Inaktywacji chromosomu X , nazywany również lyonization jest proces, w którym jeden z dwóch chromosomów X samic ssaków jest inaktywowane. Pod koniec tego procesu większość genów na nieaktywnym chromosomie X przestaje ulegać ekspresji. Inaktywacja chromosomu X jest mechanizmem kompensacji dawki. W rzeczywistości samica ssaka ma dwa chromosomy X, a samiec tylko jeden. Jednak ten chromosom, w przeciwieństwie do chromosomu Y , ma wiele genów zaangażowanych w funkcjonowanie komórek . Bez inaktywacji samica wytwarzałaby zatem dwa razy więcej niektórych białek niż samiec.
Inaktywacja odbywa się poprzez heterochromatynizację chromosomu X. Wyboru chromosomu X dokonuje się losowo podczas segmentacji, czyli etapu podziału komórkowego blastomerów poprzedzającego implantację. U większości ssaków inaktywację przeprowadza się losowo. W szczególnym przypadku torbaczy dotyczy tylko ojca X.
W 1959 roku Susumu Ohno wykazał, że dwa chromosomy X samic myszy są różne: jeden wygląda jak autosomy, a drugi jest skondensowany i heterochromosomowy , tworząc zwartą strukturę w jądrze zwanym ciałkiem Barra . To odkrycie sugeruje, że jeden z chromosomów X przechodzi proces inaktywacji. W 1961 roku Mary F. Lyon zaproponowała, że inaktywacja jednego z chromosomów X samicy ma miejsce podczas rozwoju, a następnie jest rozmnażana klonalnie, co wyjaśnia fenotyp cętkowany samic myszy heterozygotycznych pod względem genów koloru futra. Hipoteza Lyonu wyjaśnia również, że jedna z kopii chromosomu X w komórkach żeńskich jest niezwykle skondensowana i że myszy z tylko jedną kopią chromosomu X rozwijają się w płodne samice. Niezależnie, Ernest Beutler, badając heterozygotyczne kobiety z niedoborem genu kodującego enzym dehydrogenazę glukozo-6-fosforanową ( G6PD ), znajdujący się na chromosomie X, zaobserwował, że u tych osób współistnieją dwie populacje komórek erytrocytów: komórki z całkowitym niedoborem i komórki prawidłowe. Wydedukował, że tylko jeden z chromosomów X jest aktywny w prekursorach erytrocytów i że inaktywacja wpływa na jeden lub drugi chromosom w zależności od komórek. U tych kobiet komórki z niedoborem G6PD inaktywowały chromosom X niosący zdrowy gen G6PD. W tych komórkach dwie kopie genu G6PD mają następującą konfigurację: kopia na nieaktywnym chromosomie X jest zdrowa, ale nie ulega ekspresji (a zatem jest niefunkcjonalna); kopia na aktywnym chromosomie X jest zmutowana i ulegająca ekspresji (również niefunkcjonalna).
U myszy pierwsza wczesna inaktywacja ojcowskiego chromosomu X zachodzi w zarodku na dwóch lub czterech etapach komórkowych.
Na etapie blastocysty nieaktywny chromosom jest reaktywowany w komórkach wewnętrznej masy komórkowej (pochodzenie zarodka). Z drugiej strony komórki trofoblastu (u źródła tkanek pozazarodkowych, z których powstanie łożysko i inne tkanki podporowe zarodka), zachowują inaktywację ojcowskiego chromosomu X.
Następnie każda z tych komórek epiblastycznych (potomków komórek wewnętrznej masy komórkowej blastocysty) losowo i niezależnie inaktywuje kopię chromosomu X. Proces inaktywacji jest nieodwracalny przez całe życie komórki. Dlatego potomstwo tych komórek będzie miało taki sam inaktywowany X, jak potomstwo komórki macierzystej. Prowadzi to do mozaicyzmu, jeśli samica jest heterozygotyczna pod względem genu połączonego z chromosomem X, co można zobaczyć u kotów o różnokolorowej sierści, takiej jak szylkret .
Nieaktywny chromosom X jest reaktywowany w komórkach linii zarodkowej .
Samice ssaków mają dwa chromosomy X i we wszystkich komórkach jeden z chromosomów X jest aktywny (oznaczony jako Xa), a drugi nieaktywny (oznaczony jako Xi). Jednak badania komórek, które mają jeden lub więcej dodatkowych chromosomów X, pokazują, że tylko jeden chromosom X wymyka się inaktywacji. Podobnie, w przeciwieństwie do innych trisomii, trisomia chromosomu X (zwana zespołem potrójnego X ) przebiega prawie bezobjawowo i może pozostać niezauważona przez całe życie kobiety. U tych kobiet dwa z trzech chromosomów X są dezaktywowane. Obserwacje te sugerują, że istnieje mechanizm zliczania chromosomów X w komórce, który pozwala na utrzymanie tylko jednego chromosomu w stanie aktywnym.
Zakłada się hipotezę, że istnieje czynnik blokujący, który wiąże się z chromosomem X i zapobiega jego inaktywacji. Czynnik blokujący byłby ograniczający: po połączeniu cząsteczki blokującej z chromosomem X drugi X nie jest chroniony przed inaktywacją. Ta hipoteza jest wzmocniona przez istnienie pojedynczego Xa w komórkach posiadających kilka chromosomów X oraz przez istnienie dwóch Xa w liniach komórkowych posiadających dwa razy więcej autosomów niż w normalnych liniach. Sekwencje centrum inaktywacji X (zwane centrum inaktywacji XIC dla X ), zlokalizowane na chromosomie X, kontrolują inaktywację chromosomu X. Czynnik blokujący wiązałby się z sekwencjami XIC.
XIC chromosomu X jest konieczne i wystarczające, aby spowodować inaktywację chromosomu X. Translokacje chromosomów powodujące przemieszczenie XIC na chromosomie autosomowym prowadzą do inaktywacji autosomu, a chromosom X utracił swój XIC n ' nie jest dezaktywowany. XIC zawiera dwa geny transkrybowane do niekodujących RNA : Xist i Tsix, oba zaangażowane w inaktywację chromosomu X. XIC zawiera również miejsca wiązania znanych i nieznanych białek regulatorowych.
Gen Xist (specyficzny transkrypt Xi lub nieaktywny specyficzny transkrypt X) wytwarza niekodujące RNA o wielkości 17 kilozasad. Xi wytwarza Xist RNA, podczas gdy ekspresja genów jest tłumiona na Xa. W przypadku braku Xist chromosom X nie może zostać dezaktywowany. Ekspresja Xist z chromosomu autosomalnego prowadzi do jego inaktywacji.
Przed inaktywacją oba chromosomy X wytwarzają Xist RNA w niewielkich ilościach. Podczas procesu inaktywacji przyszły Xa zatrzymuje produkcję tego RNA, podczas gdy Xi znacznie go zwiększa. Na przyszłym Xi Xist RNA stopniowo pokrywa chromosom i indukuje jego inaktywację.
Podobnie jak Xist, gen Tsix wytwarza nieulegające translacji RNA z nici komplementarnej do genu Xist: jest to gen antysensowny w stosunku do Xist. Tsix jest inhibitorem Xist: chromosom X niosący mutację znoszącą ekspresję Tsix jest systematycznie inaktywowany.