Mastocytoza

Mastocytoza Histologiczne odcinek od mastocytozy . Biopsja skóry, barwienie hematoksyliną i eozyną . Kluczowe dane

Specjalność	Onkologia

Klasyfikacja i zasoby zewnętrzne

ICD - 10	Q82.2 , C96.2
CIM - 9	757,33 , 202,6
ICD-O	9741/3
OMIM	154800
DiseasesDB	7864
eMedycyna	203948
eMedycyna	derm / 258   med / 1401
Siatka	D008415
Lek	Kwas kromoglikowy

Ostrzeżenie medyczne

Mastocytozy są choroby sieroce składające się z miejscowym lub ogólnym proliferacji komórek tucznych . Dotykają zarówno dzieci, jak i dorosłych, wszystkie populacje bez względu na płeć.

Patofizjologia

Mastocytoza to niejednorodna grupa rzadkich stanów charakteryzujących się nagromadzeniem lub nieprawidłową proliferacją komórek tucznych (CD) w jednym lub większej liczbie narządów. W komórkach tucznych jest część komórek biorących udział w obronie organizmu przed zakażeniami; pełnią pożyteczną rolę, ale czasami stają się szkodliwe, jeśli te komórki tuczne rozmnażają się nadmiernie (nieprawidłowa proliferacja); są następnie zaangażowani w pewne reakcje alergiczne IgE- zależne i są odpowiedzialni za mastocytozę .

Etiologia

Przyczyny mastocytozy są nadal słabo poznane i prawdopodobnie istnieje kilka przyczyn lub kofaktorów:

• zidentyfikowany mechanizm jest powiązany z obecnością mutacji punktowej, nabytej i aktywującej, receptora zwanego KIT . Ten receptor jest głównym czynnikiem wzrostu prawidłowych komórek tucznych, czynnika komórek macierzystych lub SCF.
  Ta mutacja, obecna u ponad 85% pacjentów z „układową mastocytozą” , prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek tucznych. To wtedy uwalnianie mediatorów, w szczególności histaminy , poprzez zjawisko degranulacji komórek tucznych, powoduje pojawienie się wielu różnych objawów, które są różne u różnych osób.
• W innych przypadkach wykazano , że anafilaksja wywołana ukąszeniami owadów lub ukąszeń roztoczy krwiotwórczych ( w szczególności kleszczy ) jest ściśle związana z zaburzeniami komórek tucznych. Powiązania między tą anafilaksją a komórkami tucznymi są tutaj specyficzne, niezwykłe i - w 2019 roku - nadal słabo poznane.
  Jedna z hipotez głosi, że patologiczne namnażanie komórek tucznych jest w tych przypadkach wywoływane przez samą anafilaksję wywołaną przez jady lub alergeny wprowadzone do organizmu pacjenta przez ugryzienie lub użądlenie. Istnieją kliniczne aspekty reakcji na użądlenia lub użądlenia owadów, które powinny budzić podejrzenie leżącej u podstaw mastocytozy (np. Spadek ciśnienia krwi bez pokrzywki , zwłaszcza u ludzi). Pomiar poziomu tryptazy w surowicy (czyli w surowicy krwi ) powinien być systematyczny u pacjentów cierpiących na anafilaksję wywołaną użądleniami / ukąszeniami owadów lub jadem, ponieważ jest to skorelowane z istotnym dla nich ryzykiem (ich podstawowy poziom tryptazy to często nienormalnie wysokie i było to skorelowane z klonalnym zajęciem komórek tucznych, ale może również ujawnić jeden z innych możliwych podstawowych zespołów, w tym: zespół aktywacji komórek tucznych , rodzinną hipertryptazemię lub tak zwaną idiopatyczną anafilaksję . Patologie te częściowo się pokrywają, należy zwrócić szczególną uwagę należy zwrócić oceny klinicznej podczas prezentacji i parametrów laboratoryjnych a. szpiku kostnego, biopsja mogą dokonać ostatecznego i specyficzne rozpoznanie na choroby. chorobę komórek klonalnej masztu . obecność IgE jad nie wykazuje, że reakcja na poprzednich ukąszenia pacjenta były spowodowane przez te IgE, ale nawet małe nivea IgE ux na jad u pacjentów z mastocytozą predysponuje je do ciężkiej anafilaksji. Ocena wszystkich tych możliwych czynników wpłynie na zalecenie immunoterapii jadem.
  

Formy kliniczne

Skóra jest jedyną tkanką dotkniętą mastocytozą skórną, taką jak pokrzywka barwnikowa (UP), dolegliwości obserwowane głównie u dzieci i często ustępujące samoistnie w okresie dojrzewania.

Mastocytoza układowa (SM) jest definiowana przez zajęcie jednego lub więcej narządów, w tym szpiku kostnego, z zajęciem skóry lub bez. Stanowią od 10 do 30% mastocytozy i na ogół występują u dorosłych. Charakteryzują się nieprawidłową proliferacją komórek tucznych w różnych narządach: szpiku kostnym, kościach, błonach śluzowych przewodu pokarmowego, a niekiedy, w najcięższych przypadkach, w wątrobie i śledzionie. Mogą być klinicznie stabilne w czasie, bez skracania życia i mówimy o powolnej mastocytozie układowej lub wręcz przeciwnie, mają bardziej pejoratywny przebieg kliniczny (agresywna mastocytoza układowa). Stwardnienie rozsiane dość często wiąże się z inną chorobą hematologiczną niebędącą komórkami tucznymi ( białaczka , chłoniak itp.).

W wyjątkowych przypadkach opisywana jest wyjątkowo agresywna postać białaczki mastocytarnej, która charakteryzuje się obecnością ponad 20% nieprawidłowych komórek tucznych w rozmazie rdzenia kręgowego i której rokowanie jest bardzo złe.

Rodzinne formy mastocytozy (co najmniej dwa przypadki w tej samej rodzinie) są rzadsze, szacuje się, że do tej pory u mniej niż dziesięciu procent pacjentów.

Symptomatologia

Najczęstsze objawy to:

• uszkodzenie skóry (małe czerwone lub brązowe plamki, które mogą puchnąć po potarciu), które mogą być jedynymi uszkodzeniami w mastocytozie skóry, zwłaszcza u dzieci. Ewolucja jest korzystna, poprawia się wraz z dojrzewaniem. Mogą również występować objawy ze strony układu pokarmowego;
• objawy związane z uwolnieniem substancji zawartych w komórkach tucznych: dyskomfort, niedociśnienie, pocenie się, bóle brzucha, biegunka, a nawet wstrząs alergiczny z utratą przytomności  ; objawy te mogą być spowodowane ukąszeniem owada, wchłonięciem niektórych pokarmów lub leków, stresem  itp.  ;
• uszkodzenie kości: zagęszczające się zmiany lub przeciwnie osteoporoza z ryzykiem złamań;
• zaburzenia trawienia: biegunka z zaburzeniami wchłaniania powodująca utratę wagi, powiększenie wątroby lub śledziony;
• zajęcie hematologiczne: niedokrwistość , trombocytopenia , leukopenia .
• badanie pokazuje, że 50% dotkniętych nią pacjentów cierpi na depresję.

Epidemiologia

Biorąc pod uwagę postacie gnuśne, postacie regresywne przed osiągnięciem dorosłości i trudności diagnostyczne, dokładna epidemiologia mastocytozy jest tylko oceną i klasyfikuje to schorzenie wśród chorób rzadkich i sierocych  : szacunkowa liczba przypadków na 1000 do 8000 nowych pacjentów konsultujących się z dermatologiem dział został wydany. Roczna zapadalność na postać ogólnoustrojową byłaby rzędu mniej niż jednego przypadku na 100 000 pacjentów.

Diagnostyczny

Diagnostyka mastocytozy opiera się głównie na kryteriach histologicznych, kliniczne podejrzenie mastocytozy potwierdza badanie histologiczne skóry i szpiku kostnego. Do identyfikacji komórek tucznych można użyć barwników, takich jak błękit toluidynowy . Ponadto reakcje immunocytochemiczne wykazujące tryptazę są przydatne w potwierdzaniu charakteru nacieku komórek tucznych. Wreszcie rozpoznanie może być poparte badaniami immunofenotypowymi CD obecnymi w szpiku kostnym. W rzeczywistości normalne CD, jak również komórki napotkane podczas mastocytozy, silnie wyrażają antygen CD117 , podczas gdy antygeny nie znalezione na normalnej CD mogą występować nieprawidłowo na nieprawidłowej CD , takiej jak CD2 i / lub CD25 .

Pomiar mediatorów komórek tucznych może również pomóc w rozpoznaniu mastocytozy. Zatem w większości przypadków mastocytozy układowej poziom histaminy w surowicy i moczu, tryptazy we krwi i prostaglandyny D2 w moczu oraz metabolitów histaminy jest podwyższony.

Międzynarodowa konferencja konsensusu określiła kryteria diagnostyczne mastocytozy:

• główne kryteria:
  • wieloogniskowy gęsty naciek komórek tucznych (> 15 zagregowanych komórek tucznych) wykryty na skrawkach z biopsji szpiku kostnego i / lub na skrawkach innych dotkniętych narządów;
• drobne kryteria:
  • obecność ponad 25% komórek wrzecionowatych w dotkniętych sekcjach szpiku kostnego lub narządów zewnątrzskórnych lub ponad 25% atypowych komórek tucznych wszystkich komórek tucznych obserwowanych w rozmazie szpiku;
  • wykrycie mutacji kodonu 816 c-kit w szpiku lub innych analizowanych narządach zewnątrzskórnych, obecnych w ponad 90% mastocytoz układowych;
  • wykrywanie komórek tucznych CD117 + eksprymujących CD2 i / lub CD25;
  • kontrolowana tryptaza w surowicy> 20 ng / ml poza inną powiązaną chorobą krwi.

Jeżeli spełnione jest jedno główne kryterium i jedno mniejsze lub trzy mniejsze, rozpoznanie mastocytozy układowej zostaje utrzymane.

Rokowanie

Tak zwana „powolna” mastocytoza, która dotyczy nieco mniej niż połowy przypadków, nie wpływa na rokowanie. W mniej niż 1% przypadków dochodzi do bardzo ciężkiej białaczki mastocytarnej, której przeżycie wynosi wówczas mniej niż kilka miesięcy.

Leczenie

Leczenie SM jest objawowe i / lub specyficzne. Jest ograniczona w przypadku bardzo powolnej mastocytozy (lub z nielicznymi objawami). Leczenie objawowe ma na celu zmniejszenie działań niepożądanych związanych z wytwarzaniem mediatorów przez nadmiar komórek tucznych.

Głównymi używanymi cząsteczkami są leki przeciwhistaminowe H1 (często skuteczne w leczeniu świądu i miejscowego rumienia zwanego uderzeniami gorąca ) oraz leki przeciwhistaminowe H2 (przeciw zaburzeniom żołądkowo-jelitowym).
Inne cząsteczki, takie jak kortykosteroidy , są stosowane w przypadku ciężkich objawów skórnych.
Z antycholinergicznych leczą biegunkę i bóle głowy . Kromoglikan sodu leczy objawy oddechowe. Wreszcie bisfosfoniany są skuteczne u pacjentów z osteoporozą . Adrenaliny (i resuscytacji ) może być konieczne w przypadku wstrząsu związanego z masywnego degranulacji komórek tucznych.

Idealne leczenie choroby komórek tucznych powinno w szczególności hamować nieprawidłową proliferację komórek tucznych, ale cel ten nie został jeszcze osiągnięty.

• Interferonu -alfa stosowany samodzielnie lub w połączeniu z kortykosteroidami. W kilku przypadkach wykazał poprawę kliniczną, ale u niektórych pacjentów odnotowano nawrót. Ponadto ma znaczące skutki uboczne, które ograniczają jego stosowanie. Jedno pytanie dotyczy tego, jak leczyć pacjentów, którzy nie reagują na interferon i mają postępującą chorobę. Dla tych pacjentów zaproponowano różne terapie:
• kladrybina (2-CdA), pozwoliła na zmniejszenie objawów klinicznych i stężenia mediatorów komórek tucznych, ale nie z całkowitą remisją.
• Interferon-alfa i 2-CdA mogą przynosić korzyści terapeutyczne w niektórych przypadkach SM, ale te cząsteczki nie są specyficzne; nie są one ukierunkowane na anomalię molekularną obecną w większości przypadków SM, a mianowicie mutację aktywującą KIT.
• midostauryna , aktywnym inhibitorem kinazy KIT. Wykazuje pewną skuteczność przeciwko agresywnym formom mastocytozy, nawet przy białaczce . Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu uzyskano w 2017 r.
• przeszczepienie komórek macierzystych krwi przedłuża przeżycie w agresywnych formach.
• Masytinibu poprawia objawy. Laboratorium AB Science złożyło wniosek o tytuł magistra do EMA . Pomimo odmowy tego, firma AB Science zdecydowała się wznowić badania kliniczne od początku.

Christopher Reeve , tłumacz Supermana

Uwagi i odniesienia

1. Golden DB & Carter MC (2019) Anafilaksja wywołana żądłem owadów - lub mastocytoza - czy coś innego? . The Journal of Allergy and Clinical Immunology: w praktyce, 7 (4), 1117-1123.
2. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL i wsp. Mastocytoza układowa u 342 kolejnych osób dorosłych: badania przeżycia i czynniki prognostyczne , Blood, 2009; 113: 5727-5736
3. Castells M, Metcalfe DD, Escribano L, Diagnostyka i leczenie mastocytozy skórnej u dzieci: zalecenia praktyczne , Am J Clin Dermatol, 2011; 12: 259-270
4. Theoharides TC, Valent P, Akin C, komórki tuczne, mastocytoza i powiązane zaburzenia , N Engl J Med, 2015; 373: 163-172
5. „świat nauki, 03-03-2016: rzadka choroba rzuca światło na mechanizmy depresji”
6. (w) J Longley , TP Duffy i S Kohn , „  Choroba komórek tucznych i komórek tucznych  ” , J Am Acad Dermatol. , vol.  32, n o  4,1995, s.  545-561; quiz 562-4. ( PMID  7896943 )
7. (in) WA Alto i L Clarcq , „  Skórne i ogólnoustrojowe objawy mastocytozy  ” , Am Fam Physician , tom.  59 N O  111999, s.  3047-54, 3059-60. ( PMID  10392589 , czytaj online )
8. Cohen SS, Skovbo S, Vestergaard H i wsp. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark , Br J Haematol, 2014; 166: 521-528
9. Horny MP, Metcalfe DD, Bennett JM. Mastocytoza. W: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, wyd. Klasyfikacja WHO guzów tkanek krwiotwórczych i limfoidalnych . Lyon, Francja: International Agency for Research and Cancer, 2008: 54–63.
10. Kristensen T, Vestergaard H, Møller MB, Ulepszone wykrywanie mutacji KIT D816V u pacjentów z mastocytozą układową przy użyciu ilościowego i bardzo czułego testu qPCR w czasie rzeczywistym , J Mol Diagn, 2011; 13: 180-188
11. B. Guillot, N. Kluger, „  Mastocytoses  ” , na www.therapeutique-dermatologique.org ,luty 2012(dostęp 21 lipca 2012 )
12. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL i wsp. Mastocytoza układowa u 342 kolejnych osób dorosłych: badania przeżycia i czynniki prognostyczne , Blood, 2009; 113: 5727-5736
13. Georgin-Lavialle S, Lhermitte L, Dubreuil P, Chandesris MO, Hermine O, Damaj G, Mast cell leukemia , Blood, 2013; 121: 1285-1295
14. Delaporte E, Piérard E, Wolthers BG i wsp. Interferon-alfa w połączeniu z kortykosteroidami poprawia układową chorobę komórek tucznych , Br J Dermatol, 1995; 132: 479-482
15. Barete S, Lortholary O, Damaj G i wsp. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo kladrybiny (2-CdA) u dorosłych pacjentów z mastocytozą , Blood, 2015; 126: 1009-1016
16. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI i wsp. Skuteczność i bezpieczeństwo midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej , N Engl J Med, 2016; 374: 2530-2541
17. (w) „  Rydapt | European Medicines Agency  ” (dostęp: 24 listopada 2019 r. )
18. Ustun C, Reiter A, Scott BL i wsp. Hematopoietic stem-cell transplantation for Advanced systemic mastocytosis , J Clin Oncol, 2014; 32: 3264-3274
19. Lortholary O, Chandesris MO, Bulai Livideanu C i wsp. Masytinib w leczeniu ciężkiej objawowej powolnej mastocytozy układowej: randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy , Lancet, 2017; 389: 612-620
20. (in) "  MAA  " ,2 maja 2016 r
21. (in) „  masytinib na mastocytozę  ” w The Lancet ,6 stycznia 2017 r
22. (w) „  Odmowa MA  ” w AB Science ,14 listopada 2017 r

Zobacz też

Powiązane artykuły

• Komórki tuczne
• Szok cytokinowy
• Rzadkie choroby

Linki zewnętrzne

• AFirmm , Francuskie Stowarzyszenie Inicjatyw Badawczych nad komórkami tucznymi i mastocytozami
• Arkusz Orphanetu

Bibliografia

• Valent P (2020) KIT D816V i burza cytokin w mastocytozie: produkcja i rola interleukiny-6 . haematologica, 105 (1), 5.