Cyklosporyna | ||
Modelowanie 3D cząsteczki cyklosporyny. | ||
Identyfikacja | ||
---|---|---|
Nazwa IUPAC | [R - [[R *, R * - (E)]] - (L-alanylo-D-alanylo-N-metylo-L-leucylo-N-metylo-L-leucylo-N-metylo-L-walilo- 3-hydroksy-N,4-dimetylo-L-2-amino-6-oktenoilo-L-α-amino-butyrylo-N-metyloglicylo-N-metylo-L-leucylo-L-walilo-N-metylo-L- leucyl) cykliczny | |
N O CAS | ||
N O ECHA | 100 119 569 | |
Kod ATC | L04 , S01 | |
DrugBank | DB00091 | |
PubChem | 2909 | |
UŚMIECH |
CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H]) (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) K / Z = Z / Z) O) Z) Z (Z) K) C) Z (Z) Z) Z) Z (K) Z) Z) Z) Z (Z) Z) Z) Z ( C) C) CC (C) C) C) C , |
|
InChI |
InChI: InChI = InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 ( 32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26 , 28-33H2,1-24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 +, 45+, 46+, 47+, 49+, 50+, 51+, 52- / m1 / s1 InChIKey: PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N |
|
Właściwości chemiczne | ||
Formuła |
C 62 H 111 N 11 O 12 [Izomery] |
|
Masa cząsteczkowa | 1 202,6112 ± 0,0632 g / mol C 61,92%, H 9,3%, N 12,81%, O 15,96%, |
|
Dane farmakokinetyczne | ||
Biodostępność | zmienna | |
Metabolizm | Wątrobiany | |
Okres półtrwania eliminacji. | zmienna (ok. 24h) | |
Wydalanie | ||
Rozważania terapeutyczne | ||
Zajęcia terapeutyczne |
Immunosupresyjny inhibitor kalcyneuryny |
|
Droga podania | Doustnie Dożylne Miejscowe |
|
Środki ostrożności | Nefrotoksyczność | |
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | ||
Cyklosporyna (zgodnie z międzynarodową nazwą niezastrzeżoną , ale o nazwie cyklosporyna ) jest lekiem immunosupresyjnym , którego zastosowanie w lecznictwie od lat 1980, pozostawiono wysięgnika w dziedzinie przeszczepów narządów , zapobiegając ostrego odrzucenia z przeszczepów . Dziś nadal szeroko stosowana w transplantacji (skóra, serce, nerka, płuca, trzustka, szpik kostny, jelito cienkie), chociaż w konkurencji z nowszymi cząsteczkami, cyklosporyna ma również zastosowanie w dermatologii oraz w leczeniu niektórych chorób autoimmunologicznych .
Początkowo wyizolowana z próbki gleby w Norwegii , cyklosporyna A jest główną postacią leku. Jest jedenastu aminokwasów cykliczny peptyd zsyntetyzowano mikroskopowej grzyba Tolypocladium inflatum . Zawiera aminokwasy prawoskrętne , rzadko spotykane w przyrodzie.
Właściwości immunosupresyjne cyklosporyny zostały opracowane w laboratorium Sandoz (obecnie Novartis ) w Bazylei przez profesora Jean-François Borela.
Skuteczność cyklosporyny A w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu po raz pierwszy wykazano dla transplantacji wątroby dr Thomas Starzl , University of Pittsburgh . Pierwszym pacjentem, który go otrzymał, była 28-letnia kobieta,9 marca 1980. Cyklosporyna została zatwierdzona w 1983 roku przez Food and Drug Administration (FDA).
Poza dziedziną transplantacji narządów, cyklosporynę stosuje się w dermatologii w leczeniu najcięższych postaci łuszczycy i atopowego zapalenia skóry . W reumatologii stanowi wyjątkowe wskazanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i chorób pokrewnych. Przebadano go w kilku innych chorobach autoimmunologicznych , takich jak zespół Stevensa- Johnsona , wrzodziejące zapalenie jelita grubego w przypadku braku odpowiedzi na kortykosteroidy oraz w niektórych niezakaźnych lub umiarkowanych zapaleniach błony naczyniowej tylnego odcinka oka . Miejscowa cyklosporyna jest również badana i jest już przepisywana jako krople do oczu w leczeniu ciężkiego zapalenia rogówki i spojówki z opornością lub bez oporności na miejscowe kortykosteroidy , chociaż ubolewamy nad małą skalą badań przeprowadzonych na tym temacie, w szczególności ze względu na rzadkość występowania ciężkich postać zapalenia rogówki i spojówki. W takim przypadku krople do oczu są produkowane i pakowane w szpitalnej aptece.
Cyklosporyna A była badana jako potencjalny środek neuroochronny w urazach głowy i wykazano eksperymentalnie, że jest skuteczna w zmniejszaniu uszkodzeń mózgu związanych z urazem. Cyklosporyna A blokuje tworzenie mitochondrialnego poru przejściowego przepuszczalności, kanału błony mitochondrialnej biorącego udział w powstawaniu zmian związanych z urazami czaszki i chorobami neurodegeneracyjnymi .
W 2020 roku badanie przeprowadzone przez zespół hiszpańskich naukowców wykazało, że leczenie cyklosporyną zapewnia większą szansę przeżycia podczas skurczu Covid-19.
W 1969 roku Hans Peter Frey , inżynier ze szwajcarskiego laboratorium Sandoz , wrócił z wakacji w Norwegii z garścią ziemi zebranej w bagażu na wyżynach Hardangervidda na południu Norwegii. To przez przypadek w 1971 profesor Jean-François Borel odkrył, że zebrany grzyb wydaje się mieć właściwości immunosupresyjne. Zdał sobie sprawę, że substancja zawiera tylko limfocyty T i dlatego ma ogromny potencjał w medycynie w transplantacji narządów . Testy potwierdziły, że ta cząsteczka paraliżuje odpowiedź immunologiczną organizmu bez niszczenia komórek. Ten nowy lek został przetestowany w 1977 roku przez brytyjskiego chirurga Roya Yorke'a Calne'a .
Hartmann Stähelin , kierownik wydziału farmakologii w Sandoz, był również zaangażowany w odkrycie cyklosporyny i jej rozwój. Później doszło do sporu między Stähelin i Borel nad ich udziałów w odkryciu cyklosporyny.
Mechanizm działania cyklosporyny nie jest w pełni poznany. Obecnie uważa się, że cząsteczka wiąże się z cyklofiliną, w immunokompetentnych limfocytów, szczególnie limfocytów T . Kompleks cyklosporyna- cyklofilina hamuje kalcyneurynę , białko fosfatazy , które w normalnych warunkach aktywuje transkrypcję genu interleukiny 2 . Hamuje również produkcję innych limfokin, prowadząc do zmniejszenia aktywności limfocytów efektorowych T.
Cyklosporyna A wywiera również działanie na mitochondria . Hamuje otwieranie porów przejściowych przepuszczalności, blokując uwalnianie cytochromu c do cytozolu. Jest zatem inhibitorem apoptozy .
Leczenie cyklosporyną wiąże się ze znacznym ryzykiem powikłań i interakcji lekowych. Najbardziej udokumentowanymi działaniami niepożądanymi cyklosporyny A są nefrotoksyczność i choroby oportunistyczne wynikające z immunosupresji ( infekcje , rzadziej nowotwory ). Inne działania niepożądane są zróżnicowane, niespecyficzne i rzadko poważne.
Inna forma leku, cyklosporyna G, wykazała mniejszą nefrotoksyczność niż cyklosporyna A. Różni się pozycją drugiego aminokwasu, w którym L-norwalina zastępuje kwas α-aminomasłowy.
Inhibitory o izoenzym CYP3A4 w cytochromu P450 zaburzenie metabolizmu cyklosporyny. W szczególności spożywanie soku grejpfrutowego , silnego inhibitora tego izoenzymu, może prowadzić do akumulacji cyklosporyny, zwiększając ryzyko wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych.
W Październik 1985trzej lekarze ze szpitala Laennec w Paryżu , profesorowie Philippe Even , pulmonolog, Jean-Marie Andrieu, onkolog i dr Alain Venet, immunolog, eksperymentują z cyklosporyną A na dwóch pacjentach z AIDS , a następnie podają29 październikakonferencja prasowa, na której ogłoszono, że znaleźli lekarstwo na AIDS, ponieważ widzą szybki wzrost liczby limfocytów T4 u leczonych pacjentów. Czasopisma się ścigają, a sam Joël de Rosnay pisze w jednej ze swoich książek, że w przyszłości cyklosporyna będzie niezbędna w leczeniu AIDS. Jednak dwóch leczonych pacjentów zmarło, podobnie jak trzecia leczona w Grenoble. Przypadek cyklosporyny ma wpływ na wizerunek francuskich badań medycznych, Ministerstwa Zdrowia i autora.
Lek jest sprzedawany przez Novartis pod nazwami Sandimmun (oryginalna prezentacja) i Neoral ( najnowsza mikroemulsja ). Formy generyczne były sprzedawane pod różnymi nazwami (Cicloral Sandoza , Gengraf Abott). Od 2002 roku cyklosporyna jest dostępna w postaci emulsji do stosowania miejscowego w postaci kropli do oczu w pojedynczej dawce do leczenia zespołu suchego oka w postaciach przewlekłych i suchego zapalenia rogówki i spojówki pod nazwą Ikervis.
Lek jest również formułowany dla niektórych preparatów weterynaryjnych pod marką Atopica do leczenia atopowego zapalenia skóry psów i kotów. Cyklosporyna jest skuteczna u psów i kotów w mniejszych dawkach i przy mniejszej liczbie skutków ubocznych.
Cyklosporyna znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana wkwiecień 2013).