Kwas Γ-aminomasłowy | ||
Struktura GABA. | ||
Identyfikacja | ||
---|---|---|
Nazwa IUPAC | Kwas 4-aminobutanowy | |
N O CAS | ||
N O ECHA | 100,000,235 | |
N O WE | 200-258-6 | |
PubChem | 119 | |
FEMA | 4288 | |
Właściwości chemiczne | ||
Brute formula |
C 4 H 9 N O 2 [Izomery] |
|
Masa cząsteczkowa | 103,1198 ± 0,0046 g / mol C 46,59%, H 8,8%, N 13,58%, O 31,03%, |
|
pKa | 4.0459 | |
Właściwości fizyczne | ||
T ° fuzja | 203 ° C ( rozkład ) | |
Rozpuszczalność | 1300 g · L -1 w wodzie o temperaturze 25 ° C | |
Środki ostrożności | ||
Dyrektywa 67/548 / EWG | ||
Xi Symbole : Xi : Produkt drażniący Zwroty R : R36 / 37/38 : Działa drażniąco na oczy, drogi oddechowe i skórę. Zwroty S : S26 : Zanieczyszczone oczy przemyć natychmiast dużą ilością wody i zasięgnąć porady lekarza. S36 : Nosić odpowiednią odzież ochronną. Zwroty R : 36/37/38, Zwroty S : 26, 36, |
||
Ekotoksykologia | ||
DL 50 | 12 680 mg · kg -1 (mysz, doustnie) | |
Jednostki SI i STP, chyba że określono inaczej. | ||
Kwas γ-aminomasłowy , często skracany do GABA (English g Amma- do Mino b utyric w Cid ) jest głównym neuroprzekaźnikiem inhibitor ośrodkowego układu nerwowego w ssaków i ptaków . U owadów występuje w całym ciele. Jest to neuromodulator uznawany za hamujący u dorosłych, ale pobudzający podczas rozwoju embrionalnego człowieka . Odgrywa ważną rolę u dorosłych, zapobiegając przedłużonemu pobudzeniu neuronów . Odgrywa również rolę neurotroficzną, to znaczy sprzyja wzrostowi niektórych neuronów.
Hamujące działanie GABA przeciwdziała pobudzającemu działaniu glutaminianu . Brak równowagi między tymi dwoma neuroprzekaźnikami jest powiązany z padaczką i niedokrwieniem mózgu . Jego surowa formuła to C 4 H 9 NO 2.
Uważa się, że GABA jest zaangażowany w co najmniej 30% synaps mózgowych. Drugim hamującym neuroprzekaźnikiem jest glicyna , która jest szczególnie zlokalizowana w rdzeniu kręgowym .
Istnieją dwa typy neuronów GABAergicznych:
GABA wykryto głównie w neuronach niepiramidowych, takich jak komórki ziarniste lub gwiezdne, w warstwach od II do IV kory. Postulowano, że interneurony GABAergiczne wywierają modulujący wpływ na ciało komórki i początkowy odcinek aksonów piramidalnych (glutamergicznych) komórek w celu utrzymania ich trwałej aktywności w utrzymaniu pamięci roboczej .
GABA jest syntetyzowany z kwasu glutaminowego przez enzym GD ( dekarboksylaza glutaminianu ) lub AGD ( kwas dekarboksylazy glutaminowej ) [GAD w języku angielskim ( dekarboksylaza kwasu glutaminowego lub dekarboksylaza glutaminianu )] i jest katabolizowany przez inny enzym: transaminazę GABA (GABA-T).
Metabolizm GABA i glutaminianu (lub kwasu glutaminowego) są ze sobą ściśle powiązane. Sam glutaminian pochodzi z glutaminy i alfa-ketoglutaranu, które pochodzą z cyklu Krebsa (patrz rysunek 1). Glutaminian jest następnie dekarboksylowany do GABA pod wpływem dekarboksylazy glutaminianowej (GAD) i jej kofaktora, fosforanu pirydoksalu, pochodzącego z witaminy B 6 .
Cząsteczki GABA są przechowywane w pęcherzykach synaptycznych za pośrednictwem transporterów VGat ( pęcherzykowego transportera GABA ), utworzonych przez białka transbłonowe. Pojawienie się potencjału czynnościowego na końcu aksonu otwiera wrażliwe na napięcie kanały wapniowe. Napływ Ca ++ powoduje egzocytozę , uwalnianie GABA w szczelinie synaptycznej.
GABA wypuszczony do szczeliny może podążać kilkoma ścieżkami:
Dlatego GABA wywiera wpływ na swoje receptory lub jest wychwytywany przez specyficzne transportery błonowe. Opisano cztery typy transporterów o wysokim powinowactwie do GABA: GAT-1 do GAT-4. Transportery GAT-1 i -4 są silniej wyrażane w neuronach, GAT-2 w komórkach gleju, a GAT-2 i 3 w nerkach i wątrobie.
Odzyskany przez neurony lub komórki glejowe GABA przekształca się w bursztynian , który wchodzi w cykl Krebsa (zapewniając syntezę ATP ). Ponieważ to enzymy mitochondrialne (takie jak transferaza GABA GABA-T) zapewniają degradację GABA, to właśnie one muszą być hamowane, aby spowodować wzrost zawartości GABA w tkankach, a tym samym wzrost aktywności neuronów hamujących.
Właściwości hamujące ośrodkowy układ nerwowy GABA są wykorzystywane w niektórych metodach leczenia padaczki . Ta choroba neurologiczna charakteryzuje się nagłymi wyładowaniami nieprawidłowych impulsów nerwowych w mózgu. Jeden rodzaj leczenia ma na celu zmniejszenie pobudzenia neuronów poprzez zwiększenie stężenia GABA, co można osiągnąć poprzez hamowanie enzymów rozkładających GABA-T lub transporterów recyrkulujących GAT:
lub poprzez zwiększenie syntezy GABA, poprzez suplementację witaminą B 6 , kofaktorem GAD (enzymu zapewniającego syntezę GABA). Jest to leczenie drgawek noworodków, które często okazuje się niewystarczające i wymaga dodania innych cząsteczek przeciwdrgawkowych.
Do tej pory zidentyfikowano dwa typy receptorów dla tego neuroprzekaźnika:
W jonotropowe GABA A receptory składają się z 5 glikoprotein podjednostek , otaczający porów pozwalającą chloru wprowadzić gdy wiąże GABA ich miejsc wiązania. Wejście tych anionów Cl - hiperpolaryzuje neuron postsynaptyczny i hamuje go, utrudniając przejście fali potencjału czynnościowego:
GABA → Receptor GABA A → wejście Cl - → hiperpolaryzacja → ↓ potencjał czynnościowy
Pięć podjednostek każdego receptora pochodzi z grupy 19 sklonowanych podjednostek typu α, β, γ, δ, ε, π, ρ i θ. Każda podjednostka może zawierać kilka izoform: dla α mamy α1 do α6, dla β mamy β1 do β4, dla γ od γ1 do γ3, dla ρ od ρ1 do ρ3. Większość receptorów pentamerycznych u ssaków składa się z dwóch alfa, dwóch beta i jednego gamma lub delta.
Te podjednostki receptora GABA A same są utworzone z 4 transbłonowych helis z końcami N- i C-końcami, oba pozakomórkowe (ryc. 3 po lewej).
Uwzględniając dodatkowo warianty otrzymane metodą alternatywnego splicingu , uzyskuje się znaczną liczbę wariantów, które podzielono na trzy grupy:
W zwykłej transmisji GABAergicznej pośredniczą receptory GABA A zlokalizowane na neuronie postsynaptycznym i zawierające podjednostkę gamma. Ale znaczenie stale aktywnego hamowania GABA-ergicznego, zwanego tonikiem , zostało narzucone przez dekadę. Najczęściej to toniczne hamowanie zapewniają receptory zawierające podjednostki delta, receptory nieobecne w synapsach, ale w otoczeniu (zwane receptorami pozasynaptycznymi). Wykazano, że receptory zawierające podjednostki β3 i δ są bardzo wrażliwe na GABA i etanol . Wzmocnienie alkoholem, w sposób zależny od dawki, przypomina subiektywny efekt zatrucia alkoholem. Badanie wycinków mózgów szczurów wykazało, że alkohol zwiększał toniczne hamowanie za pośrednictwem pozasynaptycznych receptorów GABA A (α6β3δ) w komórkach ziarnistych móżdżku. Powiązane badanie behawioralne sugeruje, że alkohol wpływa na koordynację ruchową poprzez zwiększenie tonicznego hamowania komórek ziarnistych w móżdżku .
Te receptory GABA B są połączone białko receptora Gi / o, złożoną z siedmiu helis transbłonowych. Po raz pierwszy zademonstrowano je na zakończeniach presynaptycznych, gdzie ich stymulacja powoduje zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźnika. Występują również na poziomie somatodendrytycznym, gdzie ich pobudzenie powoduje wzrost przewodnictwa potasu, związany z hiperpolaryzacją.
Receptory GABA A są celem leków przeciwlękowych z rodziny benzodiazepin, które wzmacniają (zwiększają) hamujące działanie GABA na ośrodkowy układ nerwowy. Z drugiej strony, niektóre beta-karboliny zmniejszają hamujące działanie GABA i mają działanie „pobudzające” (drgawkowe, przeciwlękowe lub prolememiczne) w przeciwieństwie do benzodiazepin.
Miejsca wiązania benzodiazepiny na receptorach GABA A są topograficznie różne od tych w GABA. Te tak zwane miejsca allosteryczne są rozpoznawane przez substancje czynne, które będą modulować działanie GABA. Ogólnie rzecz biorąc, wiązanie tych substancji modulujących zwiększa częstotliwość i czas trwania otwierania kanału chlorowego, a zatem wzmacnia hamujące działanie GABA. Oprócz benzodiazepin znane są allosteryczne modulatory barbituranów , alkoholu i neurosteroidów . Wszystkie te substancje mają właściwości uspokajające, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, przeciwpadaczkowe i zwiotczające mięśnie.
Istnieją dwa miejsca wiązania GABA na receptorach GABA A zlokalizowane na granicy między podjednostkami α i β. Miejsce wiązania benzodiazepiny znajduje się na granicy między podjednostkami α i γ.
Obecność podjednostki γ ma zasadnicze znaczenie dla rozpoznania benzodiazepin. Działanie przeciwlękowe, uspokajające i zwiotczające mięśnie tych cząsteczek zapewniają receptory GABA A1, -A2, -A3 i -A5 . Z drugiej strony zolpidem (Stilnox), z rodziny zbliżonej do benzodiazepin, wykazujący silne powinowactwo do podjednostki α1 (i żadnego do α4, α6, δ i ε) i wchodzący w interakcje z różnymi resztami amino-acylowymi, ma duże powinowactwo dla samych receptorów GABA A1 .
Cząsteczka GABA nie może przekroczyć bariery krew-mózg , więc rolę neuroprzekaźnika może pełnić tylko obecny i uwalniany GABA przez neurony, a nie ten dostarczany przez żywność.
W 2016 roku odkryto bardzo wyspecjalizowany (jelitowy) gatunek bakterii o nazwie KLE1738 . Chociaż jest daleko, wydaje się, że jego przetrwanie zależy całkowicie od biochemii mózgu , ponieważ zużywa tylko GABA ( toksyczną cząsteczkę powyżej określonej dawki), aby zapewnić swój metabolizm.
Żadne inne jedzenie nie jest znane do dziś.
Jego aktywność może częściowo wyjaśniać, jak u ludzi (lub innych gatunków) mikrobiom jelitowy może wpływać na nastrój .
Niskie poziomy GABA zostały już powiązane z depresją i zaburzeniami nastroju; już w 2011 roku wykazano, że różne Lactobacillus ( Lactobacillus rhamnosus ) mogą silnie modyfikować aktywność GABA w mózgach myszy laboratoryjnych i modyfikować ich reakcję na stres , a także u myszy chirurgicznie pozbawionych nerwu błędnego (który bezpośrednio łączy jelito do mózgu) - które pozostawiły jelito do mózgu - co sugeruje, że w jakiś sposób odgrywa rolę w wpływie, jaki bakterie jelitowe mogą mieć na mózg.
Otwarta jest nowa dziedzina naukowa, czasami nazywana osią mózgu - jelit dla osób anglojęzycznych), która obecnie poszukuje, czy inne bakterie jelitowe, które konsumują lub wytwarzają GABA, w szczególności testują (przynajmniej początkowo u zwierząt) wpływ ich obecności na mózg i zachowanie, być może w celu opracowania nowych metod leczenia zaburzeń nastroju ( depresja , lęk , niektóre formy agresji itp.).
W 2016 roku, według naukowców INSERM, GABA może indukować regenerację komórek beta trzustki produkujących insulinę. Byłoby to przydatne zwłaszcza w cukrzycy typu 1, charakteryzującej się postępującą utratą tych komórek. Od tego czasu temu badaniu zaprzeczyła publikacja autorstwasierpień 2018 co wskazuje, że wyniki nie były odtwarzalne.
Odkryto u dwóch gatunków owadów ( dziewicy i konika polnego ) szczyt produkcji GABA w okresie przejściowym z dnia na noc, od jasnego do ciemnego.