N -karboksybezwodnik i N -uretanokarboksybezwodnik

N -carboxyanhydrides z a-aminokwasów ( NCA ), znany również pod nazwą bezwodniki Leuchs (lub 2,5-diokso-1,3-oksazolidyny) stanowią klasę związków organicznych wytworzonych z aminokwasom naturalny lub syntetyczny . Ze względu na swoją reaktywność stosuje się je w szczególności jako aktywowane lub aktywowane i chronione jednostki zasadowe do tworzenia wiązań peptydowych przy wytwarzaniu polimerów na bazie aminokwasów lub przy wytwarzaniu peptydów .

Spośród pochodnych NCA, przygotowanie N -uréthane-karboksybezwodnikiem kwasu alfa-aminokwasy ( Uncas ) ( N -carboxyanhydrides N zabezpieczoną), które mogą oferować postaci aktywowanych aminokwasów chronionych i do stosowania w syntezie peptydów lub z reakcji sprzęgania .

Właściwe organy krajowe

Historyczny

W 1906 roku, pracując w grupie badawczej Emila Fischera nad syntezami peptydów, niemiecki chemik Hermann Leuchs  (in) odkrył przypadkowo N -karboksybezwodniki, chcąc oczyścić chlorki z N -etoksykarbonylowych lub N- metoksykarbonylowych aminokwasów przez destylację. Jako pierwszy opisał w latach 1906-1908 syntezę i właściwości α-aminokwasów N -karboksybezwodników (NCA), obecnie znanych pod nazwą bezwodników Leuchsa.

W 1908 roku Leuchs i W. Geiger odkryli, że pochodna NCA może polimeryzować przez ogrzewanie.

W 1922 roku F. Fuchs zsyntetyzował NCA przez działanie fosgenu na aminokwas. Praca Fuchsa została następnie podjęta w 1950 r. Przez AC Farthinga, który również użył fosgenu do przygotowania właściwych organów krajowych.

W latach dwudziestych XX wieku opracowano wiele badań dotyczących syntezy i polimeryzacji NCA. Obecnie polimeryzacja NCA stała się najczęściej stosowaną techniką syntezy wielkocząsteczkowych polipeptydów i kopolimerów * na dużą skalę .

Drogi syntezy

Istnieją różne sposoby syntezy właściwych organów krajowych. Obejmują jeden do dwóch etapów chemicznych i są wykonane z aminokwasu. Do syntezy Leuchs i syntezy Fuchs Ćwiartki były pierwszymi zastrzegane sposoby i nadal najbardziej interesujących i dziś ogólne podejście do syntezy KOOK z ich aminokwasów. Ostatni sposób obejmujący kilka etapów, polega na nitrozowanie z N -karbamoilo a-aminokwasu i prowadzi do NCA poprzez Cyklizację izocyjanianowy produkt pośredni .

Metoda Leuchsa: synteza NCA pod działaniem chlorku tionylu  :

Metoda Fuchsa-Farthinga: synteza NCA poprzez bezpośrednie działanie fosgenu na aminokwas:

Drogi syntezy NCA, pochodzące z metody Fuchsa-Farthinga, zostały opisane z difosgenu lub trifosgenu . Niedawno opatentowano ulepszone procesy mające na celu produkcję NCA o bardzo wysokiej czystości na skalę przemysłową.

Niedawne przykłady pokazują zastosowanie węglanu difenylu lub triwęglanu di - tert -butylu jako alternatywy dla stosowania fosgenu do syntezy NCA. Oryginalna metoda wykorzystująca związek N - [ N '-nitrozo- (R') karbamoilo] aminokwasu została opatentowana.

Nieruchomości

Polimeryzacja z otwarciem pierścienia NCA

Poli (α-aminokwasy) są syntetyzowane w reakcjach polimeryzacji z eliminacją CO 2 zgodnie z mechanizmem polimeryzacji z otwarciem pierścienia:

Mechanizm ROP jest szybką i wydajną metodą syntezy polipeptydów. Polimeryzację NCA z otwarciem pierścienia można zainicjować różnymi inicjatorami. Tradycyjnie najważniejszymi zakresami inicjatorów polimeryzacji NCA przez ROP były nukleofile , zasady, takie jak trzeciorzędowe aminy , jony hydroksylowe i alkoholany . Niedawno, dzięki różnym badaniom przeprowadzonym w tej dziedzinie, opracowano nowe inicjatory, takie jak kompleksy metali typu kwasu Lewisa .

Opisano dwa główne typy mechanizmów polimeryzacji właściwych organów krajowych:

• mechanizm typu „aminowego” (NAM);
• mechanizm typu „aktywowany monomer” (AMM).

Inne reakcje właściwych organów krajowych

• Reakcja z kwasami
• Reakcja z alkoholami w środowisku kwaśnym
• Reakcja z organomagnezem prowadząca do aminoalkoholi
• Reakcja z nukleofilami:
  • reakcja z aminami pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi,
  • reakcja z pochodnymi aminokwasów
• N -acylacja: synteza UNCA *
• N- alkilacja
  • Podsumowanie UNCA
  • Synteza N- acylowych NCA

Aplikacje

• Copaxone® ( glatirameru octan  (i) ), dostępny w handlu z Teva Pharmaceutical Industries , do leczenia stwardnienia rozsianego jest kopolimer (M = 23000 g • mola -1 ) kilku KOOK H-Ala-NCA / H-Lys ( TFA) -NCA / H-Glu (OBzl) -NCA / H-Tyr-NCA.
• Invirase ( sakwinawir ) i Viracept ( nelfinawir ) sprzedawane przez Roche Pharma do leczenia HIV obejmują w swoich syntezach (S) - N - tert -butylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksyamid.
• Polimery na bazie właściwych organów krajowych mają wiele zastosowań, w tym materiały z różnych dziedzin:
  • biomedyczne, „  dostarczanie leków  ”;
  • optyka, elektronika: film Langmuira-Blodgetta  (en)  ;
  • materiały: oleożel , organożel , hydrożel , kapsułkowanie itp. ;
  • Lizyna szczepione dendrymery (DGL) ...: in vivo wektoryzacja z aktywnymi składnikami .

UNCA

Drogi syntezy

Syntezy UNCA badano podczas prac RH Kricheldorfa, a następnie DW Fullera. UNCA są obecnie opracowywane od około 20 lat . W rzeczywistości stanowią nową alternatywę dla tradycyjnych metod sprzęgania aminokwasów, w szczególności dzięki różnym formom aktywacji kwasowej funkcji aminokwasu. Dzięki ich N - grupę zabezpieczającą z tert -butyloksykarbonyl (Boc), benzyloksykarbonyl (CBZ) albo fluorenylometoksykarbonylową (Fmoc) typu Uncas mają zdolność do reagowania z nukleofilami aminowych aminokwasów kwaśnych bez konkurencyjnej reakcji polimeryzacji obserwuje się z NCA w.

Syntezę UNCA przeprowadza się na ogół w reakcji NCA ze środkiem alkoksykarbonylowym, takim jak chloromrówczan itp., W obecności odpowiedniej zasady organicznej:

Nieruchomości

Synteza peptydów

Kwas aktywowany w postaci bezwodnika kwasu pozwala podczas ataku nukleofilowego na tej funkcji, natomiast ochrony aminy w postaci uretanu podaje strukturę stabilność w kierunku struktury. Polimeryzacji .

Zalety syntezy peptydów za pośrednictwem UNCA:

• „Miękkie” sprzęganie z nukleofilowymi (Nu), aminokwasy, aminokwasy estry  ;
• brak niebezpiecznego połączenia z czynnikami takimi jak DCC, HOBT;
• dwutlenek węgla jest jedynym produktem ubocznym (bez DCU…).

Możliwe różne rodzaje reakcji ze strony UNCA .

Bibliografia

1. Angew. Chem. Int. Ed. , 2006 (45), 5752-5784
2. D. Fuller i in. , Biopolymers (Peptide Science) , 1996 (40), 183-205.
3. H. Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906 (39), 857-861.
4. H. Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges. , 1907 (40), 3235-3240.
5. W. Geiger, Ber. Dtsch. Chem. Ges. , 1908 (41), 1721-1726.
6. PL Fuchs, Chem. Ber. , 1922 (55), 2943.
7. AC Farthing, ACJ Chem. Soc. , 1950, 1317.
8. H. Collet i in ., Tetrahedron Lett. , 2002, 1026-1032.
9. AC Farthing, ACJ Chem. Soc. , 1996 (37), 9043-9046.
10. T. Ryoichi i in ., J. Org. Chem. 1985 (50), 715-716.
11. WH Daly i in. , Czworościan Lett. , 1988 (46), 5859-5862.
12. Patenty ISOCHEM  : EP1201659, EP1201659, EP1415991
13. Patent Natco Pharma, WO2009027998
14. Ukihiro Fujita, Takeshi Endo, Urao Nishida, Atsushi Sodo: US 2007/0015932.
15. Hiroto Kudo, Takeshi Endoh, zgłoszenie patentowe w USA 2002/0188095.
16. Patent WO 96/12729 Commeyras A. i in ., EP1201659, EP1201659, EP1415991.
17. CH Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc. , 1961, 4989.
18. CH Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc. , 1961,4992.
19. Takeshi Honda i in. , Lab Chip, 2005 (5), 812–818.
20. Jianjun Cheng, Timothy J. Deming, Synthesis of Polipeptides by Ring-Opening Polymerization of a-Amino Acid N- Carboxyanhydrides , Top. Curr. Chem. , 2011, 173.
21. Jianjun Cheng, Timothy J. Deming, Synthesis of Polipeptides by Ring-Opening Polymerization of a-Amino Acid N- Carboxyanhydrides , Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
22. Han JinDong i in. , The synthesis, deprotection and properties of poly (γ- benzyl - L- glutaminate , Science China Chemistry , 2012.
23. Badania i rozwój procesów organicznych , 2005 (9), 757-763.
24. Patent USA Mitsui 2002 / 0173664A1.
25. Kenneth D. Kopple, J. Am. Chem. Soc. , 1957 (3), 662-664.
26. J.-A. Fehrentz i in ., J. of Peptide Science , 1995 (1), 124-131.
27. JB Halstrom i in ., Patent USA 4,267344 1981, Proteinkemisk Institut.
28. LC Xavier i wsp ., Org. Synth. , 1996 (74), 50-71.
29. R. Kricheldorf, Angew. Chem. Int. Ed. , 2006 (45) 5752-5784.
30. Bellini i in. , Patent USA 6,340,760 B1, 2002, Clariant LSM Italia SpA
31. TJ Deming, Progress in Polymer Science , 2007 (23), 858-875.
32. Ling-Ling Wang i in. , Chinese Journal of Polymer Science , 2008 (26), 381-391.
33. Gijs JM Habraken i wsp ., Macromol. Rapid Common. , 2012 (33), 272-286.
34. Laurent Boiteau, „Dendrymery szczepione lizyną (DGL): od„ taniej ”struktury drzewa do innowacyjnych biomateriałów”
35. RH Kricheldorf, Makromol. Chem. , 1977 (178), 905.
36. DW Fuller i in ., US 5028693 (priorytet 1989)
37. J. Am. Chem. Soc. 1990 (112), 7414.
38. Gijs JM Habraken i in. , Polym. Chem. , 2010 (1), 514-524.
39. Fehrentz i in. , Czworościan Lett. , 1994 (35), 9031-9034.
40. Diagram zaczerpnięty z broszury Senn Chemicals
41. Martinez J. i in. , J. Lett. Peptide Sci. 1995 (2), 29.
42. Martinez J. i in. , Czworościan Lett. 1994 (35), 569.
43. Martinez J. i in . Tetrahedron Lett. 1994 (35), 903.
44. Martinez J. i in., Tetrahedron Lett. 1994 (35), 1557.
45. Martinez J. i in. , Peptide Sci. 1995 (1), 124.
46. Martinez J. i in. , Czworościan Lett. 1996 (37), 8489.
47. Leban JJ., Colson KL, J. Org. Chem. 1996 (61), 228.
48. Martinez J. i in. , Czworościan Lett. 1996 (37), 1027.
49. Martinez J. i in. , J. Lett. Peptide Sci. 1997 (4), 241.
50. Audin, P., Pothion C., Fehrentz J.-A., Paris J., Fourth Forum on Peptides and Proteins , Montpellier, Francja.