Zwane immunosupresyjne z lekami stosowanymi w terapii immunosupresyjnej do hamowania lub zapobiegania aktywności układu odpornościowego . Używamy ich:
Immunosupresanty dzielą się na pięć grup:
Glukokortykoidy przyłączają się do receptorów glukokortykoidów (GR) w cytoplazmie komórki. Ten typ receptora jest aktywowany przez wiązanie typu liganda . Po związaniu się hormonu z odpowiadającym mu receptorem, utworzony kompleks receptor-ligand wchodzi do jądra komórkowego, gdzie wiąże się z elementami odpowiedzi glukokortykoidowej (GRE) w regionie promotorowym genów docelowych. W ten sposób przyłączony do cząsteczki DNA receptor oddziałuje z podstawowymi czynnikami transkrypcyjnymi, powodując regulację ekspresji genów określonych genów docelowych. Regulacja ta może mieć dwojaki charakter:
Zwykłe glukokortykoidy nie rozróżniają transrepresji i transaktywacji i wpływają zarówno na „pożądane”, jak i na „niepożądane” geny odpornościowe regulujące funkcje metaboliczne i sercowo-naczyniowe. Obecnie wysiłki badawcze mają na celu znalezienie selektywnie działających glukokortykoidów, które mogą jedynie osłabiać układ odpornościowy.
Glukokortykoidy zmniejszają odporność komórkową. Działają poprzez hamowanie genów kodujących cytokiny : IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 i TNF-γ. Zmniejszona produkcja cytokin powoduje zmniejszenie proliferacji limfocytów T. Zmniejsza to ich aktywność i ekspansję klonalną komórek CD4 + (limfocytów pomocniczych T). W tym sensie IL-2 jest szczególnie ważna. Glukokortykoidy obniżają również odporność humoralną. Podobnie jak limfocyty T, limfocyty B również wyrażają mniejsze ilości receptorów IL-2 i IL-2. Ekspansja klonalna limfocytów B jest zmniejszona, aw konsekwencji synteza immunoglobulin jest zmniejszona.
Glukokortykoidy wpływają na wszystkie typy reakcji zapalnych, niezależnie od ich przyczyny. Indukują syntezę lipokortyny-1 (zwanej także aneksyną-1), która wiąże się z błonami fosfolipidowymi i zapobiega aktywności fosfolipazy A2 , ponieważ enzym nie jest w stanie wejść w kontakt ze swoim substratem , kwasem l ' arachidonowym . Fosfolipaza A2 bierze udział w pierwszym etapie produkcji kilku eikozanoidów . Zmniejsza się również ekspresja genów kodujących cyklooksygenazę (zarówno COX-1, jak i COX-2). Enzym ten katalizuje następujące reakcje metaboliczne w produkcji mediatorów zapalenia prostaglandyn i tromboksanów .
Glukokortykoidy stymulują także uwalnianie lipokortyny-1 w przestrzeni pozakomórkowej, gdzie wiąże się z receptorami błonowymi w leukocytach i hamuje różne zjawiska zapalne: adhezję nabłonka, diapedezę, chemotaksję , fagocytozę , wybuch oddechowy (uwalnianie wolnych rodników), uwalnianie enzymów lizosomalnych , substancje chemotaktyczne, aktywator plazminogenu i uwalnianie innych mediatorów zapalenia z neutrofili , makrofagów i komórek tucznych .
Dzięki temu mechanizmowi glukokortykoidy skutecznie łagodzą wszelkie objawy zapalenia, jednak nie mogą zapobiec infekcji. Hamują również zjawiska naprawy tkanek.
Obecnie stosowanych jest wiele glikokortykoidów: między innymi kortyzol , deksametazon , hydrokortyzon , metyloprednizolon (Medrol), prednizon , prednizolon . Różnią się one farmakokinetyką (współczynnik wchłaniania, okres półtrwania, objętość dystrybucji, klirens) i farmakodynamiką (np. Zdolność do działania mineralokortykoidów: sodu (Na + ) i retencji wody ). Ponieważ są dobrze wchłaniane z jelita , podaje się je głównie doustnie (doustnie), ale także innymi drogami, np. Na skórę. Ponad 90% z nich wiąże się z różnymi białkami osocza , jednak z różnymi swoistościami wiązania. Endogenne glukokortykoidy i niektóre syntetyczne kortykosteroidy mają wysokie powinowactwo do białka transkortyny (zwanego także CBG w języku angielskim : białko wiążące kortykosteroidy , to znaczy „ białko wiążące kortykosteroidy ”), podczas gdy wszystkie wiążą białko, albuminę . W wątrobie są szybko metabolizowane przez sprzęganie z siarczanem lub kwasem glukuronowym i wydalane z moczem.
Skutki uboczne glikokortykoidów pojawiają się dopiero po długotrwałej terapii przeciwzapalnej i immunosupresyjnej oraz w dużych dawkach. Uważa się, że wszystkie ich efekty metaboliczne są wtórne (z wyjątkiem ich stosowania jako terapii zastępczej w przypadku dysfunkcji przysadki lub niewydolności nadnerczy):
Dlatego bardzo ważne jest, aby stosować tylko minimalne skuteczne dawki glukokortykoidów i jak najszybciej zakończyć leczenie.
Cytostatyki to leki hamujące podziały komórkowe poprzez uszkodzenie lub zniszczenie komórek. Stosowane są głównie w leczeniu raka, w szczególności poprzez chemioterapię . Jednak nie działają one tylko na komórki rakowe, ale także na wszystkie szybko dzielące się komórki. To właśnie stanowi skutki uboczne chemioterapii. Jednak ich stosowanie jest interesujące, ponieważ komórki rakowe na ogół dzielą się szybciej niż normalne komórki.
Główny artykuł: Cytostatyki .Limfocyty B i T również szybko się dzielą. Rozpoznają określone antygeny, a następnie szybko się rozmnażają, aby zapewnić wytworzenie znacznej ilości klonów w odpowiedzi immunologicznej. To czyni je celami dla leków cytostatycznych. Dlatego w przypadku niewystarczającej odpowiedzi immunologicznej można stosować leki cytostatyczne. Te terapie są stosowane w niższych dawkach, gdy są stosowane w celach immunosupresyjnych niż w leczeniu raka. Ich działanie antyproliferacyjne działa łącznie na limfocyty T i B.
Ze względu na wysoką skuteczność najczęściej stosuje się analogi puryn.
Środki alkilująceGłównymi przedstawicielami tej klasy są m.in. musztardy (cyklofosfamid), nitrozomoczniki, sole platyny. Ich działanie cytostatyczne odbywa się poprzez bezpośrednią interakcję z DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy).
Cyklofosfamid jest z pewnością jedną z najsilniejszych substancji immunosupresyjnych. Hamuje replikację DNA, tworząc wiązania kowalencyjne między cząsteczkami. W małych dawkach jest bardzo skutecznym lekiem w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego, anemii autoimmunohemolitycznych, choroby Wegenera i innych chorób autoimmunologicznych. W dużych dawkach istnieje ryzyko pancytopenii i krwotocznego zapalenia pęcherza.
Reprezentują je analogi kwasu foliowego (metotreksat), analogi puryn (azatiopryna, merkaptopuryna), pirymidyny i inhibitory syntezy białek. Działają na kwasy nukleinowe.
MetotreksatMetotreksat jest analogiem kwasu foliowego. (działa poprzez wiązanie się z enzymem - [reduktazą dihydrofolianu] - i zapobiega syntezie pochodnej kwasu foliowego - tetrahydrofolianu. Zapobiega to syntezie DNA, RNA, a tym samym syntezie białek, ponieważ kwas foliowy bierze udział w syntezie niektórych aminokwasy - seryna i metionina.) Stosowana jest w leczeniu chorób autoimmunologicznych (m.in. reumatoidalne zapalenie stawów) oraz przy przeszczepach narządów.
AzatioprynaAzatiopryna jest głównym cytostatycznym (antyproliferacyjnym) lekiem immunosupresyjnym. Jest szeroko stosowany podczas przeszczepów narządów do kontrolowania reakcji odrzucenia. Działa poprzez hamowanie syntezy DNA poprzez antagonizm z zasadami purynowymi. Zapobiega klonalnej proliferacji limfocytów w momencie indukcji odpowiedzi immunologicznej, a tym samym wpływa na wszystkie komórki odpornościowe i odpowiedź humoralną . Jest również stosowany jako terapia niektórych chorób autoimmunologicznych.
Antybiotyki cytotoksyczne Inne cytostatykiPrzeciwciała są stosowane w zapobieganiu ostremu odrzuceniu, ponieważ zapewniają szybką i głęboką immunosupresję.
Przeciwciała poliklonalne (wielowartościowe immunoglobuliny) uzyskuje się w reakcji surowicy zwierzęcej (np. Królika) z limfocytami lub ludzkimi komórkami grasicy. Stosuje się przeciwciało przeciw limfocytom i Ab przeciw tymocytom. Są częścią leczenia ostrych reakcji odrzucenia opornych na kortykosteroidy oraz podczas przeszczepów szpiku kostnego (w celu uniknięcia reakcji gospodarz-przeszczep), są stosowane jako uzupełnienie innych terapii immunosupresyjnych w celu zmniejszenia ich dawkowania i toksyczności.
Przeciwciała monoklonalne są skierowane przeciwko określonym antygenom. W ten sposób powodują mniej skutków ubocznych. Najciekawsze są przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi IL-2 (CD 25) i CD 3. Stosuje się je w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionych narządów, ale także w niszczeniu niektórych subpopulacji limfocytów.
Inną rodziną przeciwciał monoklonalnych szeroko stosowaną w leczeniu limfoproliferacji lub niektórych autoimmunologicznych chorób autoprzeciwciał jest rodzina anty-CD20. Generalnie przenoszone przez limfocyty B, leczenie to pozwala na zmniejszenie liczby limfocytów B, co prowadzi do agammaglobulinemii, jak również ustąpienie objawów autoimmunologicznych związanych z tymi autoprzeciwciałami.
W przyszłości spodziewane są nowe cząsteczki tego typu.
Przeciwciała przeciwko receptorom komórek T. Przeciwciała przeciwko receptorom IL-2Cyklosporyna i takrolimus są inhibitorami kalcyneuryny . Cyklosporyna jest stosowana od 1984 roku i jest jedną z najczęściej stosowanych terapii immunosupresyjnych.
Kiedy pomocnicze komórki T oddziałują z antygenem, wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia wzrasta; powoduje to aktywację wewnątrzkomórkowej fosfatazy kalcyneuryny. Kalcyneuryna aktywuje różne czynniki transkrypcyjne, które są wykorzystywane do transkrypcji IL-2 (interleukina 2). IL-2 pełni rolę aktywowania limfocytów pomocniczych T i prowadzi do produkcji innych cytokin. Dochodzi zatem do aktywacji limfocytów cytotoksycznych i limfocytów NK.
Działanie przed produkcją IL-2 miałoby wpływ na wielkość odpowiedzi immunologicznej.
Cyklosporynę można podawać doustnie lub dożylnie. Osiąga maksymalne stężenie w surowicy trzy do czterech godzin później. Stężenie w tkankach jest czterokrotnie wyższe niż stężenie w osoczu. W komórkach oddziałuje z cytoplazmatycznym białkiem z rodziny immunofilin, cyklofiliną. Ten kompleks może wiązać kalcyneurynę i ją hamować. Cyklosporyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, jej okres półtrwania wynosi około 24 godziny.
Cyklosporyna jest wskazana w leczeniu ostrych reakcji odrzucenia, ale ze względu na jej nefrotoksyczność jest coraz częściej zastępowana przez nowe leki immunosupresyjne. Działania niepożądane to nefrotoksyczność (30–70% pacjentów), głównie w wyniku zniszczenia kanalików proksymalnych; nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna, bóle głowy, parestezje, hiperkaliemia i hiperurykemia.
Główny artykuł: opioid
Kwas mykofenolowy jest składnik aktywny składa się mykofenolan mofetylu (MMF) i soli sodowej mykofenolanu , nowych substancji. Działa jako niekonkurencyjny, selektywny i odwracalny inhibitor dehydrogenazy monofosforanu inozyny (IMPDH), kluczowego enzymu w syntezie guanozyny de novo (jeden nukleotyd). W przeciwieństwie do innych komórek ludzkiego ciała limfocyty B i T są znacznie bardziej zależne od syntezy guanozyny de novo .
FTY120 jest nową immunosupresyjną syntetyczne modyfikacje chemiczne ISP 1 metabolitu grzyba Iscaria sincaliri . Jest analogiem strukturalnym z sfingozyny , który jest fosforylowany przez kinazę sfingozyny w komórce. FTY120 zwiększa ekspresję lub zmienia funkcję niektórych cząsteczek adhezyjnych ( integryny α4 / β7 ) w limfocytach, tak że gromadzą się one w tkance limfatycznej (węzłach chłonnych) i jest ich mniej w krążeniu. Dlatego różni się od wszystkich innych znanych leków immunosupresyjnych.