Melatonina | ||
Struktura melatoniny. | ||
Identyfikacja | ||
---|---|---|
Nazwa IUPAC |
N- [2-(5-metoksy- 1H -indol-3-ilo)etylo] etanoamid |
|
Synonimy |
N-acetylo-5-metoksytryptamina lub hormon snu |
|
N O CAS | ||
N O ECHA | 100 000 725 | |
N O WE | 200-797-7 | |
Kod ATC | N05 | |
DrugBank | RRSO00742 | |
PubChem | ||
UŚMIECH |
CC (= O) NCCC1 = CNC2 = C1C = C (C = C2) OC , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C13H16N2O2 / c1-9 (16) 14-6-5-10-8-15-13-4-3-11 (17-2) 7-12 (10) 13 / h3- 4,7-8,15H, 5-6H2,1-2H3, (H, 14,16) |
|
Właściwości chemiczne | ||
Formuła |
C 13 H 16 N 2 O 2 [Izomery] |
|
Masa cząsteczkowa | 232,2783 ± 0,0125 g / mol C 67,22%, H 6,94%, N 12,06%, O 13,78%, |
|
Właściwości biochemiczne | ||
Kodony | UGG | |
Dane farmakokinetyczne | ||
Biodostępność | 30 - 50% | |
Metabolizm | wątrobowa przez 6-hydroksylację za pośrednictwem CYP1A2 | |
Okres półtrwania eliminacji. | 35 do 50 minut | |
Wydalanie | ||
Jednostki SI i STP, chyba że zaznaczono inaczej. | ||
Melatoniny lub N-acetylo-5-metoksytryptamina często nazywany hormon snu , jest cząsteczka, znany jako hormon centralnego regulacji rytmów Chronobiologia jest syntetyzowany głównie w nocy. Reguluje wiele wydzielin hormonalnych u ludzi i innych ssaków. Ten neurohormon jest syntetyzowany z neuroprzekaźnika serotoniny , który sam jest pochodną tryptofanu . Jest wydzielany przez szyszynkę (w mózgu ) w odpowiedzi na brak światła.
Melatonina wydaje się mieć wiele funkcji innych niż hormonalne, szczególnie jako przeciwutleniacz . Odgrywałby szczególną rolę w ochronie jądrowego DNA i DNA mitochondrialnego. Wydaje się również, że odgrywa rolę w układzie odpornościowym. W listopadzie 2020 r. dwa wstępne badania wykazały korelację między przyjmowaniem melatoniny a zmniejszonym ryzykiem Covid-19 . ANSES zaleca jednak osobom zdrowym ograniczenie jego spożycia w postaci suplementu diety i poinformowanie lekarza.
Mikroorganizmy i różne rośliny również produkują melatoninę (zwaną w przypadku roślin fitomelatoniną ).
Serotonina jest konstytutywnie syntetyzowana w ciągu dnia, a nawet w nocy u niektórych osób . Pochodzi z przemiany tryptofanu z udziałem dwóch enzymów. Po pierwsze, tryptofan jest przekształcany w 5-hydroksytryptofan przez enzym hydroksylazę tryptofanu (TH). 5-hydroksytryptofan jest następnie dalej modyfikowany przez enzym dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych (AA-DC) w celu wytworzenia serotoniny. Serotoniny są przechowywane w szyszynki w od momentu jej syntezy. Hydroksylaza tryptofanu jest enzymem mitochondrialnym. Jest to enzym ograniczający produkcję serotoniny.
W nocy serotonina jest wydzielana, a enzym zwany N-acetylotransferazą serotoniny (AA-NAT) katalizuje reakcję N-acetylacji i umożliwia produkcję N-acetyloserotoniny (lub N-acetylo-5 hydroksytryptaminy). Związek ten jest następnie przekształcany w melatoninę (lub N-acetylo-5-metoksytryptaminę) przy użyciu enzymu O-metylotransferazy acetyloserotoniny (ASMT).
Otrzymujemy zatem następujący bilans:
Pierwszy krok (przejście AANAT ):
Serotonina (C 10 H 12 N 2 O) + acetylo-CoA (C 23 H 38 N 7 O 17 P 3 S) → N-acetyloserotoniny (C 12 H 14 N 2 O 2) + koenzym A (C 21 H 36 N 7 O 16 P 3 S)
Drugi krok (przejście ASMT ):
N acetyloserotoniny (C 12 H 14 N 2 O 2) + S-adenozylometioniny (C 15 H 22 N 6 O 5 S) → melatoniny (C 13 H 16 N 2 O 2) + S-adenosylhomocysteine (C 14 H 20 N 6 O 5 S)
AA-NAT jest enzymem światłoczułym, a jego aktywność zależy od ilości serotoniny. Jest zatem enzymem limitującym produkcję melatoniny.
U gryzoni nocna adrenalina, poprzez zwiększenie cAMP , aktywuje transkrypcję AA-NAT, a następnie hamuje ją poprzez stopniową akumulację ICER ( Induced cAMP Element Response ), maksimum pod koniec nocy.
U zwierząt kopytnych i naczelnych nocna adrenalina poprzez zwiększenie cAMP hamuje proteolizę konstytutywnie syntetyzowanego AA-NAT.
Melatonina jest syntetyzowana w szyszynce, przez siatkówkę oka, ale także przez komórki szpiku kostnego, limfocyty i komórki nabłonka. Zwykle stężenie melatoniny w tych komórkach jest większe niż we krwi, ale wydaje się, że nie jest regulowane przez fotoperiod.
Te orzechy włoskie i laskowe są ważnym źródłem melatoniny dostępny biologicznie , to znaczy łatwo przyswajalne przez organizm. Melatonina występuje również w wielu innych roślinach jadalnych ( kukurydza , pomidory , ziemniaki , cebula , czosnek , ananas , banan , ryż , owies , jęczmień , imbir , taro , itp.), ale generalnie w znacznie mniejszych ilościach. Co więcej, zawartość melatoniny w niektórych produktach spożywczych jest nadal bardzo słabo poznana.
Spożywanie orzechów powoduje trzykrotny wzrost poziomu melatoniny we krwi szczurów. Ze względu na mnogość korzystnych związków zawartych w orzechach ich spożywanie byłoby znacznie lepsze niż przyjmowanie suplementów zawierających melatoninę.
Reguluje wydzielanie większości ludzkich hormonów ( parakrynnych i endokrynnych ). Melatonina działa różnie w zależności od swojego pochodzenia:
Julius Axelrod na podstawie wielu doświadczeń odkrywa rolę melatoniny i szyszynki w cyklu snu i innych rytmach dobowych . Normalnie melatonina jest wydzielana tylko w nocy (ze szczytem wydzielania u ludzi o 5 rano i średnio, ponieważ jej wytwarzanie jest hamowane przez światło). Zarządza (częściowo) rytmami okołodobowymi . Codzienne wahania poziomu melatoniny w organizmie są nie tylko bierną reakcją na zmiany jasności otaczającego świata: jest również sprzężone z jednym (lub więcej) stymulatorem endogennym ( zegarem okołodobowym ). U ssaków pierwotny stymulator okołodobowy znajduje się w jądrach nadskrzyżowaniowych (SCN) mózgu, obustronnym zespole neuronów zlokalizowanych w przednim podwzgórzu .
Wiele zwierząt wykorzystuje zmienność długości produkcji melatoniny jako biologiczną wskazówkę sezonową. U zwierząt, takich jak ludzie, na profil melatoniny wpływa różnica w długości nocy latem w porównaniu z zimą. Ta zmiana czasu trwania sekrecji służy zatem jako biologiczny sygnał do organizacji funkcji sezonowych zależnych od długości dnia (fotoperiod), takich jak reprodukcja, pewne zachowania, wzrost sierści, kamuflaż przez kolor sierści u zwierząt zależnych. Hormon ten jest wydzielany zarówno przez zwierzęta dobowe, jak i nocne.
Glukoza zależy również ekspresji niektórych genów kodujących receptor (MT2) melatoniny. Ten receptor MT2 znajduje się w siatkówce, w nerwie wzrokowym, w okolicy międzymózgowia, ale także w komórkach trzustki, które wydzielają insulinę . Melatonina reguluje nocne wydzielanie leptyny i obniża jej stężenie.
Uważa się również, że melatonina jest zaangażowana w apetyt (i być może w niektórych przypadkach otyłości ). Wstrzyknięty szczurom zwiększa ich przyjmowanie pokarmu i wagę. I odwrotnie, tłuste jedzenie zakłóca sen myszy laboratoryjnych za pomocą hormonu adiponektyny , a zaburzenie rytmu dobowego powoduje, że przybierają na wadze. Ponadto mutacja w genie kodującym receptor melatoniny 2 (MT2) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem otyłości i cukrzycy typu 2 , ale także z zaburzeniami snu.
W nie- nowotworowych komórek , Melatonina działa jako przeciwutleniacz zaangażowanych w systemach ochrony komórek organizmów, które łatwo przecina ścianki komórek lub bariery krew-mózg . Niszczy lub hamują działanie pewnych wolnych rodników i elementy czynników stresu oksydacyjnego , takich jak hydroksylowa rodników (HO • ) z nadtlenkiem wodoru , z tlenku azotu , anion nadtlenoazotynu , z kwasem nadtlenoazotawy ( nitrowanie jest pierścień aromatyczny o wysokiej aktywności vis -vis substytucji elektrofilowej ) i kwasem solnym . Produkty każdej z tych reakcji zostały zidentyfikowane w czystych układach chemicznych iw co najmniej jednym przypadku in vivo . Produkty wtórne powstałe w wyniku oddziaływania melatoniny z rodnikiem hydroksylowym HO • (3-hydroksymelatonina) znajdują się na przykład w moczu ludzi i szczurów.
Paradoksalnie, w komórkach nowotworowych ( in vitro na ludzkich komórkach białaczkowych ) ten zmiatacz wolnych rodników stymuluje, za pomocą wciąż słabo poznanych mechanizmów (w 2011 r.), produkcję reaktywnych form tlenu ( ROS , po angielsku ROS) zdolnych do ich wywoływania przejść apoptozę, podczas gdy melatonina zapobiega apoptozie w zdrowych komórkach. Ogólnie wydaje się, że odgrywa ona rolę regulacyjną w apoptozie. Tego typu obserwacje poczyniono również dla raka piersi . ( in vitro i in vivo ).
Funkcja antyoksydacyjna melatoniny mogła pojawić się bardzo wcześnie w ewolucji. Ponieważ indolowy związek bicykliczny , który stanowi jądro cząsteczki melatoniny, jest bardzo bogaty w elektrony, a także jest podstawiony w tej cząsteczce przez dwa podstawniki ( metoksy- i łańcuch alkilowy ), które są silnie donorami elektronów, które wzmacniają jeszcze ten elektron Bogactwo, cząsteczka ta ma w sposób samoistny i ciągły zdolność przyciągania struktur ubogich w elektrony ( elektrofili lub utleniaczy , ponieważ to, co charakteryzuje je oba, to ich niedobór elektronowy) i reagowania z nimi zgodnie z mechanizmem podstawienia aromatycznego elektrofila . Melatonina ma zatem trwałe właściwości antyoksydacyjne.
Ponadto melatonina zwiększa aktywność kilku enzymów antyoksydacyjnych, co poprawia jej zdolność do ochrony makrocząsteczek przed stresem oksydacyjnym. In vitro, w komórkach szczura, zmniejsza uszkodzenia wywołane nadtlenkiem wodoru, gdy jest w jego obecności (nawet w małych dawkach), ale nie naprawia już uszkodzonych komórek.
Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że melatonina pozyskiwana z jadalnych pokarmów roślinnych podnosi poziom indolu we krwi. Poziom melatoniny we krwi jest skorelowany z całkowitą aktywnością antyoksydacyjną surowicy . W przeciwieństwie do innych przeciwutleniaczy (takich jak witamina C ), melatonina raz utleniona nie może być bezpośrednio zredukowana do stanu wyjściowego, ponieważ nitrowanie aromatu jest reakcją nieodwracalną.
Te właściwości antyoksydacyjne sprawiają, że przyczynia się on do niektórych procesów detoksykacji organizmu, a także do pewnych procesów odporności na stres oksydacyjny, nawet w mikroorganizmach.
W eksperymentach przeprowadzonych przez Instytut Medycyny Wojskowej Ministerstwa Obrony Rosji na napromieniowanych myszach wykazano, że melatonina w przypadku stosowania miejscowego ma mniejszą ochronę skóry niż indralina i fenylefryna , ale mimo to miała właściwości chroniące przed promieniowaniem (przeciw skutkom zewnętrzne źródło promieniotwórcze; w tym przypadku źródło Cobalt 60 emitujące 38,3 Gy ).
Podawanie melatoniny szczurom dałoby efekt tak samo przeciwlękowy jak lek odniesienia, diazepam , podawany w tej samej dawce ( 1 mg · kg -1 ).
Wytwarzana przez szyszynkę endogenna melatonina pozytywnie wpływa na układ odpornościowy . W połączeniu z wapniem , melatonina może również pomóc w odpowiedzi odpornościowej limfocytów T . Jego medyczne zastosowanie w celu zwiększenia odpowiedzi jest jednak kontrowersyjne, ponieważ sprzyjałoby również chorobom autoimmunologicznym . Melatonina może hamować libido poprzez hamowanie wydzielania LH (hormonu luteinizującego) i FSH (hormonu folikulotropowego) z przysadki mózgowej, szczególnie u ssaków, które mają okres laktacji, gdy długość dnia jest długa. Rozmnażanie gatunków ssących w ciągu dnia jest ograniczane przez melatoninę i stymulowane, gdy dzień jest krótki. Melatonina, że w celu zwiększenia libido (u samców szczurów) przez antagonizm z serotoniny typu 5-HT (2A) receptorów.
Do beta-blokery zlikwidować nocne wydzielanie melatoniny. Powodują również bezsenność . Trzytygodniowe badanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących to leczenie wykazało, że melatonina poprawiła jakość snu i czas trwania fazy 2 snu (nie REM ), bez wpływu na inne fazy. Zmniejszył się również okres utajenia przed zaśnięciem.
Melatonina odgrywa również rolę w regulacji ciśnienia krwi i ochronie kości .
Randomizowane badanie kliniczne (189 osób, 90% kobiet) opublikowane w 2008 roku pokazuje, że w przypadku choroby Alzheimera przyjmowanie melatoniny (a także ekspozycja na światło naturalne) łagodzi objawy zaburzeń cyklu snu , działając jako induktor snu, ale także jako czynnik wydłużenie czasu jego trwania.
Ekspozycja na światło naturalne również zmniejszyłaby się u tych pacjentów:
Przyjmowanie melatoniny ułatwia zasypianie (średnio 8 minut wcześniej) i wydłuża sen średnio o 27 minut). Połączenie światła + melatoniny zmniejszyło również zachowania agresywne (-9%), fazy pobudzenia i nocnych przebudzeń.
D r Albert Lachman (specjalista w zaburzeniach snu) szacuje, że poprzez poprawę snu pacjenta również poprawia funkcje poznawcze i nastrój. Radzi „odpowiednio oświetlać pomieszczenia w ciągu dnia, zostawiać otwarte zasłony i odwrotnie, wieczorem redukować źródła światła, aby ciało otrzymało sygnał, że nadeszła noc” . „Niestety w niektórych domach opieki, ze względów organizacyjnych, robimy coś przeciwnego” – dodaje.
W regionach o bardzo szarych zimach, takich jak Europa Północna i Kanada, to zmniejszenie światła zimowego (krótkie szare dni) spowodowałoby nadprodukcję melatoniny, powodując u dużej liczby osób astenia , a nawet depresję sezonową , która zanika wiosną .
Nowy lek przeciwdepresyjny ( agomelatyna ) działa na receptory melatoniny. Melatonina może mieć pozytywny wpływ na niektóre choroby psychiczne.
Sesje terapii światłem generalnie umożliwiają regulację produkcji melatoniny .
Badanie na małej grupie kobiet, u których zdiagnozowano PMS, wykazało, że w tej fazie stężenie melatoniny zostało znacznie obniżone, co może tłumaczyć zaburzenia snu oraz fizyczne i psychiczne zmęczenie towarzyszące temu zespołowi.
Badanie na myszach ze stwardnieniem zanikowym bocznym wydaje się wskazywać, że patofizjologia jest związana z niedoborem melatoniny lub jej receptora w rdzeniu kręgowym.
Z zastrzeżeniem potwierdzenia w randomizowanych kontrolowanych badaniach, ostatnie prace amerykańskie (listopad 2020 r.) sprawiają, że melatonina jest teoretycznie interesującą, uzupełniającą terapią przeciwko COVID-19 : po intubacji zwiększa szanse przeżycia pacjentów z Covid-19 (+13,1%), a nie COVID-19. 19 (+ 27,8%). To samo wśród pacjentów z Covid-19 poddawanych wentylacji mechanicznej (+12,7%), ale nie wśród tych, którzy są wentylowani mechanicznie z powodów innych niż Covid-19. Jego mechanizm działania jest słabo poznany.
Może działać poprzez zmniejszenie zespołu zapalnego indukowanego przez wirus SARS-CoV-2 . Wynik ten pochodzi z analiz danych wprowadzonych przez sztucznej inteligencji platformie z Instytutu Badawczego Lerner związany z Cleveland Clinic (Stany Zjednoczone), którego celem było wskazanie możliwych (istniejące) leki przeciwko koronawirusa. Ponadto, zgodnie z rejestrem Covid-19 w Cleveland Clinic, pacjenci, którzy byli leczeni z użyciem melatoniny, mieli o 30% niższe ryzyko pozytywnego testu na SARS-CoV-2 (po skorygowaniu o pewne zmienne, takie jak wiek, pochodzenie etniczne, palenie tytoniu i różne choroby współistniejące). A wśród Afroamerykanów ryzyko spadło o 52% (prawie korekta dla tych samych zmiennych).
Nocne wydzielanie melatoniny bierze udział w wywoływaniu snu. Dlatego jest stosowany od kilku lat w niektórych krajach w leczeniu zaburzeń snu ( bezsenność u osób starszych lub jet lag ).
Na przykład w Stanach Zjednoczonych , Kanadzie i Meksyku melatonina jest bez recepty.
W Europie melatonina uzyskała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MA) w ramach procedury scentralizowanej w dawce 2 mg .
We Francji melatonina jest dostępna bez recepty od lutego 2014 r. w aptekach i supermarketach, ale nie jest refundowana. Jednak ta cząsteczka została ujęta w wykazie I z substancjami trującymi od7 kwietnia 2009, aż do październik 2011gdzie jego wpis zmienia się na Wykaz II . Pomimo tych środków prawnych, w 2014 r. byłaby nadal sprzedawana poza aptekami . Od 2008 r. posiada pozwolenie na dopuszczenie do obrotu we Francji i jest sprzedawana pod nazwą Circadin , melatonina o przedłużonym uwalnianiu. Jest wskazany jako monoterapia do krótkotrwałego leczenia pierwotnej bezsenności charakteryzującej się słabą jakością snu u pacjentów w wieku 55 lat lub starszych. Nie jest refundowany ze wskazań w dopuszczeniu do obrotu, ale lek może być objęty zwolnieniem z Ubezpieczenia Zdrowotnego w granicach 500 euro na rok kalendarzowy i na pacjenta we wskazaniu: „leczenie zaburzenia rytm snu i czuwania w dzieci powyżej 6 lat, związane z zespołem Retta lub jedną z następujących chorób neurogenetycznych: zespół Smith-Magenis , zespół Angelmana , stwardnienie guzowate . "
Sugerowane dawki są jednak bardzo wysokie. Suplementy melatoniny dostępne bez recepty zawierają od 3 do 10 razy więcej tego hormonu niż jest to potrzebne do poprawy jakości snu. Te wysokie dawki mogą nawet przynieść efekt przeciwny do zamierzonego. Wysokie dawki melatoniny mogą wywierać działanie, które rozprzestrzenia się na fazy, które nie są fazami odpowiedzi melatoniny ( „ zbyt dużo melatoniny może przelać się na niewłaściwą strefę krzywej odpowiedzi melatoniny na fazę ” ). W tym badaniu skuteczne było 0,5 mg melatoniny, ale nie 20 mg (40 razy więcej).
Na poziomie praktycznym 0,3 mg (= 300 μg , to znaczy mikrogramów) stanowi dawkę dzienną wystarczającą do przywrócenia przesuniętego w fazie rytmu dobowego . W przeciwieństwie do benzodiazepin , melatonina nie uzależnia. Jednak wbrew temu, co twierdzą producenci suplementów diety, dawki melatoniny wydzielane przez organizm są bardzo zróżnicowane między osobnikami (niektóre osoby wydzielają bardzo mało). Ponadto istnieje duża zmienność w ciągu życia w zależności od wieku. Podawanie melatoniny wymaga zatem zindywidualizowanego dawkowania opartego na badaniu krwi o różnych porach dnia, tak jak jest to praktykowane w chronochemioterapii w celu regulacji cykli snu pacjentów (patrz praca jednostki chronobiologicznej Paul Hospital Brousse de Villejuif ) .
Chociaż melatonina nie jest powszechnie zalecana przez autorytety medyczne, ramelteon ( (S)-N-(2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno-(5,4)furan-8ylo)etylo)propionamid ) , sprzedawany pod nazwą Rozerem (własność Takeda Pharmaceuticals ) oraz tasimelteon (in), który jest przeznaczony do aktywacji receptorów melatoniny MT1 i MT2, został dopuszczony do leczenia bezsenności w Stanach Zjednoczonych.
Badane są różne analogi ukierunkowane na receptory melatoniny, na przykład testowane pod kątem wpływu ciśnienia wewnątrzgałkowego (u królików na początku XXI wieku).
Od 2011 roku udowodniono, że receptory MT1 i MT2 działają w odwrotny sposób, przy czym MT1 działa na sen REM, a MT2 na sen non-REM (non-REM). Opracowanie selektywnego liganda dla receptora MT2 umożliwia wyizolowanie specyficznych naprawczych efektów jego aktywacji.
Melatonina zmniejszyła dobowe wyniki bólu i poprawiła jakość snu u kobiet z endometriozą .
Większość zwierząt wydaje się produkować i/lub być wrażliwa na melatoninę. Melatonina jest również produktem weterynaryjnym, który umożliwia ciążę o każdej porze roku u ssaków hodowlanych (kozy itp.). Kury wystawione na działanie światła znoszą jaja przez cały rok, zjawisko wywoływane przez wymuszone oświetlenie.
Wpływ sztucznego oświetlenia na ludzi jest wciąż słabo mierzony, ale osoby niewidome często cierpią na zaburzenia snu. Codzienne przyjmowanie melatoniny na godzinę przed snem zresetowałoby ich rytm dobowy w cyklu dwudziestoczterogodzinnym, a zatem poprawiłoby, a nawet zapobiegło zaburzeniom snu .
Od dawna uważano, że niepożądane skutki melatoniny stosowanej jako lek lub suplement diety (dopuszczone we Francji, jeśli dostarczają mniej niż 2 mg/dzień melatoniny) były rzadkie (z wyjątkiem senności , jeśli przyjmowano ją w dużych dawkach), ponieważ nie spodziewano się, aby egzogenna melatonina wpływała na jej endogenne wydzielanie w perspektywie krótko- lub średnioterminowej. Jednak: