| Izoniazyd | |
| Identyfikacja | |
|---|---|
| Synonimy |
Hydrazyd izonikotyny |
| N O CAS | |
| N O ECHA | 100,000,195 |
| N O WE | 200-214-6 |
| Kod ATC | J04 , J04 , J04 |
| DrugBank | DB00951 |
| PubChem | 3767 |
| ChEBI | 6030 |
| UŚMIECHY |
c1 (C (NN) = O) ccncc1 , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C6H7N3O / c7-9-6 (10) 5-1-3-8-4-2-5 / h1-4H, 7H2, (H, 9,10) |
| Wygląd | biały krystaliczny proszek. |
| Właściwości chemiczne | |
| Brute formula |
C 6 H 7 N 3 O [Izomery] |
| Masa cząsteczkowa | 137,1393 ± 0,0062 g / mol C 52,55%, H 5,14%, N 30,64%, O 11,67%, |
| Właściwości fizyczne | |
| T ° fuzja | Od 170 do 173 ° C |
| Rozpuszczalność | w wodzie o temperaturze 20 ° C : 125 g · l -1 |
| Środki ostrożności | |
| Klasyfikacja IARC | |
| Grupa 3: Nie podlega klasyfikacji ze względu na jego rakotwórczość dla ludzi | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Wiązanie białek | bardzo niski (0 - 10%) |
| Metabolizm | wątroba |
| Wydalanie |
głównie mocz, kał |
| Względy terapeutyczne | |
| Ciąża | VS |
| Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | |
Izoniazyd ( INH ), zwany również hydrazynę isonicotinyl lub hydrazyd kwasu izonikotynowego jest pochodną kwasu izonikotynowego . Jest antybiotykiem pierwszego rzutu stosowanym w profilaktyce i leczeniu gruźlicy utajonej i gruźlicy czynnej. Antybiotyk jest skuteczny przeciwko prątkom, w szczególności Mycobacterium tuberculosis , ale także przeciwko nietypowym prątkom, takim jak Mycobacterium kansasii (en) i Mycobacterium xenopi (en) .
Cząsteczka ta jest syntetyzowana w początku XX -tego wieku, ale jego aktywność przeciwko gruźlicy jest zgłaszane po raz pierwszy w roku 1950. Jest to część niezbędnego listy leków w Światowej Organizacji Zdrowia . Izoniazyd działa poprzez blokowanie syntezy kwasu mykolowego , niezbędnej cząsteczki ściany komórkowej mykobakterii, powodując śmierć wewnątrzkomórkowych lub zewnątrzkomórkowych prątków. Przyjmowanie tego antybiotyku może powodować zapalenie wątroby, ale czasami także zapalenie nerwów obwodowych.
Izoniazyd jest stosowany w leczeniu utajonych i czynnych zakażeń gruźlicą. W leczeniu czynnej gruźlicy oraz w celu ograniczenia rozwoju oporności i skrócenia czasu leczenia, izoniazyd podaje się dorosłemu pacjentowi codziennie w połączeniu z innymi antybiotykami, pirazynamidem , etambutolem i rifampiną przez 2 miesiące, a następnie w połączeniu z ryfampicyną przez kolejne 4 miesiące. W przypadku dziecka terapia skojarzona składa się z ryfampicyny, pirazynamidu i izoniazydu przez dwa miesiące, a następnie ryfampicyny i izoniazydu przez kolejne cztery miesiące.
Izoniazyd jest stosowany profilaktycznie w następujących populacjach:
Przyjmowanie izoniazydu przez kobiety w ciąży w celu profilaktyki gruźlicy jest opóźnione do czasu narodzin dziecka. Z drugiej strony lek jest zalecany dla kobiet w ciąży lub karmiących piersią z czynną gruźlicą. Matki karmiące piersią wydzielają do mleka matki stosunkowo niskie, nietoksyczne stężenie izoniazydu, co niesie ze sobą niewielkie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u ich dzieci. Kobiety w ciąży i karmiące piersią oraz ich dzieci leczone izoniazydem powinny przyjmować witaminę B6 w postaci pirydoksyny, aby zminimalizować ryzyko uszkodzenia nerwów obwodowych.
Biorąc witaminy B6 jest również zalecany dla pacjentów cierpiących na alkoholizm , z cukrzycą , z niedożywienia lub mają chorobę nerek lub zakażenia HIV. Osoby z zaburzeniami czynności wątroby mają większe ryzyko rozwoju zapalenia wątroby wywołanego izoniazydem, dawki tego leku należy zmniejszyć. Wszystkie grupy pacjentów opisane w tym rozdziale powinny regularnie monitorować poziom enzymów wątrobowych we krwi, aby jak najszybciej rozpoznać rozwój zapalenia wątroby wywołanego izoniazydem.
| Mikroorganizm | MIC50 (μg / ml) | MIC90 (μg / ml) | zakres (μg / ml) |
|---|---|---|---|
| Prątek gruźlicy | 0,25 | 64 | 0,06 - 64 |
| Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków | > 12,5 | > 100 | ? -? |
| Mycobacterium kansasii (en) (ATCC 12478) | - | - | 2 -? |
| Mycobacterium xenopi (en) (ATCC 19970) | - | - | 0,125 -? |
| Izoniazyd (INH) | |
| Nazwy handlowe |
|
|---|---|
| Klasa | Przeciwgruźlicze |
| Inne informacje | Podklasa: |
| Identyfikacja | |
| N O CAS | |
| N O ECHA | 100,000,195 |
| Kod ATC | J04AC01 |
| DrugBank | 00951 |
Głównym ryzykiem związanym z przyjmowaniem izoniazydu jest znaczny wzrost ryzyka ciężkiego lub nawet śmiertelnego zapalenia wątroby ze wskaźnikiem 0,3% dla pacjentów w wieku od 21 do 35 lat i większym niż 2% dla pacjentów w wieku 50 lat i starszych. Toksyczność wątroby związaną z przyjmowaniem izoniazydu obserwuje się u pacjentów w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia w 50% przypadków. Charakteryzuje się nudnościami, wymiotami, bólem brzucha , ciemnym zabarwieniem moczu, bólem w prawym górnym kwadrancie i utratą apetytu.
Leczenie izoniazydem w dawce 6 mg / kg lub więcej dziennie może powodować neuropatię obwodową, która może dotyczyć nawet 20% pacjentów. Przyjmowanie izoniazydu może powodować reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty. Reakcje nadwrażliwości są również częste i mogą objawiać się wysypką plamisto-grudkową i gorączką.
We krwi izoniazyd może powodować znaczne zmniejszenie produkcji czerwonych krwinek, płytek krwi i białych krwinek przez szpik kostny, powodując niedokrwistość aplastyczną , trombocytopenię lub agranulocytozę . Przyjmowanie tej cząsteczki wiąże się ze zwiększonym wydalaniem pirydoksyny, co może prowadzić do niedoboru. Ten wywołany izoniazydem niedobór ogranicza aktywność syntazy kwasu d-aminolewulinowego, enzymu biorącego udział w syntezie hemu, a tym samym liczbę hemów dostępnych dla wczesnych krwinek czerwonych, co prowadzi do niedokrwistości syderoblastycznej.
Leczenie izoniazydem może również powodować bóle głowy, brak koncentracji, przyrost masy ciała, słabą pamięć, a nawet bezsenność, depresję czy zaburzenia psychotyczne. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi lub skłonnościami depresyjnymi przed leczeniem są bardziej wrażliwi i powinni być monitorowani podczas przyjmowania leku.
Połączenie izoniazydu i paracetamolu może być niebezpieczne. Izoniazyd indukuje w wątrobie enzym, który powoduje metabolizm paracetamolu do postaci toksycznej. Przyjmowanie izoniazydu z cząsteczkami: karbamazepiną , ketokonazolem , fenytoiną czy kwasem walproinowym prowadzi do wzrostu stężenia tego ostatniego, spowodowanego spadkiem ich metabolizmu. Konieczne jest regularne monitorowanie zmian stężeń.
Izoniazyd jest prolekiem, który, aby był skuteczny, musi być aktywowany przez enzym peroksydazę katalazy bakteryjnej zwany mtCP, kodowany przez gen KatG w Mycobacterium tuberculosis . Białko mtCP łączy acyl izonikotyny z NADH, tworząc kompleks izonikotyna acylo-NADH. Kompleks ten wiąże się ściśle z reduktazą enoilo- [acylo-białko nośnikowe] (NADH) kodowaną przez gen InhA, blokując w ten sposób naturalny substrat enoilo-AcpM i działanie syntazy kwasów tłuszczowych . Proces ten hamuje syntezę kwasów mykolowych , które są niezbędnymi składnikami ściany komórkowej mykobakterii. Aktywacja izoniazydu KatG również wytwarza różne rodniki, takie jak tlenek azotu , odgrywa ważną rolę w aktywacji innego proleku przeciwgruźliczego: pretomanidu (in) .
Izoniazyd jest cząsteczką bakteriobójczą dla szybko dzielących się prątków, ale z drugiej strony jest bakteriostatyczna, jeśli mykobakterie rosną wolno. Ta cząsteczka hamuje układ cytochromu P450 i działa jako źródło wolnych rodników.
Izoniazyd jest syntetyzowany w początkach XX th century, jego aktywność przeciwko gruźlicy zostało zidentyfikowane po raz pierwszy na początku 1950 roku, gdy lek jest testowany w wielu gospodarstwach (w) społeczność Navajo , że nie potraktowano streptomycyny , głównym sposobem leczenia gruźlicy w czasie . Izoniazyd znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (lista zaktualizowana w kwietniu 2015 r.).
W chromatografii izoniazyd można również stosować do rozróżniania różnych stopni koniugacji w związkach organicznych blokujących ketonową grupę funkcyjną . Test działa poprzez tworzenie hydrazonu wykrywanego przez jego batochromowe przemieszczenie .