4: Produkty te mogą zmniejszać metabolizm aktywnego metabolitu klorazepatu ( N- demetylodiazepamu ). Pacjentów należy monitorować w przypadku równoczesnego podawania z umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP 3A4 i klorazepatem.
• Cymetydyna i disulfiram: możliwe nasilenie działania Tranxilium. Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
• Klozapina: zwiększone ryzyko zapaści z zatrzymaniem oddechu i (lub) akcji serca.
• Omeprazol i inne inhibitory CYP 2C19: produkty te mogą powodować hamowanie metabolizmu nordiazepamu ( N- demetylodiazepam, aktywny metabolit), co prowadzi do zwiększenia stężenia tego produktu w osoczu.

Ciąża

Istnieją pozytywne dowody na ryzyko dla płodu ludzkiego, ale korzyści płynące ze stosowania u kobiet można zaakceptować pomimo tego ryzyka.

Stosowanie benzodiazepin w ostatnim trymestrze ciąży może powodować hipotonię i niewydolność oddechową u noworodka po urodzeniu.

Zespół odstawienia może pojawić się po kilku dniach do kilku tygodni życia. Głównymi objawami są: nadpobudliwość, a nawet drgawki, drżenie i hipertonia.

W tych warunkach Tranxilium powinno być przepisywane tylko w przypadku wskazań zagrażających życiu lub ciężkich stanów z nie mniej ryzykowną alternatywą terapeutyczną.

Karmienie mlekiem

Ponieważ N- demetylodiazepam przenika do mleka, nie zaleca się stosowania leku Tranxilium w okresie karmienia piersią. Głównymi objawami, które mogą wystąpić u dzieci po podaniu klorazepatu w okresie karmienia piersią są: niedoczynność, utrata masy ciała, jadłowstręt, depresja oddechowa, bezdech.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

• Czujność, zdolność reagowania: benzodiazepiny mogą zaburzyć próg czujności.

W szczególności kierowcom pojazdów lub użytkownikom maszyn zwrócona zostanie uwaga na ryzyko wystąpienia senności związane ze stosowaniem tego leku.

Ze względu na długi okres półtrwania desmetylodiazepamu, sedację wywołaną przez Tranxilium należy szczególnie rozważyć przy wypisywaniu ze szpitala pacjentów poddawanych eksploracji lub zabiegom ambulatoryjnym.

Szczególny monitoring i dokładne uzasadnienie leczenia są konieczne, gdy istnieje ryzyko uzależnienia, zwłaszcza jeśli już istnieje uzależnienie od narkotyków, leków lub alkoholu.

Właściwości / Efekty

• Kod ATC: N05 BA05
• Mechanizm działania

Substancją czynną jest klorazepat dipotasowy, pochodna benzodiazepin o długim okresie półtrwania (Diazepam, Prazepam...)

W zwykłych dawkach (5–30 mg/dobę) klorazepat dipotasowy wykazuje działanie przeciwlękowe z redukcją napięcia lękowego i niestabilności emocjonalnej.

Powszechnie uważa się, że 10 mg diazepamu odpowiada 15 mg dipotasu klorazepatu, co czyni go silną benzodiazepiną.

Jak wszystkie benzodiazepiny, klorazepat dipotasowy ma również działanie zwiotczające mięśnie i przeciwdrgawkowe, jak również działanie amnezyjne.

Przy wyższych dawkach można zaobserwować sedację o różnym znaczeniu w zależności od dawki.

Efekty te są związane ze specyficznym działaniem agonistycznym na ośrodkowy receptor stanowiący część kompleksu „receptory wielkocząsteczkowe GABA-OMEGA” (zwane również BZD1 i BZD2) modulującym otwarcie kanału „chlorowego”.

Właściwości te, oparte na eksperymentalnych podstawach, zostały potwierdzone badaniami klinicznymi.

Uzależnienie od narkotyków można zaobserwować u zwierząt i ludzi, ale jest ono mniej wyraźne niż benzodiazepin o krótszym okresie półtrwania.

Tranxilium lub Tranxene stosowane w monoterapii nie nadają się do leczenia psychozy lub depresji stosowanej samodzielnie.

Clorazepat Dipotas ma szereg metabolitów anksjolitycznych, takich jak oksazepam, N-desmetylodiazepam i nordazepam; co tłumaczy czas trwania efektów przeciwlękowych i zmniejszoną częstotliwość przyjmowania.

Jest to lek, który jest zainteresowany odstawieniem benzodiazepin ze względu na długi okres półtrwania. Użycie w tym kontekście pozostaje mało wykorzystywane.

Farmakologia

• Wchłanianie: Po podaniu doustnym, niezależnie od pH żołądka, klorazepat dipotasowy jest prawie całkowicie przekształcany (przedukładowy efekt pierwszego przejścia) do N- demetylodiazepamu, głównego aktywnego metabolitu; to jest następnie szybko wchłaniane. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 1 godzinie po podaniu.
• Dystrybucja: Wiązanie klorazepatu dipotasowego i jego głównego metabolitu, N- demetylodiazepamu, z białkami wynosi ponad 95%. Objętość dystrybucji N- demetylodiazepamu wynosi 90 l.

Metabolizm

Aktywność klorazepatu dipotasowego opiera się na tworzeniu jego aktywnego metabolitu, N- demetylodiazepamu.

Metabolizm N- demetylodiazepamu zachodzi głównie przez izoformy CYP 3A4 i CYP 2C19.

Powstaje również inny aktywny metabolit (oksazepam).

• Eliminacja: Okres półtrwania klorazepatu dipotasowego w fazie eliminacji wynosi kilka minut, zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu doustnym. W przeciwieństwie do tego, okres półtrwania N- demetylodiazepamu waha się od 30 do 150 godzin.

Eliminacja klorazepatu dipotasowego i jego metabolitów ( N- demetylodiazepam, oksazepam, parahydroksynordiazepam) następuje głównie z moczem w postaci sprzężonej z glukuronidami i częściowo w kale.

• Kinetyka dla określonych grup pacjentów
• Zaburzenia czynności nerek: Badania dotyczące łagodnych, umiarkowanie ciężkich i ciężkich zaburzeń czynności nerek nie są dostępne. W niewydolności nerek poddawanej dializie wiązanie N- demetylodiazepamu z białkami jest zmniejszone, a wzrost wolnej frakcji wiąże się ze zmniejszeniem odpowiedniego klirensu.
• Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma specjalnych badań dotyczących kinetyki klorazepatu w zaburzeniach czynności wątroby. Istnieją dowody na to, że stężenia N- demetylodiazepamu w surowicy nie różnią się znacząco w łagodnym uszkodzeniu wątroby. Odnośnie ryzyka encefalopatii wątrobowej, patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Skutki uboczne

Najczęstsze to senność i zawroty głowy . Jego długotrwałe stosowanie niesie ze sobą umiarkowane ryzyko uzależnienia od narkotyków.

Działania niepożądane związane z Tranxilium są związane z dawką i indywidualną wrażliwością pacjenta.

• Zaburzenia psychiczne.
• Często: bradypsychia .
• Sporadycznie: u niektórych badanych (szczególnie dzieci i osób starszych) można zaobserwować reakcje paradoksalne: drażliwość, agresywność, podniecenie, zespół splątania snów, omamy.
• Rzadko: po przerwaniu leczenia zespół z odbicia może objawiać się zaostrzeniem lęku, który skłonił do leczenia.

Długotrwałe stosowanie (rzadko w przypadku postaci do wstrzykiwań), szczególnie w dużych dawkach, może prowadzić do fizycznego uzależnienia. Przerwanie leczenia prowadzi następnie do zespołu odstawienia (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Efekt ten może wystąpić szybciej w przypadku benzodiazepin o krótkim okresie półtrwania niż w przypadku benzodiazepin o długim okresie półtrwania (kilka dni). Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.

• Bardzo często: senność (szczególnie u osób starszych).
• Często: hipotonia mięśniowa i ataksja, zwłaszcza u osób starszych, pijaństwo.
• Amnezja następcza (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe.
• Niedociśnienie, bradykardia.
• Narządy oddechowe.
• Niewydolność oddechowa.
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.
• Rzadko: plamisto-grudkowe, swędzące wysypki.
• Zaburzenia ogólne i wypadki związane z miejscem podania.
• Często: astenia .
• Zapalenie żyły.

Przedawkować

Objawy przedawkowania objawiają się głównie głębokim snem, który w zależności od podanej ilości może prowadzić do śpiączki.

Rokowanie jest na ogół łagodne, jednakże przy braku związku z innymi lekami psychotropowymi i pod warunkiem, że pacjent jest leczony.

W przypadku jednoczesnego przedawkowania innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy ryzyko wystąpienia depresji oddechowej, a nawet zatrzymania oddechu jest wysokie.

Nadzór skupi się głównie na funkcjach układu oddechowego i sercowo-naczyniowego w specjalistycznym środowisku. Ewolucja jest generalnie korzystna.

Podawanie flumazenilu może być przydatne w diagnostyce i (lub) leczeniu zamierzonego lub przypadkowego przedawkowania benzodiazepin.

Toksyczność

Toksyczność ostra / przewlekła / podprzewlekła

Benzodiazepiny mają niską toksyczność ostrą.

Badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt (szczur, królik, pies, rezus). Po podaniu dużej dawki u psów wystąpiły działania hepatotoksyczne (zwiększona masa wątroby, fosfataza alkaliczna, cholesterol w surowicy i ALT). Ponieważ u innych gatunków zwierząt nie zaobserwowano działania hepatogennego, uznano, że jest to specyficzna wrażliwość na ten gatunek. Po podaniu dużych dawek samicy rezus nastąpił nieznaczny spadek poziomu leukocytów. Wszystkie inne parametry mieściły się w granicach normy.

Mutagenność i rakotwórczość

Nie ma testów mutagenności z klorazepatem dipotasowym. Jak dotąd nie ma dowodów sugerujących, że benzodiazepiny mogą indukować mutacje genów lub chromosomów. Nie ma dostępnych długoterminowych badań rakotwórczości klorazepatu dipotasowego.

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego klorazepatu dipotasowego. Częstość wad rozwojowych związanych z przyjmowaniem benzodiazepin w dawkach terapeutycznych we wczesnej ciąży jest niska. Jednak kilka badań epidemiologicznych sugerowało zwiększone ryzyko rozszczepu podniebienia i odnotowano kilka przypadków nieprawidłowości i upośledzenia umysłowego u dzieci narażonych prenatalnie w wyniku przedawkowania lub zatrucia.

Uwagi i referencje

1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
2. "  Tranxène  " , www.doctissimo.fr ( dostęp 26 lutego 2008 )
3. „  Podobne środki odurzające, aktualizacja Afssaps na temat recepty i dostawy  ” na VIDAL (konsultacja 24 stycznia 2021 r. )

Zobacz również

Powiązane artykuły

• Benzodiazepina

Linki zewnętrzne

• Szwajcarskie Kompendium Leków: Specjalności zawierające Klorazepat