Patogen to organizm zdolny do zakażenia innego organizmu zwanego gospodarzem. Zjadliwość patogenu jest określana jako jego zdolność do namnażania się w organizmie i wywoływania tam stanu chorobowego . Szczepienie odnosi się do środka ochrony przed patogenami, umożliwiającego stymulację układu odpornościowego jednostki. Wydaje się, że w dłuższej perspektywie szczepionka jest skuteczna w populacji, jednak może mieć wpływ na ewolucję zjadliwości patogenu.
Wstrzyknięcie szczepionki wywoła tak zwaną „pierwotną” odpowiedź immunologiczną, ponieważ antygen na powierzchni komórki chorobotwórczej zostanie rozpoznany przez receptory komórek układu odpornościowego: limfocyty . Dzięki temu rozpoznaniu limfocyty pamięci będą produkowane przez organizm, co w przypadku prawdziwej infekcji pozwoli na znacznie szybszą wtórną reakcję immunologiczną o większej amplitudzie.
Szczepionka może mieć charakter zapobiegawczy, to znaczy, że osoba jest szczepiona bez zakażenia lub leczenia, gdy osoba jest już zakażona.
Z historycznego punktu widzenia, jest to V th wieku pne. J. - C., który po raz pierwszy opisuje zjawisko odporności podczas epidemii dżumy w Atenach. Ci, którzy przed nią uciekną, zyskują odporność, która chroni ich przed kolejnymi epidemiami. W XV -go wieku naszej ery. AD , technika ospy prawdziwej jest stosowana w Chinach do ochrony przed ospą. Polegał on na zanurzeniu pióra w ropie krosty zakażonej osoby i włożeniu go do wertykulacji osoby zdrowej w celu uodpornienia. W XIX th century, Louis Pasteur stworzył terapeutycznej szczepionki przeciwko wściekliźnie .
Koewolucja to wzajemna ewolucja między dwoma gatunkami (ryc. 1). Mówi się, że między gospodarzem a patogenem koewolucja jest antagonistyczna. Każdy z dwóch bohaterów dostosowuje się, aby przetrwać ograniczenia narzucone przez drugiego (presja selekcyjna), taka jest teoria czerwonej królowej (lub wyścigu zbrojeń ).
Aby przetrwać, patogen będzie ewoluował poprzez modyfikację cech historii życia, postaci mających wpływ albo na jego przetrwanie, albo na jego rozmnażanie, czyli na jego przydatność . Cecha może być korzystna dla organizmu, gdy zwiększa jego sprawność lub odwrotnie, może być kosztowna, jeśli ją zmniejsza. Istnieje zatem ewolucyjny kompromis, zwany kompromisem, między dwiema cechami, które zależą od stosunku kosztów do korzyści.
Układ odpornościowy żywiciela będzie generował presję selekcyjną na pewne cechy patogenu w historii życia, w tym zjadliwość i wzrost. Wzrost patogenu odpowiada jego rozmnażaniu, a tym samym liczbie potomstwa, które produkuje.
Szczepy chorobotwórcze wytwarzają więcej form przenoszenia i są odporne na odporność gospodarza tym dłużej, im są bardziej zjadliwe. Innymi słowy, im bardziej zjadliwy patogen, tym trudniej jest go wyeliminować układowi odpornościowemu i tym bardziej jest przenoszony w populacji. Jednak zbyt duża zjadliwość może spowodować śmierć żywiciela i całkowite ustanie transmisji. Istnieje zatem kompromis między zjadliwością a przenoszeniem patogenu. Dobór naturalny faworyzuje odmiany o najlepszym kompromisie ewolucyjnym, czyli takie, które maksymalizują korzyści i minimalizują koszty. Patogen nabiera wystarczającej gęstości, aby zarazić jak najwięcej osobników. Istnieje jednak próg gęstości, zwany „śmiertelną gęstością”, który odpowiada gęstości, która jest zbyt wysoka w patogenach, aby żywiciel mógł przeżyć.
Patogen może mieć niskie tempo wzrostu i zostanie szybko wyeliminowany przez układ odpornościowy żywiciela. Patogen mający tak zwany wzrost „pośredni” będzie miał wystarczająco szybki wzrost, aby osiągnąć gęstość populacji wystarczającą do przenoszenia w optymalny sposób, bez osiągnięcia progu śmiertelnej gęstości dla żywiciela. Ta strategia jest ewolucyjnie stabilna. Jednak patogen o dużej szybkości wzrostu może bardzo szybko osiągnąć śmiertelną gęstość dla żywiciela, dlatego gospodarz szybko umiera, znacznie zmniejszając przenoszenie patogenu.
Przykład wirusa myksomatozy
Wirus myksomatozy, rozprzestrzeniony w 1950 r. W populacji królików w Australii i Wielkiej Brytanii, był niezwykle zjadliwy. Następnie w ciągu następnej dekady jego poziom zjadliwości ewoluował do poziomu pośredniego. Naukowcy odkryli, że wirus o najlepszej sprawności to wirus o średniej zjadliwości.
Optymalna zjadliwość zależy od różnych czynników, takich jak interakcja między patogenem a jego żywicielem, długość życia żywiciela lub skuteczność układu odpornościowego. W przypadku wielu infekcji patogeny konkurują międzygatunkowo o zasoby, które mogą czerpać od żywiciela. W takim przypadku zjadliwość będzie rosła i zostanie wybrana najbardziej zjadliwa.
Skala ewolucji
Ewolucyjne zmiany patogenu zachodzą w co najmniej dwóch skalach: w skali gospodarza i populacji. Na przykład w przypadku wirusa HIV ewolucja zachodzi na poziomie żywiciela. Patogen szybko ucieka z układu odpornościowego, rozwijając mechanizmy oporności, takie jak modyfikacja niektórych z tych antygenów, tak aby nie były rozpoznawane przez limfocyty. Na poziomie populacji możemy przytoczyć przykład epidemii grypy.
Zjadliwość wewnętrzna jest zjadliwością obserwowaną, gdy patogen zainfekował żywiciela naiwnego, w pewnym sensie jest to zjadliwość podstawowa dla danego patogenu. Osiągnięta zjadliwość jest obserwowana u żywiciela mającego dany poziom odporności.
Odporny gospodarz może lepiej bronić się przed patogenem z pewną wewnętrzną zjadliwością „α” i dlatego dłużej pozostaje przy życiu. Patogen może wtedy stać się jeszcze bardziej zjadliwy, minimalizując jednocześnie swoje koszty. W związku z tym wewnętrzna zjadliwość patogenu wzrośnie.
Na przykład, albo rezydentny patogen mający wewnętrzną zjadliwość „α” odpowiadającą optymalnej sprawności „W”. Kiedy szczepiony żywiciel jest zakażony, będzie bardziej odporny na zjadliwość patogenu. Dlatego patogen zwiększy swoją zjadliwość o poziom „Δ” bez wpływu na jego zdolność do próby ominięcia reakcji immunologicznej żywiciela. W ten sposób jego nowa wewnętrzna zjadliwość staje się „α + Δ” dla tej samej optymalnej sprawności (Rysunek 2)
Wiedząc o tym, w populacjach częściowo zaszczepionych, niezaszczepione osoby mają zatem do czynienia z patogenem, który jest znacznie bardziej zjadliwy niż początkowo.
W przypadku choroby Mareka występującej u kurczaków, wirus do 1950 r. Nie był bardzo zjadliwy i rzadko śmiertelny. Od 1950 r. Po zastosowaniu nowych szczepionek pojawiły się nowe, coraz bardziej zjadliwe szczepy patogenne. Obecnie patogen zabija 100% nieszczepionych ptaków i jest znacznie bardziej zjadliwy, powodując większe szkody u zaszczepionych ptaków. W tym przykładzie specjaliści kładą nacisk na fakt, że szczepienia mogą być przyczyną ewolucji zjadliwości tego patogenu. Zwykle celem szczepienia jest zapobieganie przenoszeniu zjadliwego czynnika, ale w kontekście tej choroby szczepionka, która ogólnie dąży do zmniejszenia żywotności patogenu, nadal czyni go zjadliwym, aby móc się oprzeć i trwać w hoście.
Koncepcja niedoskonałych szczepionek
Szczepionki nigdy nie są doskonałe. Rzeczywiście, optymalna ochrona dla dużej populacji prawie nigdy nie jest osiągnięta z powodu wielu czynników wpływających na skuteczność szczepionek, takich jak złe podawanie, niedojrzałość immunologiczna gospodarza lub rozwój odporności na szczepionki. Szczepionki, które kontrolują kliniczne objawy choroby, nie zapobiegając całkowicie infekcji, replikacji i przenoszeniu patogenu, nazywane są szczepionkami niedoskonałymi i mogą w ten sposób umożliwić krążenie bardziej zjadliwych szczepów.
Niedoskonałe szczepionki prowadzą do wyższych wskaźników zjadliwości wewnętrznej i powodują większe szkody u niezaszczepionych żywicieli. W toku ewolucji szczepionki te miały negatywny wpływ na dużą populację, zmieniając ogólny współczynnik zgonów.
Pojęcie oporu
Mechanizmy oporności można wybrać po szczepieniu, takie jak wytwarzanie substancji, które zwiększają niedobór odporności gospodarza lub modyfikacja antygenów na powierzchni patogenu.
Pojęcie odporności, szczególnie w przypadku wirusów, jest również bardzo ważne. W rzeczywistości wirusy mają wysoki wskaźnik błędów replikacji. Dlatego ma duży potencjał mutacji, które często mogą ominąć przeszkody stworzone przez układ odpornościowy. Prowadzi to do pojawienia się „mutantów ucieczki”, zmodyfikowanych na poziomie epitopu , które są mutantami odpowiednimi do szczepionek, które mogą zaatakować gospodarza i przeciwdziałać jego obronie. Geny kodujące epitopy patogenu są zmienione, więc struktura białka różni się od wersji początkowej, w ten sposób mutanty nie są już rozpoznawane przez układ odpornościowy gospodarza.
W przykładzie pryszczycy wywoływanej przez zwierzęta zakażające patogen, wysoce konserwatywny motyw aminokwasowy „RGD” znajdujący się w białku kapsydu umożliwia patogenowi zakotwiczenie się w komórkach gospodarza i zakażenie ich. Jednak szczepionki przeciw RGD ujawniły kilka mutacji tego motywu, umożliwiając patogenowi ucieczkę przed rozpoznaniem przez układ odpornościowy.
Cykl patogenu można podzielić na trzy główne etapy: zakażenie żywiciela, wzrost w tym drugim, a następnie przeniesienie na inną osobę, która będzie nowym żywicielem. W interesie patogenu nie jest zabicie swojego żywiciela, ponieważ po jego śmierci patogen nie może już być przenoszony. W ten sposób patogen uzyskuje pośrednią zjadliwość, która pozwala mu na maksymalną szybkość transmisji bez zabijania gospodarza.
Szczepionki mogą oddziaływać na różne etapy cyklu życiowego patogenu (ryc. 3). Jeśli jednak szczepionka koncentruje się na jednym etapie cyklu, patogen będzie próbował obejść tę przeszkodę, optymalizując inny etap cyklu.
Celem tego typu szczepionki jest zablokowanie wzrostu patogenu dzięki układowi odpornościowemu, aby zapobiec osiągnięciu przez niego zbyt dużej gęstości w zaszczepionym żywicielu. Zatem teoretycznie nie może osiągnąć śmiertelnego progu gęstości.
W rezultacie można zaobserwować zmniejszenie zjadliwości, gdy szczepionka jest bardzo skuteczna, a także mniejszą transmisję, ponieważ czas trwania infekcji byłby krótszy u zaszczepionych gospodarzy, więc patogen miałby mniej czasu na przeniesienie.
Jednak patogen będzie miał tendencję do szybszej ewolucji u zaszczepionych gospodarzy, aby przeciwdziałać reakcji immunologicznej. Krótko mówiąc, im większa liczba osób zaszczepionych w populacji, tym bardziej ewolucja wybierze patogeny, które rosną szybciej i tym samym uciekają z układu odpornościowego.
Odsetek zaszczepionych osób i skuteczność szczepionki wpłynęłyby na ewolucję zjadliwości, szybkość przenoszenia i wzrost. Należy zauważyć, że patogen zawsze stara się dostosować do żywiciela najliczniejszego w populacji, aby przeżyć (jeśli dostosuje się do żywiciela, który nie jest zbyt reprezentatywny dla populacji, będzie mniej przenoszony i będzie przeciwko wyselekcjonowanym) . Jeśli chodzi o szczepionki przeciw rozwojowi, gdy odsetek zaszczepionych osób w populacji jest niski, tempo wzrostu patogenu nie będzie ani zbyt wysokie, aby nie spowodować śmierci żywiciela (przynajmniej zbyt szybko), ani zbyt niskie, aby nie został wyeliminowany przez układ odpornościowy, zanim zostanie przeniesiony. Jeśli dostosuje się do zaszczepionych żywicieli, będzie starał się zwiększyć tempo wzrostu z powodów wymienionych powyżej. Jednak będzie bardziej zjadliwy dla osób niezaszczepionych. Wreszcie, w przypadku dużej części zaszczepionych żywicieli zjadliwość będzie niższa.
Celem tego typu szczepionki jest ograniczenie przenoszenia patogenu w populacji; Ta szczepionka nie chroni zaszczepionej osoby przed zakażeniem, ale zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa na innych. W ten sposób szczepionki przeciw przenoszeniu zmniejszają sprawność patogenu, gdy infekuje on zaszczepionych gospodarzy: mniej patogenów zostanie przeniesionych na inne organizmy, a jeśli szczepionka przeciw przenoszeniu jest bardzo skuteczna, może to doprowadzić do zniknięcia wirusa. patogen w populacji, jeśli nie może już zakażać żywiciela. Jednak działanie na jednym etapie cyklu patogenu ma wpływ na inne etapy. W tym przypadku, aby skompensować spadek szybkości przenoszenia, patogen będzie ewoluował w kierunku szybszego tempa wzrostu. Z punktu widzenia patogenu wada przenoszenia może wynikać z tego, że patogen jest zbyt wcześnie eliminowany przez układ odpornościowy, co wpływa na jego przenoszenie. Dlatego też zależy mu na szybszym wzroście, aby być przenoszonym w większej ilości, zanim zostanie wyeliminowany. Dlatego im bardziej szczepionka blokuje przenoszenie patogenu, tym bardziej patogen będzie ewoluował w kierunku szybkiego wzrostu. Ponadto ten typ szczepionki prowadzi również do wzrostu zjadliwości w porównaniu z żywicielami, którzy nie zostali zaszczepieni. Rzeczywiście, mamy widział wcześniej, że szczepionki przeciw przesyłowe nie chronią przed samą infekcją. Po zakażeniu zaszczepionego żywiciela patogen może ewoluować w organizmie, zwiększając tempo jego wzrostu, jak wyjaśniono powyżej. Zmiany te mogą prowadzić do nasilenia działania patogenu na gospodarza, a tym samym do zwiększenia jego zjadliwości.
W obecnej populacji są zaszczepione i niezaszczepione osoby. Jeśli patogen ewoluuje u zaszczepionego osobnika, może on stać się bardziej zjadliwy. Ponieważ szczepionka nie blokuje transmisji w 100%, patogen może zarazić niezaszczepionego żywiciela. Dlatego wpływ patogenu może być silniejszy u tego niezaszczepionego żywiciela, a ryzyko śmiertelności może być wyższe. Jeśli jednak gospodarz umrze, patogen nie może już być przenoszony. Podsumowując, im większa liczba osób zaszczepionych w populacji, tym niższy współczynnik przenoszenia, ale patogen może zwiększyć tempo wzrostu i zjadliwość.
Istnieją również szczepionki przeciw toksynom. Ten rodzaj szczepionki zmniejsza toksyczne działanie poprzez zmniejszenie produkcji toksyn, gdy patogen zainfekował osobnika. Pomaga to zmniejszyć objawy choroby. Zaobserwowano, że w przypadku tego typu szczepionek zjadliwość wewnętrzna zmniejsza się. Ponadto opracowano szczepionki przeciw infekcjom. Celem tego typu szczepionki jest zmniejszenie prawdopodobieństwa zakażenia po zaszczepieniu. [3] Ponieważ chronią przed infekcją, będą zatem miały tendencję do zmniejszania zjadliwości patogenu, ponieważ będzie on mniej obecny w populacji.
Aktualną kwestią jest opracowanie szczepionki przeciw malarii, ponieważ malaria jest obecnie jedną z chorób powodujących najwięcej zgonów na świecie. Ten model jest obecnie badany, ponieważ poprzednie eksperymenty wykazały, że szkice szczepionek prowadzą do zwiększonej zjadliwości. Przebieg zjadliwości w przypadku malarii jest raczej podobny do przebiegu choroby Mareka, ponieważ nawet bardziej zjadliwe patogeny są faworyzowane, a tym samym wysoce przystosowane do żywiciela. Konsekwencją tej ewolucji jest większa transmisja pasożyta w zaszczepionym lub niezaszczepionym żywicielu, co prowadzi do jeszcze większej liczby zakażonych osobników lub nawet obniżonego stopnia wyleczenia.
Rozwój szczepionki przeciwko malarii koncentruje się na trzech etapach życia patogenu: stadiach sporozoitów, które wnikają do komórek wątroby, stadiach merozoitów infekujących czerwone krwinki i gametocyty, gametach oraz oocystach. Stosowanie szczepionek przeciw zakażeniom i przenoszonych drogą płciową zmniejsza zjadliwość, a co za tym idzie częstość występowania malarii, czyli liczbę chorych w populacji. W przeciwieństwie do tego, szczepionki przeciw rozwojowi i toksynom praktycznie nie mają wpływu na chorobowość i zapobiegają progresji do wysokiej zjadliwości. Jeśli chodzi o szczepionkę skojarzoną (szczepionkę przeciwzakaźną i przeciw przenoszeniu), pozostaje ona najbardziej skuteczna. Jednak patogen odpowiedzialny za chorobę jest bardzo polimorficzny, co utrudnia stworzenie długoterminowej skutecznej szczepionki.
Przewidywanie ewolucji zjadliwości patogenu pozostaje trudne. Naukowcy opierają się na ewolucji sprawności patogenu, która jest powiązana z jego żywicielem i jego środowiskiem. Według różnych badań zjadliwość, przenoszenie i utrzymywanie się patogenu w organizmie żywiciela są wzajemnie zależne. Rozwiązaniem, w szczególności w przypadku badania niektórych chorób, takich jak malaria, byłoby połączenie kilku rodzajów szczepionek w celu poprawy skuteczności ich działania i zmniejszenia zjadliwości patogenu przy jednoczesnym zapobieganiu jego rozwojowi. Zapobieganie i higiena pozostają najlepszymi środkami walki z rozmnażaniem się patogenów, w szczególności w celu uniknięcia stosowania szczepionek, które uwydatniają presję selekcyjną na najbardziej zjadliwe szczepy. Na przykładzie malarii stosowanie moskitier lub leków zapobiegawczych może zmniejszyć ryzyko rozprzestrzeniania się i infekcji. Wytwarzanie szczepionki musi wymagać zbadania jej wpływu na ewolucję różnych cech patogenu w historii życia, zanim zostanie ona zatwierdzona. W weterynarii, a zwłaszcza w hodowli zwierząt, szczepionki pozwalają zmniejszyć objawy, ale bardzo rzadko chronią przed zakażeniem, co wiąże się z utrzymaniem patogenu w zakażonych populacjach zwierząt. Może to mieć niebezpieczny wpływ na populacje ludzkie, ponieważ naukowcy wykazali, że wiele epidemii jest spowodowanych przez patogeny początkowo zakażające zwierzęta, a zwłaszcza ssaki, które następnie stają się patogenami odzwierzęcymi.
Przyszłe szczepionki
Nowoczesne szczepionki składają się z inaktywowanych mikroorganizmów, podawanych w sterylnych zastrzykach. Dzisiejsze szczepionki zawierają niewielką ilość antygenu, który powoduje wytwarzanie swoistych przeciwciał przeciwko antygenowi. W najbliższej przyszłości naukowcy rozważają nowy rodzaj szczepienia „DNA” . Geny kodujące antygen z patogenu są wstrzykiwane do komórek odpornościowych, które w ten sposób wytwarzają antygen i prezentują go na powierzchni poprzez swój MHC (główny kompleks zgodności histologicznej). Jedną z tych nowych metod jest szczepienie genetyczne, w którym wykorzystuje się plazmidowe DNA i atenuowane wektory transgeniczne .