LKB1 ( „B1 wątroby kinazy” lub kinaza wątroby B1) jest enzymem typu kinazy , to w stanie fosforylacji innych celów białkowych.
LKB1 białka kodowanego przez LKB1 gen , zwany także STK11 dla „serynowo-treoninowa 11”.
LKB1 jest serynowo / treoninowa kinaza obecny we wszystkich eukariotycznych komórek . Wyrażany jest wszechobecnie i preferencyjnie na poziomie kosmków nabłonkowych jelita cienkiego .
Został zidentyfikowany w 1998 roku jako jeden z pierwszych genów supresorowych guza . Mutacje w tym białku są związane z większością przypadków zespołu Peutza-Jeghersa . Pierwszy przypadek kliniczny tej choroby odnotowano w 1896 r. U dwóch bliźniaków londyńskich, które wykazywały charakterystyczną pigmentację błony śluzowej jamy ustnej. Według doniesień, jeden z nich zmarł w wieku 20 lat z powodu rzekomej niedrożności jelit, podczas gdy drugi zachorował na raka piersi, umierając w wieku 52 lat. Dopiero w 1954 roku nazwa zespołu Peutza-Jeghersa została nadana tej chorobie przez klinicystę uznającego pracę jego poprzedników, Peutza i Jaghersa, którzy wyraźnie zidentyfikowali objawy.
Gen LKB1 / STK11 znajduje się na ludzkim chromosomie 19 w pozycji 13.3. Sekwencja o łącznej długości 23 kb składa się z 10 egzonów , z których 9 koduje. Białko u ludzi składa się z 433 aminokwasów. Region katalityczny (domena kinazy białkowej) znajduje się między aminokwasami 44 i 309. Co ciekawe, niekatalityczne regiony C-końca i N-końca nie mają analogii z innymi kinazami tego rodzaju, a n 'nie mają identyfikowalnego obszaru funkcjonalnego zarówno. Białko zespołu Peutza-Jeghersa
Po translacji białka LKB1 w cytoplazmie i przed fosforylacją przez różne kinazy, LKB1 jest importowane do jądra w celu utworzenia trimerycznego kompleksu z pseudo-kinazami STRAD i MO25 . Trimer stanowi aktywną postać LKB1, która może następnie dodać grupę fosforanową do kinaz substratowych, aby aktywować tę ostatnią. Fosforylację korzystnie przeprowadza się na treoninie 172 zlokalizowanej w pętli „T” (pętla T) katalitycznej podjednostki α docelowego białka.
Substraty LKB1 to ponad 14 kinaz, w tym:
Ponadto LKB1 działa na szlaku VEGF , czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Wykazano , że na etapie embrionalnym LKB1 ma zasadnicze znaczenie dla angiogenezy , czyli tworzenia naczyń krwionośnych u płodu. Myszy z niedoborem LKB1 nie osiągnęły końca etapu ciąży z poważnymi defektami angiogenezy. Ułatwia również angiogenezę w odpowiedzi na brak natlenienia tkanek ( niedokrwienie ).
LKB1 moduluje ekspresję kaweoliny 1 i bierze udział w regulacji syntazy tlenku azotu , indukując rozszerzenie naczyń krwionośnych .
LKB1 aktywuje również szlak TGF beta 1 do proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń.
Mutacja w genie LKB1 skutkuje produkcją niedoboru białka o obniżonej lub zniesionej aktywności. W 80% przypadków zespołu Peutza-Jeghersa obserwuje się mutację LKB1 . Do tej pory zidentyfikowano co najmniej 75 mutacji w białku, z których większość wpływa na katalityczną część białka, z poważniejszymi konsekwencjami niż mutacje na poziomie niekatalitycznym. Zespół Canza-Jeghersa jest chorobą autosomalnie dominującą i dziedziczną, dotykającą tylko jedną osobę na 100 000. W rzeczywistości jest to zespół predysponujący do raka. Jego drobne objawy to wady pigmentacyjne wokół ust, twarzy i genitaliów. W cięższych przypadkach przewód pokarmowy usiany jest łagodnymi polipami . W 93% przypadków polipy te staną się złośliwymi gruczolakami i ostatecznie dają przerzuty do śledziony, wątroby, jajników i piersi. 48% pacjentów umrze na raka przed 57 rokiem życia.
Jak pokazano na diagramie obok, LKB1 działa jako regulator homeostazy glukozy w wątrobie. Jest represorem glukoneogenezy poprzez aktywację TORC2 (przetwornik regulowanej aktywności CREB) poprzez fosforylację AMPK. TORC działa hamująco na czynnik transkrypcyjny CREB (cAMP-Response-Element-Binding). CREB reguluje transkrypcję różnych genów, w tym genów zaangażowanych w metabolizm glukozy. W przypadku mutacji w LKB1 ta kaskada regulatorowa zostaje przerwana, co prowadzi do zwiększenia ekspresji genów glukoneogenezy. Glukoza jest następnie uwalniana do systemu, powodując hiperglikemię, a osoba dotknięta chorobą ma objawy cukrzycy typu 2 .
Dotychczas nie wykazano częstości występowania cukrzycy typu II związanej z niedoborem LKB1. Jednak badanie retrospektywne wykazało, że osoby leczone metforminą mają mniejsze ryzyko zachorowania na raka. Według nieznanego mechanizmu metformina fosforyluje AMPK w taki sam sposób jak LKB1. Obecnie trwają badania mające na celu zbadanie możliwego leczenia cukrzycy typu II u pacjentów ze zmutowanym LKB1.
Wszystkich nowotworów płuc , gruczolakorak jest zaangażowany w 40% przypadków. Spośród nich 30% jest spowodowanych rozregulowaniem lub spontanicznymi mutacjami LKB1. Oznacza to 12500 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych. Co zaskakujące, Japończycy wydają się mniej podatni na mutacje LKB1 niż rasy kaukaskie, jeśli chodzi o gruczolakoraka płuc.
Mutacje genów ułatwiają również wystąpienie raka szyjki macicy lub trzonu macicy .