Enfuwirtyd

Enfuwirtyd
Zobacz poniżej
Identyfikacja
Synonimy

Fuzeon, T-20, pentafuzyd

N O CAS 159519-65-0
N O ECHA 100.169.201
Kod ATC J05 AX07
DrugBank DB00109
PubChem 16130199
UŚMIECH N (N [C @@ H] (Cc1ccc (cc1) O) C (N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H] (C ( N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H] (C (= O) N [C @ H]) (C (= O ) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H] (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H] (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H] (C (NCC (O) = O) = O) Cc1ccccc1) = O) CC1c [nH] c2c1cccc2) = O) CC (= O) N) = O) CC1c [nH] c2c1cccc2) = O) CC (C) C) = O) CO) = O) C) = O) CC1c [nH] c2c1cccc2) = O) CCCCN ) CC (= O) O) CC (C) C) CCC (= O) O) CC (C) C) CC (C) C) CCC (= O) O) CCC (= O) N) CCC (= O) O) CC (= O) N) CCCCN) = O) CCC (= O) O) = O) CCC (= O) N) = O) CCC (= O) N) = O) CC (= O) ) N) = O) CCC (= O) N) = O) CO) = O) CCC (= O) O) = O) CCC (= O) O) = O) [C @@ H] (C) CC) = O) CC (C) C) = O) CO) CC1cnc [nH] 1) [C @@ H] (C) CC) CC (C) C) CO) [C @ H] (O) C ) = O) C (C) = O
PubChem , widok 3D
InChI InChI: Widok 3D
InChI = 1 / C204H301N51O64 / c1-20-102 (15) 166 (253-195 (310) 137 (75-100 (11) 12) 239-200 (315) 150 (93-258) 251- 190 (305) 143 (82-112-90-215-95-219-112) 248-203 (318) 167 (103 (16) 21-2) 254-196 (311) 138 (76-101 (13) 14) 240-201 (316) 151 (94-259) 252-204 (319) 168 (105 (18) 260) 255-197 (312) 139 (221-106 (19) 261) 78-108-45- 47-113 (262) 48-46-108) 202 (317) 233-131 (58-68-164 (280) 281) 178 (293) 228-130 (57-67-163 (278) 279) 182 ( 297) 250-149 (92-257) 198 (313) 232-125 (52-62-155 (210) 266) 179 (294) 245-145 (84-157 (212) 268) 191 (306) 229- 124 (51-61-154 (209) 265) 175 (290) 224-122 (49-59-152 (207) 263) 173 (288) 226-126 (53-63-159 (270) 271) 176 ( 291) 222-120 (43-31-33-69-205) 172 (287) 244-144 (83-156 (211) 267) 192 (307) 231-127 (54-64-160 (272) 273) 177 (292) 225-123 (50-60-153 (208) 264) 174 (289) 227-128 (55-65-161 (274) 275) 180 (295) 235-134 (72-97 (5) 6) 185 (300) 237-133 (71-96 (3) 4) 184 (299) 230-129 (56-66-162 (276) 277) 181 (296) 236-135 (73-98 (7) 8) 187 (302) 247-147 (86-165 (282) 283) 194 (309) 223-121 (44-32-34-70-206) 171 (286) 241-140 (79-109-87- 216-117-40-28-25-37-114 (109) 117) 183 (298) 220-104 (17) 170 (285) 249-148 (91-256) 199 (314) 238-136 (74-99 (9) 10) 186 (301) 242-142 (81-111-89-218-119-42-30-27-39- 116 (111) 119) 189 (304) 246-146 (85-158 (213) 269) 193 (308) 243-141 (80-110-88-217-118-41-29-26-38-115 ( 110) 118) 188 (303) 234-132 (169 (214) 284) 77-107-35-23-22-24-36-107/h22-30.35-42.45-48.87-90, 95-105,120-151,166- 168 216-218,256-260,262H, 20-21,31-34,43-44,49-86,91-94,205-206H2,1-19H3, (H2.207.263) (H2.208.264) (H2.209.265) (H2 210 266) (H 2 211 267) (H 2 212 268) (H 2 213 269) (H 2 214 284) (H 215 219) (H 220 298) (H 22 261) (H 222 291) (H 223 309) (H , 224 290) (H, 225 292) (H, 226 288) (H, 227 289) (H, 228 293) (H, 229 306) (H, 230 299) (H, 231 307) (H, 232 313) (H, 233,317) (H , 234 303) (H, 235 295) (H, 236 296) (H, 237 300) (H, 238 314) (H, 239,315) (H, 240 316) (H, 241286) (H, 242.301) (H, 243.308) (H , 244 287) (H, 245 294) (H, 246 304) (H, 247 302) (H, 248 318) (H, 249 285) (H, 250 297) (H, 25 1305) (H, 252 319) (H, 253,310) (H 254,311) (H, 255,312) (H, 270,271) (H, 272,273) (H, 274,275) (H, 276.277) (H, 278.279) (H, 280,281) (H, 282,283) / t102-, 103-, 104-, 105?, 120-, 121-, 122-, 123-, 124-, 125-, 126-, 127- , 128-, 129-, 130-, 131-, 132-, 133-, 134-, 135-, 136-, 137-, 138-, 139-, 140-, 141-, 142-, 143-, 144 -, 145-, 146-, 147-, 148-, 149-, 150-, 151-, 166-, 167-, 168- / m0 / s1
Właściwości chemiczne
Formuła C 204 H 301 N 51 O 64   [Izomery]
Masa cząsteczkowa 4491,876 ± 0,2137  g / mol
C 54,55%, H 6,75%, N 15,9%, O 22,8%,
Rozważania terapeutyczne
Zajęcia terapeutyczne Antyretrowirusowe  : Inhibitory fuzji
Droga podania wstrzyknięcie podskórne
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej.

Enfuwirtyd ( INN ) jest lekiem przeciwretrowirusowe typ inhibitora fuzji z HIV (HIV). Jest skutecznym sposobem leczenia zakażenia wirusem HIV, gdy podczas terapii skojarzonej pojawiają się oznaki oporności. Chociaż ma pewne zalety, zabieg ten jest stosunkowo uciążliwy, ponieważ jest dostępny tylko w formie zastrzyku .

Lek ten jest sprzedawany pod nazwą Fuzeon przez firmę Roche .

Historyczny

Pierwsze prace nad enfuwirtydem rozpoczęły się na Duke University na początku lat 90. w ramach programu badawczego finansowanego przez rząd federalny USA . Po odkryciu tego związku naukowcy stworzyli firmę farmaceutyczną Trimeris w 1993 roku, aby kontynuować rozwój T-20, który następnie stał się enfuwirtydem. W 1999 roku Trimeris połączył siły z grupą farmaceutyczną Hoffmann-La Roche, aby zakończyć prace nad lekiem.

ten 13 marca 2003 r., enfuwirtyd otrzymuje pozwolenie na dopuszczenie do obrotu od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) i tym samym staje się pierwszym z nowej klasy leków przeciwretrowirusowych, inhibitorów fuzji HIV. Pozwolenie to jest przyznawane na podstawie wyników dwóch badań klinicznych fazy III (TORO 1 i TORO 2), które porównują miano wirusa między terapią skojarzoną przeciwko HIV z zastosowaniem enfuwirtydu i jedną bez. Zezwolenie na rynek wewnętrzny wydawane jest dwa miesiące później23 maja 2003 r. i 14 lipca 2003 r.dla Kanady .

Enfuvirtid.svg

Farmakologia

Cząsteczka enfuwirtydu to peptyd złożony z 36 aminokwasów, a jego produkcja na skalę przemysłową jest szczególnie delikatna, ponieważ wymaga 44 różnych produktów i 106 reakcji. Enfuwirtyd odtwarza część regionu powtórzeń HR2 glikoproteiny gp41 obecnej na otoczce HIV i występującej w czasie fuzji z błoną cytoplazmatyczną zaatakowanej komórki.

Mechanizm działania enfuwirtydu jest do wiązania z gp41 w ten sposób zapobiegając wirionu z zainicjowaniem termojądrowych lizy sekwencji , które normalnie występującej w wnikania HIV kapsydu do cytoplazmy komórki..

Aż rozwoju enfuwirtydem, że leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu przeciw HIV działał wewnątrz zainfekowanych komórek , zwłaszcza T 4 limfocytów , które są głównym celem wirusa HIV. Z kolei enfuwirtyd działa na samym początku cyklu replikacji wirusa HIV , zapobiegając lizie fuzyjnej. W ten sposób wirion nie może wejść do komórki i skierować maszynerii komórkowej na swoją korzyść.

Enfuwirtyd jest wskazany u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART). Ten błąd pojawia się, gdy wzrasta obciążenie wirusowe i liczby limfocytów T 4 limfocytów maleje. Wykazano również pozytywne wyniki leczenia dzieci zakażonych wirusem HIV.

Enfuwirtyd jest uważany za skuteczny tylko przeciwko HIV-1 i nie zaleca się jego stosowania w leczeniu przeciwko HIV-2 ze względu na naturalną oporność.

Naturalną oporność HIV na enfuwirtyd pojawia się w wyniku mutacji w sekwencjach HR1 i HR2. Ale te mutacje nie są zachowane po zatrzymaniu enfuwirtydu.

Zastosowanie kliniczne

Lek podaje się we wstrzyknięciu podskórnym bez określonego miejsca, chociaż wskazane jest, aby robić to w brzuch , udo lub ramię i zmieniać miejsca przy każdym wstrzyknięciu.

Stosowanie u osoby dorosłej w wieku powyżej 16 lat ma postać dwóch wstrzyknięć dziennie po 90  mg w połączeniu z istniejącą terapią skojarzoną. W przypadku dzieci powyżej 6. roku życia dawka zależy od masy ciała, ale badania kliniczne są mniej kompleksowe niż u dorosłych.

Niekorzystne skutki i trudność w użyciu

Skutki uboczne to reakcja w miejscu wstrzyknięcia (która w mniej niż 10  % przypadków może prowadzić do dość ciężkiej reakcji), predyspozycja do bakteryjnego zapalenia płuc i różnych innych infekcji . Ta miejscowa reakcja obejmuje pojawienie się amyloidozy .

Lek musi być przygotowany z proszku i sterylnej wody , to powikłanie w przygotowaniu utrudnia stosowanie osobom, które nie chcą ujawniać swojego statusu serologicznego osobom wokół nich, ale także w dystrybucji do organizmu (a pojawia się guzek, który należy masować). Jednak grupa Hoffmann-La Roche opracowuje z pomocą firmy nową technikę pistoletu wtryskowego , która powinna rozwiązać niektóre z tych trudności.

Koszt

W 2003 roku w Stanach Zjednoczonych koszt rocznego leczenia enfuwirtydem wyniósł 20 000  dolarów .

Linki zewnętrzne

Bibliografia

  1. obliczona masa cząsteczkowa od „  atomowych jednostek masy elementów 2007  ” na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (w) John Riley, „  Fuzeon Drug Development Timeline  ” , Consumer Project on Technology (dostęp 24 marca 2009 )
  3. (w) „  Informacje o Trimeris  ” , Trimeris,2008(dostęp 24 marca 2009 )
  4. (w) "  Strategiczne sojusze Trimeris  " , Trimeris,2008(dostęp 24 marca 2009 )
  5. (fr) „  Europejskie publiczne sprawozdanie oceniające – Fuzéon  ” , Europejska Agencja Leków ,lipiec 2008(dostęp 23 marca 2009 )
  6. (en) Sukaina Moledina, „  Enfuvirtide, a New Drug in the Treatment of HIV Infection  ” , „ Notes on Emerging Health Technologies ” , Canadian Coordinating Office assessment technology ,Październik 2003(dostęp 23 marca 2009 )
  7. (fr) „  gabinet Echo Roche  ” , Hoffmann-La Roche ,Październik 2003(dostęp 25 marca 2009 ) , s.  8 (1 PDF)
  8. (fr) A.-G. Marcelin i V. Calvez, „  Odporność HIV na inhibitory wejścia  ” , Virologie,wrzesień 2007(dostęp 25 marca 2009 )
  9. (FR) Francois Raffi, „  Enfuwirtyd pierwszy inhibitor fuzji w leczeniu zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności Mechanizm działania i farmakokinetykę  ” medycyna i chorób zakaźnych2004(dostęp 23 marca 2009 )
  10. (fr) "  Zakażenie wirusem HIV-2 - rozdział "Raportu 2006 pod kierownictwem ks. P. Yeni - Zalecenia francuskiej grupy ekspertów  " , o Instytucie Medycyny i Epidemiologii Stosowanej ,2006(dostęp 23 marca 2009 )
  11. (en) Według L. Xu, „  Odporność na enfuwirtyd  ” , List od specjalisty chorób zakaźnych,2004(dostęp 25 marca 2009 )
  12. (fr) „  Fuzeon - Załącznik I - Podsumowanie właściwości produktu  ” , Europejska Agencja Leków ,2008(dostęp 23 marca 2009 )
  13. D'Souza A, Theis JD, Vrana JA, Dogan A, „  Amyloidoza farmaceutyczna związana z podskórnym podawaniem insuliny i enfuwirtydu  ”, Amyloid , tom.  21 N O  2czerwiec 2014, s.  71–5 ( PMID  24446896 , PMCID  4021035 , DOI  10.3109 / 13506129.2013.876984 )
  14. (en) „  Gdy Roche wywiera presję  ” , Protokoły 45,31 grudnia 2006(dostęp 23 marca 2009 )