Mifepristone | |
Identyfikacja | |
---|---|
N O CAS | |
N O ECHA | 100,127,911 |
Kod ATC | G03 |
DrugBank | DB00834 |
PubChem | 55245 |
UŚMIECHY |
CC # CC1 (CCC2C1 (CC (C3 = C4CCC (= O) C = C4CCC23) C5 = CC = C (C = C5) N (C) C) C) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C29H35NO2 / c1-5-15-29 (32) 16-14-26-24-12-8-20-17-22 (31) 11-13-23 (20) 27 ( 24) 25 (18-28 (26,29) 2) 19-6-9-21 (10-7-19) 30 (3) 4 / h 6-7,9-10,17,24-26,32H, 8,11-14,16 , 18H2,1-4H3 / t24-, 25 +, 26-, 28-, 29- / m0 / s1 |
Właściwości chemiczne | |
Brute formula |
C 29 H 35 N O 2 [Izomery] |
Masa cząsteczkowa | 429,5937 ± 0,0265 g / mol C 81,08%, H 8,21%, N 3,26%, O 7,45%, |
Właściwości fizyczne | |
T ° fuzja | 191 do 196 ° C |
Rozpuszczalność | alkohole, mało zabrudzeń. w wodzie |
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Mifepriston i RU486 jest steroidem syntetyczny, który działa jako antagonista na receptor progesteronu . Jest stosowany u kobiet jako środek poronny , do aborcji chemicznej na początku ciąży (potoczna nazwa handlowa: Mifégyne ).
W Stanach Zjednoczonych produkt został również dopuszczony do leczenia zespołu Cushinga wgluty 2012. Sprzedawany jako Korlym przez Corcept Therapeutics, ta wersja produktu jest również rozwijana do leczenia depresji psychotycznej .
Antyprogestacyjny hormon steroidowy pochodzący z noretyndronu , wiąże się specyficznie z receptorem progesteronu i hamuje jego działanie, w szczególności na macicę . Progesteron (od łacińskiego „ pro ” i promowanie „ gestare ” : ciąża) jest hormonem, zapewniając utrzymanie ciąży dla swoich działań na strukturach macicy. Mifepriston blokuje progestagenne działanie na jego receptory śluzowe, a tym samym hamuje rozwój embrionalny i prowadzi do odwarstwienia, a następnie eliminacji błony śluzowej macicy (w procesie podobnym do tego, co dzieje się podczas menstruacji ). Jest bardzo prawdopodobne, że mifepriston, dzięki niezwykle aktywowanemu cyklowi aromatycznemu , jest w stanie wychwytywać czynniki utleniające ( nadtlenoazotyny ), co prowadzi do koniecznego osłabienia układu odpornościowego, co zwykle pozwala uniknąć odrzucenia zarodka. Działanie mifepristonu wymaga podjęcia drugiego etapu (zwykle dwa dni po pierwszym przyjęciu anty-progestagenu) prostaglandyny ( zwykle mizoprostolu ), która wywoła skurcze macicy i sprzyja eliminacji błony śluzowej i zarodka. Następnie wydalenie następuje zwykle w ciągu pół dnia od przyjęcia prostaglandyny. Metoda jest skuteczna w 95% przypadków, gdy lek jest dobrze przestrzegany.
W 1979 r. R. Deraedt, D. Philibert i G. Teutsch, badacze z laboratoriów Roussel-Uclaf , pracowali nad projektem antyglukokortykoidów, których celem jest przeciwdziałanie szkodliwemu działaniu glukokortykoidów. Ich wynikiem jest seria silnych antyglukokortykoidów opatentowanych w ich nazwach przez Roussel-UCLAF; jednym z najciekawszych jest RU 38486 (zgodnie z inicjałami laboratorium i chronologiczną numeracją syntez) lub RU 486. Ale te produkty są również anty-progesteronami iw mniejszym stopniu antyandrogenami.
Étienne-Émile Baulieu , doradca Roussel-Uclaf, sam jest uwiedziony działaniem antyprogesteronowym produktu i szybko przeprowadzi testy na jedenastu ciężarnych kobietach w Genewie : wyniki są obiecujące. Ten ją przedstawia19 kwietnia 1982w Akademii Nauk, jako alternatywa dla aborcji przez ssanie (jedyna znana wówczas technika aborcji). Świat naukowy był bardzo zainteresowany odkryciem i Roussel-Uclaf podpisał porozumienie ze Światową Organizacją Zdrowia (WHO) w 1983 r., A następnie z American NGO Population Council . Początkowo sprzężony z prostaglandyną , RU 486 jest związany od 1991 roku, po śmierci pacjenta na zawał serca, z cytotecem . Ale cząsteczka wywołuje oburzenie środowisk wrogich aborcji we Francji i Stanach Zjednoczonych . Jednak mifepristone został wprowadzony na rynek we Francji w dniu23 września 1988, Wielkiej Brytanii w 1991 roku i Szwecji w 1992 roku . W obliczu odmowy Roussel-Uclaf sprzedaży jej w Chinach, pigułka jest kopiowana przez władze w Pekinie. W Stanach Zjednoczonych cząsteczka jest wymieniona na6 czerwca 1989przez Food and Drug Administration , wśród produktów objętych zakazem importu. Jego prawa przyznane bezpłatnie Radzie Populacji na rynek amerykański przez Roussel-UCLAF, the16 maja 1994pigułka została wprowadzona na rynek w Stanach Zjednoczonych w 2000 roku.
Należąca do grupy Hoechst po przejęciu Roussel-UCLAF pigułka aborcyjna została porzucona w 1997 roku przez niemiecką grupę. Ulega tym samym groźbom bojkotu wszystkich swoich produktów ze strony działaczy antyaborcyjnych, głównie na terytorium amerykańskim, ale także rozstrzygając trwały sprzeciw moralny niemieckich przywódców, którzy spotkali się z formalnym zawiadomieniem ministra zdrowia Claude'a Évina, kiedy próbowali uniemożliwić jej wprowadzenie do obrotu we Francji w 1988 r. Hoechst następnie ceduje wszelkie prawa do produkcji i marketingu pigułki bezpłatnie na rzecz Édouarda Sakiza, byłego szefa Roussel-Uclaf i współodkrywacza cząsteczki, która ją produkuje poprzez nowa niezależna firma Exelgyn.
Obecnie wciąż bardzo kontrowersyjna przez ruchy „ pro life ”, dotyczy 30% dobrowolnego przerywania ciąży (aborcji) we Francji (stale rośnie wraz z doświadczeniem zespołów medycznych ośrodków ortogenetycznych).
W sierpień 2009we Włoszech biskupi proszą lekarzy o odmowę przepisania RU 486. Według kardynała Angelo Bagnasco , przewodniczącego Konferencji Episkopatu Włoch, RU 486 doprowadzi do „rozważenia aborcji jako metody antykoncepcji. "
RU 486 jest uważany za skuteczny środek poronny, którego mechanizm działania został ustalony od prawie 30 lat. Znajduje zastosowanie w:
RU 486 można stosować samodzielnie od pierwszych tygodni ciąży i do pięciu tygodni ciąży (49 dni) lub w połączeniu z prostaglandynami do dziewięciu tygodni braku miesiączki (63 dni). W obu przypadkach jest to pojedyncza dawka doustna, tradycyjnie 600 mg mifepristonu (MIFEGYNE, MIFFEE) o działaniu antyprogestatywnym (przerywającym). Jeśli jest to konieczne, to jest po 36 do 48 godzin później poprzez prostagladin pod nadzorem medycznym 400 ug doustnego misoprostol (GYMISO lub MISOONE) lub 1 mg gemeprost dopochwowo.
Zalety i wady aborcji medycznejMetoda ta nie wymaga operacji lub znieczulenie, i nie stwarza ryzyka wymienionych metodami zasysania (uraz macicy, szyjki macicy, następnie ryzyko sterylności , ciążą pozamaciczną , itd. ). Aborcja medyczna mifepristone ma być tania i dostępna: ponieważ nie wymaga specjalistycznej chirurgicznej platformy technicznej i nie wymaga określonej czynności medycznej, aborcja medyczna odbywa się prywatnie i sprawia wrażenie poronienia. Należy zaoferować wsparcie psychologiczne.
W porównaniu z aspiracją, wykonanie tej metody zajmuje średnio od 1 do 2 dni. Niepowodzenie leczenia może wystąpić w mniej niż 5% przypadków (tj. Z częstością porównywalną do aborcji przez ssanie) .
Przyszłe środki antykoncepcji awaryjnej?Stare badania (przed 2000) wykazały, że jedna dawka mifepristonu ma taką samą skuteczność jak przy 1,5 mg na lewonorgestrel jako postcoital antykoncepcji w ciągu pięciu dni od stosunku. Dwa badania dają 100% skuteczność przy wysokiej dawce ( 600 mg ), inne daje ten sam wynik przy zaledwie 10 mg .
Jednak w 2010 roku nowa cząsteczka ( octan uliprystalu ) znacznie zdeklasowała tę skuteczność w antykoncepcji awaryjnej . Dzieje się tak, ponieważ octan uliprystalu ma działanie przeciwprogestyny do 5 dni po stosunku. Jest to pojedyncza dawka 30 mg przyjmowana doustnie i sprzedawana pod nazwą EllaOne w Europie (bezpłatne wydawanie w aptekach).
Przeciwwskazania i skutki uboczne PrzeciwwskazaniePonieważ RU 486 wiąże się nie tylko z receptorami glukokortykoidów, ale także z innymi receptorami jądrowymi ( w szczególności receptorami progesteronu ), cząsteczka wywołuje różne efekty. Dzieje się tak z powodu stosunkowo dużej dawki stosowanej do wywołania aborcji medycznej (200 mg w pojedynczej dawce). Jednak pozostaje to dobrze tolerowane ze względu na wysoki margines terapeutyczny dla tej cząsteczki (maksymalna dawka 20 mg / kg / dzień).
Najpoważniejsze znane działania niepożądane to (1) reakcja alergiczna, (2) wysypka, (3) miejscowy obrzęk twarzy i / lub krtani, któremu może towarzyszyć pokrzywka. Wyjątkowo znane są ciężkie lub śmiertelne przypadki wstrząsu toksycznego lub septycznego.
Wśród zgłaszanych skutków ubocznych są
Przyjmowanie drugiego leku (tabletki mizoprostolu ) doustnie pomaga ograniczyć te działania niepożądane.
RU 486, podobnie jak oksytocyna , może być również stosowany w niektórych przypadkach porodów donoszonych w celu ułatwienia trudnych porodów i zminimalizowania bólu u noworodka. Niezbędne są jednak zwyczajowe środki ostrożności.
RU 486 (mifepristone) jest oferowany do leczenia mięśniaków macicy w niektórych krajach rozwijających się, w tym w Indiach. W przypadku tego zastosowania przegląd Cochrane podkreśla korzyści z zatrzymania krwawienia i poprawy jakości życia kobiet. Z drugiej strony nie obserwuje się korzyści w zmniejszaniu objętości mięśniaków. W tej patologii bardziej selektywne cząsteczki receptora progesteronu (w tym octan uliprystalu ) są preferowane do leczenia lekami i / lub w okresie okołooperacyjnym ze względu na większą skuteczność i mniej skutków ubocznych. Alternatywnie agoniści GnRH wywołują przejściowy stan menopauzalny, który tymczasowo pomaga złagodzić objawy.
Nie zaobserwowano żadnych korzyści z leczenia endometriozy przez RU 486. Badania wciąż trwają.
Dawki mifepristonu stosowane do innych zastosowań są znacznie niższe niż stosowane w ginekologii: 300 mg zamiast 600 mg .
Po długim okresie bezprawnej recepty mifepriston stał się pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia zespołu Cushinga , choroby sierocej. Badanie z udziałem 50 pacjentów rzeczywiście potwierdziło skuteczność produktu. Trwa przedłużenie tego badania.
Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych istnieje około 5000 pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z produktu.
Skutki uboczneW leczeniu zespołu Cushinga z mifepristonem często towarzyszą wymioty, zawroty głowy, bóle głowy, utrata apetytu, bóle stawów, drżenie, zmęczenie i nudności.
Rzadsze skutki obejmują krwawienie z pochwy, hipokaliemię i zaburzenia rytmu serca.
Depresja psychotycznaSkuteczność mifepristonu w leczeniu depresji psychotycznej jest znana od ponad 10 lat.
Obecnie trwają badania kliniczne III fazy przeprowadzone przez Corcept Therapeutics.
PrzeciwwskazanieW tej postaci mifepriston nigdy nie powinien być przyjmowany przez kobietę w ciąży, która chce przedłużyć ciążę, ze względu na jego nieudane skutki.
Mifepristone znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana dokwiecień 2013). Według organizacji Women on Waves w 2012 roku lek był dostępny w 57 krajach . W 2014 roku Kanada pozostaje jednym z niewielu krajów zachodnich, które nie zatwierdziły stosowania mifepristonu. Aborcje medyczne są bardzo rzadkie w Kanadzie i polegają na podawaniu silnie teratogennego metotreksatu . Przestarzały30 lipca 2015, Mifepristone jest teraz zatwierdzony przez Health Canada.