Receptor mineralokortykoidowy

Główne cechy
Receptor mineralokortykoidowy

Symbol	MR lub MCR
Synonimy	NR3C2
Umiejscowienie	4 '
Funkcjonować	receptor jądrowy
Dystrybucja	Nerka , serce , jelita , mózg , brązowa tkanka tłuszczowa , gruczoł potowy , ślinianka
Homo sapiens
Chromosom i locus	4q31.1-4q31.2
Waga molekularna	107 kDa
Wejdź	4306
HUGO	7979
OMIM	600983
UniProt	P08235
RefSeq	NP_000892

Receptor mineralokortykoidowy (MR) jest białko receptora jądrowego nadrodziny , rodzina receptorów steroidowych wiązanie aldosteronu , co jest głównym mineralokortykoidów hormony regulujące, między innymi, waga wodorotlenku sodu organizmów przez ekspresję określonych genów.

Struktura

Gen MR jest zlokalizowany u ludzi na chromosomie 4, w pozycji 4q31.1-4q31.2. Jest to duży gen, który rozciąga się na ponad 400 kb, składa się z 10 eksonów i 8 intronów , przy czym pierwsze dwa egzony nie kodują. Egzony kodują białko złożone z 984 aminokwasów o masie cząsteczkowej 107 kDa. Białko to ma klasyczną strukturę receptorów jądrowych :

bardzo duża domena N-końcowa o wartości 602 aa (lub NTD) - największa z rodziny receptorów steroidowych )
wiązania klasyczny DNA palca cynkowego domena (lub DBD )
region zawiasowy (lub zawias )
domeną wiążącą ligand (lub LBD), na C-końcu białka, składający się z 11 α-helisy i arkusz β.

Mechanizm działania

MR jest receptorem steroidowym obecnym w cytoplazmie komórek, które go wyrażają. Nieaktywna, wiąże się z białkami opiekuńczymi , takimi jak HSP90 i immunofiliny , które utrzymują ją w konformacji receptywnej dla swojego liganda. W aldosteronu wnika do komórek, gdzie będzie zdolny do wiązania się z domeną wiążącą ligand MR i powoduje jej translokacji do jądra komórkowego . W jądrze MR będzie wiązać się ze specyficznymi elementami odpowiedzi zwanymi GRE (dla elementów odpowiadających na glukokortykoidy ) i rekrutować różne kofaktory transkrypcyjne w celu ustawienia mechanizmu transkrypcyjnego ( polimerazy RNA ), aby aktywować ekspresję docelowych genów aldosteronu.

Funkcje

Wśród genów, które są aktywowane przez p, można wymienić te zaangażowane w reabsorpcję sodu w poziomie do części dalszej rury zbiorczej w nerkach . Schematycznie MR aktywuje ekspresję genu kodującego określone podjednostki nabłonkowego kanału sodowego ( ENaC dla nabłonkowego kanału sodowego ) oraz pompę sodowo-potasową, która pozwoli na reabsorpcję sodu z moczu do osocza. Aktywność białek ENaC jest również regulowana przez specyficzną kinazę SGK1 (dla kinazy regulowanej przez surowicę i glukokortykoidy ), której gen jest indukowany przez MR i aldosteron. SGK1 odgrywa centralną, centralną rolę regulacyjną w reabsorpcji sodu. Działanie MR na reabsorpcję sodu w nerkach jest dość podobne do wchłaniania sodu w okrężnicy , z udziałem tych samych uczestników molekularnych.

MR odgrywa również rolę w ośrodkowym układzie nerwowym, co jest słabo poznane. Jest wyrażany w hipokampie i uważa się, że bierze udział w regulacji różnych mechanizmów komórkowych ( apoptoza itp.) Oraz fizjologicznych (regulacja ciśnienia tętniczego , apetytu na sól itp.).

W komórkach śródbłonka wielkich naczyń MR aktywuje ekspresję genów zaangażowanych w regulację ciśnienia tętniczego . MR miałby wpływ na ekspresję genów kodujących białka składowe macierzy zewnątrzkomórkowej, takie jak niektóre kolageny .

Aldosteron, poprzez MR, może również brać udział w różnicowaniu z brązowej tkance adipocytów i ekspresji białek oddzielających (UCP) istotnych dla termogenezę u zwierząt i u noworodków (ale nie u dorosłych ludzi).

Patofizjologia

Inaktywujące mutacje w genie kodującym MR są odpowiedzialne za autosomalny dominujący postaci z rodzaju pseudohypoaldosteronism I (PHA1) występują duże straty soli u noworodków, prowadząc do niedoboru sodu we krwi , hiperkaliemii , związanych z opornością na mineralokortykoidy . Ta często śmiertelna patologia, jeśli nie zostanie szybko zdiagnozowana, można leczyć za pomocą prostych kompensacji sodu (kilka gramów dziennie). Choroba przebiega bezobjawowo u dorosłych, którzy zachowują jednak silny apetyt na sól.

Wydaje się, że mutacje aktywujące mają związek z rozwojem przewlekłego nadciśnienia tętniczego . Bardziej udokumentowane jest to, że mutacja w części MR kodującej wiązanie liganda (LBD) jest bezpośrednio związana z dużym nadciśnieniem tętniczym wywołanym ciążą u kobiet (potencjalnie chorobliwym), przy czym MR jest nielegalnie aktywowany przez progesteron . Ta sama mutacja u mężczyzn i kobiet niebędących w ciąży wydaje się być odpowiedzialna za umiarkowane nadciśnienie spowodowane nielegalnym wiązaniem kortyzonu .

Często występuje zespół pozornego nadmiaru mineralokortykoidów, w przypadku którego MR będzie trwale aktywowany przez kortyzol zamiast aldosteronu , być może z dwóch przyczyn:
- Inaktywujące mutacje enzymu dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej (typ 2) normalnie odpowiedzialnego za metabolizowanie kortyzolu do kortyzonu .
- Zatrucie glicyryzyną lub lukrecją, która pochodzi z korzenia lukrecji lub flawonoidami bardzo obecnymi na przykład w grejpfrutach. Lukrecja hamuje również działanie dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej (typ 2) . Ten stan może na ogół wystąpić przy nadmiernym spożyciu lukrecji, częściej przy nadużywaniu napojów z anyżu ( pastis ...), a nawet soku na bazie grejpfruta.

Sytuacje te prowadzą do nadmiernego zatrzymywania sodu, powodując nadciśnienie i ciężką hipokaliemię, która może prowadzić do poważnych problemów z sercem ( częstoskurcz komorowy i migotanie komór ).

Farmakologia