Reakcja Biginellego

Reakcji Biginelli jest wieloskładnikowy reakcji chemicznej , która tworzy 3,4-dihydro-2 (1 H ) -ony 4 z acetylooctanu etylu 1 , z aromatycznym aldehydem (takie jak benzaldehyd 2 ) i mocznika 3 . Został nazwany na cześć włoskiego chemika Pietro Biginellego .

Reakcja Biginellego

Reakcja ta została po raz pierwszy opublikowana przez Pietro Biginellego w 1891 roku. Może być katalizowana przez kwasy Brønsteda lub kwasy Lewisa, takie jak trifluorek boru . Różne metody syntezy na fazie stałej wykorzystujące różne łańcuchy łączące odczynnik na nośniku z żywicą.

Dihydropirymidynony, otrzymywane w reakcji Biginellego, są szeroko stosowane w przemyśle farmaceutycznym , zwłaszcza jako blokery kanału wapniowego , leki przeciw nadciśnieniu tętniczemu i antagoniści receptorów alfa-1.

Kilka ostatnich artykułów badawczych skupiło się na poprawie tej odpowiedzi.

Mechanizm

Mechanizm reakcji Biginellego obejmuje szereg reakcji dwucząsteczkowych , które ostatecznie prowadzą do powstania dihydropirymidynonu.

Zgodnie z mechanizmem zaproponowanym przez Sweeta w 1973 r., Kondensacja aldolowa między acetooctanem etylu 1 a aldehydem aromatycznym jest kinetycznie ograniczającym etapem , który prowadzi do karbokationu 2 . Nukleofilowe dodanie mocznika daje związek pośredni 4 , który odwadnia się , aby dać oczekiwany produkt 5.

Mechanizm reakcji Biginellego

Mechanizm ten jest obecnie uważany za przestarzały przez mechanizm zaproponowany przez Kappe w 1997 roku

Mechanizm Kappe

Mechanizm ten rozpoczyna się kinetycznie określającym nukleofilowym dodatkiem mocznika do aldehydu. Następny etap kondensacji jest katalizowany przez kwas, dając zasadę Schiffa . Acetylooctan etylu, a następnie dodaje się do zasady Schiffa i oczekiwany związek otrzymuje się po nukleofilowego ataku z aminą funkcji na karbonylowej grupy a następnie za pomocą drugiego kondensacji.

Uwagi i odniesienia

  1. (de) Biginelli, P. Ber. 1891 , 24 , 1317 i 2962.
  2. (de) Biginelli, P. Ber. 1893 , 26 , 447.
  3. (en) Zaugg, HE; Martin, WB Org. Reagować. 1965 , 14 , 88. (artykuł w czasopiśmie)
  4. (en) Kappe, CO Tetrahedron 1993 , 49 , 6937-6963. (Artykuł w czasopiśmie)
  5. (w) C. Oliver Kampe: The Biginelli Reaction , w: J. and H. Zhu Bienaymé (redaktor): Multicomponent Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 2005 , ( ISBN 978-3-527-30806-4 ) .  
  6. (en) Kappe, CO; Stadler, A. Org. Reagować. 2004 , 63 , 1. (doi: 10.1002 / 0471264180.or063.01 )
  7. (en) Hu, EH; Sidler, DR; Dolling, U.-H. J. Org. Chem. 1998 , 63 , 3453-3457.
  8. (en) Wipf, P .; Cunningham, A. Tetrahedron Lett. 1995 , 36 , 7819-7822
  9. (en) Kappe, CO Bioorg. Med. Chem. Łotysz. 2000 , 10 , 49-51.
  10. (en) Rovnyak, GC; Atwal, KS; Hedberg, A.; Kimball, SD; Moreland, S.; Gougoutas, JZ; O'Reilly, BC; Schwartz, J .; Malley, MF J. Med. Chem. 1992 , 35 , 3254-3263.
  11. (en) O'Reilly, BC; Atwal, KS Heterocycles 1987 , 26 , 1185-1188 i 1189-1192.
  12. (w) Atul Kumar and Ram A. Muarya Tetrahedron Letters 48, 2007, 4569-4571 DOI : 10.1016 / j.tetlet.2007.04.130
  13. (en) Folkers, K.; Johnson, TB J. Am. Chem. Soc. 1933 , 55 , 3784-3791.
  14. (en) Sweet, F.; Fissekis, JD J. Am. Chem. Soc. 1973 , 95 , 7841-8749.
  15. (en) Folkers, K.; Harwood, HJ; Johnson, TB J. Am. Chem. Soc. 1932 , 54 , 3751-3758.
  16. (en) Kappe, CO J. Org. Chem. 1997 , 62 , 7201-7204.