RAB7A

RAB7A
Przykładowe zdjęcie artykułu RAB7A
Główne cechy
Zatwierdzona nazwa Białko związane z Ras Rab-7a
Homo sapiens
Umiejscowienie 3 q 13,1
Liczba pozostałości 207  aminokwasów
Wejdź 7879
UniProt P51149
Razem ENSG00000075785
PDB 1T91 , 1YHN , 3 LAW

GENATLAS • z GeneTests • z GoPubMed • KL • H InvDB • Treefam • Vega

Białko Rab-7a podobne do Ras i RAB7A (angielski: Ras związane białko Rab-7a ) jest białkiem , które u ludzi, jest kodowany przez gen RAB7A .

Białko Rab-7a związane z Ras bierze udział w endocytozie , czyli procesie wprowadzania substancji do komórki. Proces endocytozy polega na zawinięciu błony komórkowej wokół substancji znajdującej się poza komórką (np. Białku), a następnie utworzeniu pęcherzyka . Pęcherzyk jest następnie wprowadzany do komórki i odszczepiany od błony komórkowej. RAB7A odgrywa ważną rolę w ruchu pęcherzyków w komórce, jak również w transporcie pęcherzyków.

Różne mutacje RAB7A są związane z dziedziczną neuropatią czuciową typu 1C (HSN IC), znaną również jako zespół Charcota-Marie-Tootha typu 2B (CMT2B).

Funkcjonować

Członkowie rodziny RAB białek wiążących GTP związanych z RAS są ważnymi regulatorami transportu pęcherzykowego i znajdują się w określonych przedziałach wewnątrzkomórkowych. RAB7 był zlokalizowany w późnych endosomach i stwierdzono, że jest ważny w późnym szlaku endocytarnym. Ponadto stwierdzono, że odgrywa ona podstawową rolę w wakuolacji komórek indukowanej cytotoksyną VacA Helicobacter pylori .

RAB7A działa jako kluczowy regulator w transporcie endo-lizosomalnym, reguluje wczesne i późne dojrzewanie endosomalne, migrację i pozycje endosomalne skierowane w kierunku dodatniego i dodatniego końca oraz transport endosom-lizosom poprzez różne kaskady interakcji białko-białko .

RAB7A bierze również udział w regulacji niektórych wyspecjalizowanych ruchów błony endosomalnej, takich jak dojrzewanie melanosomów poprzez modulację SOX10 i onkogenu MYC . Mutacje w szlaku lizosomalnym prowadzą do progresji nowotworu w komórkach czerniaka.

Dystrybucja tkankowa

RAB7 jest szeroko wyrażany; wysoka ekspresja występuje w mięśniach szkieletowych, ponieważ odgrywa ona rolę w dalekosiężnym transporcie wstecznym sygnalizujących endosomów w aksonach .

Niewygodny

Gen RAB7A jest zlokalizowany na chromosomie 3 u ludzi, w szczególności na długim ramieniu q pary zasad 128 726 135 do 128 814 797. Lokalizacja została znaleziona przy użyciu mapowania, które po raz pierwszy wykonali Davies i in. w 1997 r., aby zmapować gen RAB7A na chromosomie 3 za pomocą analizy PCR . W 1995 roku został zmapowany na chromosomie 9 u myszy przez Barbosa i wsp. Wreszcie, stosując hybrydyzację in situ metodą fluorescencji (FISH), Kashuba i wsp. byli w stanie zmapować gen RAB7A do 3q21 w 1997 roku.

RAB7a sklonowano przez przeszukanie biblioteki ludzkiego cDNA łożyska z cDNA szczurzego Rab7, aby wykazać, że cDNA RAB7a koduje białko składające się z 207 aminokwasów, którego sekwencja jest w 99% identyczna z sekwencją mysiej Rab7a, pochodzącą od szczura i psa oraz w 61% identyczna z sekwencją Drożdże Rab7a. Wykorzystując analizę Northern Blot , Vitelli i wsp. (1996) stwierdzili, że RAB7a był wyrażany w postaci transkryptów o wielkości 1,7 i 2,5 kb we wszystkich badanych liniach komórkowych, ale była duża różnica w całkowitej ilości mRNA RAB7a między liniami komórkowymi.

Rozporządzenie

Wykazano, że poziomy i funkcja RAB7a są niezależne od czynników transkrypcyjnych specyficznych dla linii melanocytów ( MITF ), ale ostatnie badania wykazały, że SOX10 (główny modulator neuroektodermalny) i MYC (onkogen) są głównymi regulatorami. Rab7a jest regulowany odpowiednio przez SOX10 i MYC w okablowaniu specyficznym dla linii. Badania pokazują, że RAB7a może być specyficznie regulowany w górę przez niezależne od MITF sposoby, takie jak zmiana poziomów SOX10 lub MYC, aby wpłynąć na proliferację guza, szczególnie w czerniaku [14] .

W badaniach z użyciem antysensownego RNA , regulacja w dół ekspresji genu RAB7 w komórkach HeLa przy użyciu antysensownego RNA indukuje silną wakuolację komórek, która przypomina fenotyp obserwowany w fibroblastach pacjentów z zespołem Chediaka-Higashiego .

W obecności czynnika wzrostu hamowanie ssaczego czynnika wzrostu Rab7 nie miało wpływu na ekspresję transportera substancji odżywczej w mysich komórkach limfocytów pro-B. Jednak w komórkach pozbawionych czynnika wzrostu blokowanie funkcji Rab7 uniemożliwiło usuwanie glukozy i białek transporterów aminokwasów z powierzchni komórki. Gdy zahamowano Rab7, komórki pozbawione czynnika wzrostu zachowały swój potencjał błony mitochondrialnej i wykazywały przedłużone, niezależne od czynnika wzrostu i zależne od składników odżywczych, przeżycie komórek. Autorzy doszli do wniosku, że RAB7 działa jako białko proapoptotyczne , ograniczając wchłanianie autonomicznych składników odżywczych przez komórki.

Interakcje

Wykazano, że RAB7A oddziałuje z RILP i CHM. Wykazano, że RILP odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu transportu do degradujących się przedziałów z Rab7 i może wiązać funkcję Rab7 z cytoszkieletem . RILP działa jako dalszy efektor dla Rab7 i razem te dwa białka regulują późny ruch endocytarny.

Inne kluczowe interakcje obejmują RAC1 (przez podobieństwo), NTRK1 / TRKA (przez podobieństwo), C9orf72 (przez podobieństwo), CHM (podjednostka wiążąca substrat kompleksu geranylogeranylotransferazy Rab) i RILP, a także PSMA7, RNF115 i FYCO1. Współdziała z kompleksem PIK3C3 / VPS34-PIK3R4. Formularz związany z GTP współdziała z OSBPL1A i CLN3. Wykazano również, że Rab7A oddziałuje z kompleksem Retromer, najprawdopodobniej poprzez podjednostkę Vps35.

Znaczenie kliniczne

Rab7 to mały azy , że ma potencjał, aby spowodować nowotworu w ponad 35 typów nowotworów. Stwierdzono, że RAB7 jest motorem wczesnej indukcji czerniaka, którego poziom może określać ryzyko przerzutów. Gen RAB7A należy do rodziny genów RAB, która jest częścią rodziny onkogenów RAS. Te geny rodziny RAB dostarczają instrukcji tworzenia białek do transportu pęcherzyków. Białka te są GTPazami i działają jako przełącznik, który jest aktywowany i dezaktywowany przez cząsteczki GTP i GDP .

Czerniak

Komórki czerniaka zachowują pamięć rozwojową, która odzwierciedla unikalne okablowanie szlaków przemieszczania się pęcherzyków. Uważa się, że Rab7 kontroluje proliferacyjny i inwazyjny potencjał tych agresywnych guzów, gdy identyfikuje grupę genów endolizosomalnych wzbogaconych w czerniaka. Degradacja związana z lizosomami, uniwersalną cechą komórek eukariotycznych , może być odwrócona w sposób zależny od typu i stadium guza. Odkrycie, że RAB7 jest kontrolowane przez SOX10 i MYC niezależnie od MITF ma ważne implikacje fundamentalne i translacyjne. Sox10 nie jest hamowany przez mechanizmy zmniejszające MITF, z których niektóre obejmują mutacje BRAF , są stosunkowo częste w czerniaku złośliwym. Może to zapewnić pamięć rozwojową w ekspresji RAB7. Uważa się, że regulacja w dół RAB7 w inwazyjnym froncie agresywnych czerniaków jest modulowana przez mechanizmy nabłonkowe do mechanizmów podobnych do mezenchymalnych, takich jak te opisane ostatnio jako leżące u podstaw przełączania transkrypcji związanego z fenotypami prometastatycznymi. Innymi słowy, istnieje nieodłączna zależność komórek czerniaka od małej GTPazy RAB7, zidentyfikowanej w grupie genów lizosomalnych, która odróżnia ten złośliwy nowotwór od ponad 35 typów nowotworów. Analizy przeprowadzone na ludzkich komórkach, próbkach klinicznych i modelach mysich wykazały, że RAB7 jest czynnikiem wywołującym wczesną indukcję czerniaka, którego poziomy można regulować w celu promowania inwazji guza, ostatecznie określając ryzyko przerzutów. Należy zauważyć, że poziomy i funkcja RAB7 były niezależne od MITF i że główny modulator neuroektodermalny SOX10 i onkogen MYC są kluczowymi regulatorami RAB7a.

Charcot-Marie-Tooth 2B

Znana również jako neuropatia Charcota-Marie-Tooth, dziedziczna neuropatia ruchowa i czuciowa (HMSN) oraz zanik mięśni strzałkowych (PMA). Jest to genetycznie i klinicznie heterogenna grupa dziedzicznych zaburzeń charakteryzujących się znaczną utratą czucia, często powikłaną ciężkimi wrzodziejącymi okaleczeniami palców rąk lub stóp oraz różnym zaangażowaniem motorycznym. Mutacje Missense w RAB7A, genie kodującym małą GTPazę Rab7, powodują CMT2B i zwiększają aktywność Rab7. Rab7 podlega wszechobecnej ekspresji i bierze udział w degradacji lizosomów. Obecnie nieuleczalna choroba jest jedną z najczęstszych dziedzicznych chorób neurologicznych, dotykającą około 1 na 2500 osób lub około 23 000 w Wielkiej Brytanii i 125 000 w Stanach Zjednoczonych. CMT była wcześniej klasyfikowana jako podtyp dystrofii mięśniowej .

Bibliografia

  1. Wartości masy i liczba reszt wskazanych tutaj są związki o prekursora białka otrzymanego z translacji z genu przed modyfikacje po-translacyjne i może się znacznie różnić od odpowiednich wartości dla funkcjonalnego białka .
  2. „  Klonowanie i mapowanie ludzkich sekwencji cDNA Rab7 i Rab9 oraz identyfikacja pseudogenu Rab9  ”, Genomics , tom.  41, n o  1,Kwiecień 1997, s.  131-4 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  3. „  NotI łączące / skaczące klony ludzkiego chromosomu 3: mapowanie genów TFRC, RAB7 i HAUSP do regionów zreorganizowanych w białaczce i usuniętych w guzach litych  ”, FEBS Letters , vol.  419, n kości  2-3,Grudzień 1997, s.  181–5 ( PMID  9428630 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (97) 01449-X )
  4. "  RAB7A Genetics Home Reference  " , US National Library of Medicine (dostęp 21 października 2014 )
  5. „  Dziedziczna neuropatia czuciowa typu I  ”, Orphanet Journal of Rare Diseases , vol.  3, n O  7,Marzec 2008, s.  7 ( PMID  18348718 , PMCID  2311280 , DOI  10.1186 / 1750-1172-3-7 , czytaj online )
  6. "  Wprowadź gen: RAB7A RAB7A, członek rodziny onkogenów RAS  "
  7. „  Mutacje w małym późnym białku endosomalnym RAB7 GTP-azy powodują neuropatię Charcota-Marie-Tootha typu 2B  ”, American Journal of Human Genetics , vol.  72, n o  3,Marzec 2003, s.  722–727 ( PMID  12545426 , PMCID  1180247 , DOI  10.1086 / 367847 )
  8. „  Klonowanie molekularne i analiza ekspresji ludzkiego komplementarnego kwasu dezoksyrybonukleinowego GTP-azy Rab7  ”, Biochemical and Biophysical Research Communications , tom.  229 n O  3,Grudzień 1996, s.  887–890 ( PMID  8954989 , DOI  10.1006 / bbrc.1996.1897 )
  9. „  Klonowanie i mapowanie ludzkich sekwencji cDNA Rab7 i Rab9 oraz identyfikacja pseudogenu Rab9  ”, Genomics , tom.  41, n o  1,Kwiecień 1997, s.  131–134 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  10. „  Rab7 zapobiega przeżyciu niezależnemu od czynnika wzrostu poprzez hamowanie ekspresji komórek autonomicznych transporterów składników odżywczych  ”, Developmental Cell , tom.  5, n O  4,Październik 2003, s.  571–82 ( PMID  14536059 , DOI  10.1016 / s1534-5807 (03) 00291-0 )
  11. „  Białko lizosomalne oddziałujące z Rab (RILP): efektor Rab7 wymagany do transportu do lizosomów  ”, The EMBO Journal , vol.  20 N O  4,Luty 2001, s.  683–93 ( PMID  11179213 , PMCID  145419 , DOI  10.1093 / emboj / 20.4.683 )
  12. „  Ludzki Vam6p promuje grupowanie i fuzję lizosomów in vivo  ”, The Journal of Cell Biology , vol.  154 n o  1,Lipiec 2001, s.  109–22 ( PMID  11448994 , PMCID  2196876 , DOI  10.1083 / jcb.200102142 )
  13. „  Krystalizacja i wstępna analiza dyfrakcji rentgenowskiej monoprenylowanej GTPazy Rab7 w kompleksie z białkiem eskortowym Rab 1  ”, Journal of Structural Biology , tom.  141 n o  1,styczeń 2003, s.  93–5 ( PMID  12576024 , DOI  10.1016 / S1047-8477 (02) 00634-2 )
  14. „  Umiarkowana dyskryminacja REP-1 pomiędzy Rab7 x GDP i Rab7 x GTP wynika z różnicy rzędu wielkości w stopach dysocjacji  ”, FEBS Letters , vol.  425 n O  3,Kwiecień 1998, s.  460-4 ( PMID  9563513 , DOI  10,1016 / S0014-5793 (98) 00290-7 )
  15. „  Strukturalne podstawy rekrutacji RILP przez małą GTPase Rab7  ”, The EMBO Journal , vol.  24 N O  8,Kwiecień 2005, s.  1491–1501 ( PMID  15933719 , PMCID  1142575 , DOI  10.1038 / sj.emboj.7600643 )
  16. „  Unikalny region RILP odróżnia go od pokrewnych białek w regulacji morfologii lizosomalnej i interakcji z Rab7 i Rab34  ”, Molecular Biology of the Cell , tom.  15 N O  2Luty 2004, s.  815–826 ( PMID  14668488 , PMCID  329395 , DOI  10.1091 / mbc.E03-06-0413 )
  17. „  Neuronal ceroid ceroid lipofuscinosis protein CLN3 oddziałuje z białkami motorycznymi i modyfikuje lokalizację późnych przedziałów endosomalnych  ”, Cellular and Molecular Life Sciences , tom.  69 N O  12,Czerwiec 2012, s.  2075–2089 ( PMID  22261744 , DOI  10.1007 / s00018-011-0913-1 )
  18. „  Regulacja rekrutacji retromerów do endosomów przez sekwencyjne działanie Rab5 i Rab7  ”, The Journal of Cell Biology , vol.  183 n O  3,Listopad 2008, s.  513–26 ( PMID  18981234 , PMCID  2575791 , DOI  10.1083 / jcb.200804048 )
  19. „  RAB7 kontroluje progresję czerniaka poprzez wykorzystanie specyficznego dla linii okablowania szlaku endolizosomalnego  ”, Cancer Cell , tom.  26, n o  1,lipiec 2014, s.  61–76 ( PMID  24981740 , DOI  10.1016 / j.ccr.2014.04.030 )
  20. „  Physical Medicine and Rehabilitation for Charcot-Marie-Tooth Disease  ” , Medscape (dostęp 4 listopada 2014 )
  21. „  Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A  ”, Brain , vol.  123 n O  7,lipiec 2000, s.  1516–27 ( PMID  10869062 , DOI  10.1093 / mózg / 123.7.1516 )
  22. "  Ludzka mutacja Rab7 naśladuje cechy neuropatii Charcota-Marie-Tootha typu 2B u Drosophila  ", Neurobiology of Disease , tom.  65,Maj 2014, s.  211–9 ( PMID  24521780 , DOI  10.1016 / j.nbd.2014.01.021 )

Linki zewnętrzne